抗血管生成治療 在非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展2,肺癌為發(fā)病/死亡率第1癌種,肺癌無(wú)論發(fā)病和死亡人數(shù)，高居所有癌癥之首 全球5年存活率僅為5.8%,Cancer Statistics in China, 2015, CA CANCER J CLIN 2016;66:115132 GLOBALCAN 2012: Estimated Cancer Incidence ,Motality and Prevalence Wordwide in 2012,2015年中國(guó)預(yù)計(jì)新增73.33萬(wàn)人，占惡性腫瘤的17.07%； 死亡61.02萬(wàn)人，占惡性腫瘤的21.68%； WHO數(shù)據(jù)，全球肺癌每年新增182萬(wàn)人，占惡性腫瘤的13%；每年死亡159萬(wàn)人，占惡性腫瘤的19.4% 預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)肺癌患者將達(dá)到100萬(wàn)人，成為世界第一肺癌大國(guó),非小細(xì)胞肺癌 85%,3,肺癌分類,Nature: vol 513, 2014；,4,NSCLC是基因驅(qū)動(dòng)型腫瘤,1.Rui Wang, Yang Zhang,et al ; Oncotarget, Vol. 6, No. 33. 2015 2. Scientific Advances in Lung Cancer 2015 . Journal of Thoracic Oncology Vol. 11 No. 5: 613-638,歐美人群,以腺癌為例：,中國(guó)人群,5,晚期NSCLC治療現(xiàn)狀,一線治療,二線治療,三線治療,EGFR突變陽(yáng)性：EGFR-TKI靶向藥（吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼） ALK檢測(cè)陽(yáng)性：ALK-TKI靶向藥（克唑替尼） 其它：含鉑雙藥化療貝伐單抗,EGFR突變陽(yáng)性：EGFR-TKI靶向藥（AZD9291）或化療 ALK檢測(cè)陽(yáng)性：ALK-TKI靶向藥（色瑞替尼/Alectinib）或化療 其它：?jiǎn)嗡幓煛⒛徇_(dá)尼布/雷莫蘆單抗+多西他賽、免疫治療,無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療（或沿用二線未用藥物，或參與臨床試驗(yàn)）,6,抗血管生成藥物在NSCLC的應(yīng)用,9,抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016,*ABP125: Bevacizumab 生物類似物 *RD for ORR: Risk difference of the ORR，本研究中，RD for ORR 的負(fù)值意味著ABP125的療效劣于貝伐單抗,10,抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016,目,錄,03,抗血管生成藥物在聯(lián)合化療的研究進(jìn)展,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,一項(xiàng)比較卡鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗(或卡鉑/紫杉醇)聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗用于晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)III期研究：SWOG S0819研究聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗的結(jié)果,Outcomes for Patients Treated with or without Bevacizumab on SWOG S0819: A Randomized, Phase III Study Comparing Carboplatin/Paclitaxel or Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab with or without Concurrent Cetaximab in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC).,S0819是一個(gè)III期臨床研究，主要考查含鉑雙藥化療聯(lián)合EGFR單克隆抗體西妥昔單抗治療晚期NSCLC； 研究者假設(shè)基于是否接受貝伐珠單抗治療的不同情況, 患者在S0819研究中將會(huì)有不同治療結(jié)果,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,原研究設(shè)計(jì),共同主要研究終點(diǎn)：OS PFS,分層因素： 是否接受貝伐珠單抗治療 吸煙狀態(tài)：目前/既往/從不 分期：M1a vs M1b,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,現(xiàn)研究分層,共同主要研究終點(diǎn)：OS PFS,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,未接受貝伐珠單抗治療的原因（n=759）,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,OS,80%,100%,40%,20%,研究結(jié)果,研究結(jié)論：S0819研究中，使用貝伐珠單抗的晚期NSCLC患者相較于未使用者會(huì)有更好的生存獲益，此結(jié)果和ECOG4599一致,腺癌、IV期、PS：0-2 主要研究終點(diǎn)：未接受胸腔固定術(shù)的患者治療8周時(shí)的MPE控制率 次要研究終點(diǎn)： PFS、 ORR、DCR,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇日本人群,研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪?、II期、多中心,Usui K, et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:131-6.,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇日本人群,Usui K, et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:131-6.,Progression-free survival and overall survival: Progression-free (A) and overall (B) survival in the study population.,研究結(jié)論： 貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC伴惡性胸腔積液患者有較好的生存獲益,BEYOND 研究 mPFS=9.2（月） mOS=24.3（月）,ECOG4599 研究 mPFS=6.2（月） mOS=12.3（月）,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,主要終點(diǎn)：PFS (每8周評(píng)估一次) 次要終點(diǎn)： ORR OS 交叉至對(duì)方組的患者的PFS 安全性 QOL（LCSS）,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,研究 設(shè)計(jì),入組標(biāo)準(zhǔn) 年齡18歲，PS 0-2 非鱗病理 既往2線治療進(jìn)展后 既往接受含鉑化療及培美曲塞化療后 允許既往接受過(guò)貝伐珠單抗 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往接受過(guò)紫杉類化療 有癥狀腦轉(zhuǎn)移 有咳血史、大血管浸潤(rùn),一線居多 男性72% 中位年齡59.7 (18.6-81.8)吸煙者90% PS0-1:91%,一線二線,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,8周緩解率,統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè) 中位PFS有1.5個(gè)月的提高（從2.5個(gè)月到4個(gè)月） 入組時(shí)間2年，隨訪時(shí)間1年,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,安全性,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,安全性,終止研究后治療,55例接受多西他賽治療患者中： 21例患者（38.2%）進(jìn)展后交叉至紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗組 13例患者（23.7%）未交叉，但在終止研究后60天內(nèi)接受治療 109例接受紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者中： 9例患者（8.3%）進(jìn)展后交叉至多西他賽組 57例患者（52.3%）未交叉，但在終止研究后60天內(nèi)接受治療,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽,研究結(jié)論： 每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗ORR及PFS均優(yōu)于多西他賽，降低38%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 血液學(xué)毒性顯著低于多西他賽組 III期研究ULTIMATE提出了每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期非鱗NSCLC患者二、三線治療的新治療選擇尚缺乏更強(qiáng)有力的依據(jù),PS：0-2 接受過(guò)一線治療 主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：OS、ORR、安全性,貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Masayuki Takeda. et al. Bevacizumab beyond disease progression after first-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (West Japan Oncology Group 5910L): An open-label, randomized, phase 2 trial. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.,研究設(shè)計(jì)：開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照、II期,貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Masayuki Takeda. et al. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.,REVEL研究 雷莫蘆+多西： mPFS=4.5（月） mOS=10.5（月）,貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Masayuki Takeda. et al. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.,貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Masayuki Takeda. et al. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.,研究結(jié)論： 貝伐單抗聯(lián)合多西他賽在PFS、OS及ORR均優(yōu)于多西他賽，降低29%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 貝伐單抗聯(lián)合多西他賽未顯著增加血液學(xué)及非血液學(xué)毒性,PS：0-1 一線接受含鉑雙藥治療的二線日本患者（未接受過(guò)EGFR-TKI） EGFR野生型 主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：OS、 ORR、DCR、安全性,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Yoh K. et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.,研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、II期,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Yoh K. et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.,PFS,OS,REVEL研究 雷莫蘆+多西： mPFS=4.5（月） mOS=10.5（月）,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Yoh K. et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.,研究結(jié)論： 雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽生存獲益均優(yōu)于多西他賽，降低17%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽未顯著增加血液學(xué)及非血液學(xué)毒性,PS：0-1 接受過(guò)一線治療 REVEL研究東亞人群亞組分析 主要終點(diǎn)：OS 次要終點(diǎn)： PFS、ORR、安全性,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、III期,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,PFS,OS,REVEL研究 雷莫蘆+多西： mPFS=4.5（月） mOS=10.5（月）,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,研究結(jié)論： 雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽生存獲益均優(yōu)于多西他賽，降低34%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽有增加血液學(xué)毒性的趨勢(shì)，未顯著增加非血液學(xué)毒性,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,研究結(jié)論： 雷莫蘆單抗聯(lián)