1、第11章 軟膏劑、栓劑與膜劑半固體制劑包括油膏、乳膏劑（霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑和眼膏劑等，其中較新的劑型有凝膠劑及近年來以脂質(zhì)體為載體的局部外用制劑（傳遞系統(tǒng)）。 第一節(jié) 軟膏劑軟膏劑主要用于局部疾病的治療，藥物作用于表皮或經(jīng)表皮滲入表皮下組織，一般不期望產(chǎn)生全身作用，如：抗感染 消毒 止癢 止痛 麻醉一、軟膏劑的概念與組成軟膏劑（Ointments）是指藥物與適宜基質(zhì)混合制成的半固體外用制劑。藥物溶解、或分散于基質(zhì)中。治療用軟膏劑的組成：活性成分、基質(zhì)、添加劑（防腐劑、助溶劑、乳化劑、抗氧劑、增稠劑、滲透促進(jìn)劑等）。二、軟膏劑的基質(zhì)（一）油脂性基質(zhì)烴類、脂肪及混合油、硅酮、類脂 1. 烴類基質(zhì)

2、-凡士林、固體石蠟和液體石蠟、地蠟和微晶蠟。這類基質(zhì)可在皮膚表面形成一層細(xì)膩的油膜，防止水分的蒸發(fā)，有利于角質(zhì)層的水化。凡士林：包括n-石蠟、異-石蠟、環(huán)狀石蠟，也可以含有不飽和烴與芳香烴；不同批號和等級的凡士林的性質(zhì)因組成差別而不同。有黃、白凡士林，白凡士林由黃凡士林經(jīng)漂白制得。液狀石蠟可改變凡士林稠度、羊毛脂可以調(diào)節(jié)吸水性。石蠟（paraffin）與液狀石蠟（liquid paraffin）：石蠟為固體飽和烴混合物，熔程 5065；液體石蠟為液體飽和烴，與凡士林同類，宜用于調(diào)節(jié)凡士林基質(zhì)（或其他類型基質(zhì)油相）的稠度。2. 脂肪及混合油基質(zhì)混合植物油：飽和、不飽和脂肪酸的單、二或三甘酯。常用

3、的植物油：花生油、芝麻油、橄欖油、棉子油、杏仁油、玉米油、桃仁油。這類油的稠度與甘油酯的碘價(jià)和不飽和度有關(guān)；遇光、空氣、高溫等易氧化降解；微量金屬離子對氧化反應(yīng)起催化作用，一般要加少量抗氧劑。常與高熔點(diǎn)蠟類融合成適當(dāng)稠度的基質(zhì)。植物油與動(dòng)物油的缺點(diǎn)：易氧化 和 吸水量有限。3. 硅酮：與烴類基質(zhì)物理性質(zhì)相似，最重要的是二甲基硅油（聚二甲基硅氧烷）。硅酮的稠度范圍較寬（2-100 mPa·s）在應(yīng)用溫度范圍內(nèi)（-40150）粘度變化極小，具有優(yōu)異的防水功能，表面張力很小，對氧或熱穩(wěn)定，主要用于制備保護(hù)性乳膏，保護(hù)皮膚免受水溶性刺激物侵襲。 4. 類脂類：高級脂肪酸與高級脂肪醇的酯及其混

4、合物。類似脂肪的物理性質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，可以吸收水分形成W/O乳劑型基質(zhì)而仍然保持其半固體狀態(tài)。多與油脂類基質(zhì)合用，常用羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟等。 （無水）羊毛脂（lanolin）：從綿羊毛中提取純化、無水的脂狀物質(zhì)，主要是由膽固醇、羊毛甾醇、脂肪醇等的脂肪酸酯組成。 吸水能力強(qiáng)，能吸收2倍量的水形成W/O乳劑型基質(zhì)。粘性大，很少單用做基質(zhì)，常與凡士林合用改善凡士林的吸水性與滲透性。蜂蠟與鯨蠟：蜂蠟的主要成分為棕櫚酸蜂蠟醇酯，鯨蠟主要成分為棕櫚酸鯨蠟醇酯。含少量游離高級脂肪醇，具有一定的表面活性，屬較弱的W/O型乳化劑，在O/W型乳劑型基質(zhì)中起穩(wěn)定作用。

5、蜂蠟的熔程為6267，鯨蠟的熔程為4250。均不易酸敗，常用于取代乳劑型基質(zhì)中部分脂肪性物質(zhì)以調(diào)節(jié)稠度或增加穩(wěn)定性。（二）乳劑型基質(zhì)：固體的油相加熱熔化后與水相混合，在乳化劑的作用下形成乳劑，室溫下形成的半固體基質(zhì)。形成原理：與乳劑相似。油相：多為固體，如硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級醇（十八醇）等，液狀石蠟、凡士林或植物油等用來調(diào)節(jié)稠度。類型：水包油（O/W） 與 油包水（W/O）乳劑型基質(zhì)不阻止皮膚表面分泌物的分泌和水分蒸發(fā)，對皮膚的正常功能影響較小。一般，乳劑型基質(zhì)特別是O/W型基質(zhì)軟膏中藥物的釋放和透皮吸收較快。基質(zhì)中水分的存在，增強(qiáng)了潤滑性，易于涂布。貯存過程中可能霉變，常須加入防腐劑。水

6、分易蒸發(fā)失散使軟膏變硬，常需加入520%甘油、丙二醇、山梨醇等保濕劑。 乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑1 皂類（一價(jià)皂（新生皂反應(yīng)）、二價(jià)皂、三價(jià)皂等）含有機(jī)銨皂的乳劑型基質(zhì) 【處方】硬脂酸 100g 蓖麻油 100g 液體石蠟 100g 三乙醇胺 8g 甘油 40g 蒸餾水 452g 【制法】將硬脂酸，蓖麻油，液體石蠟置蒸發(fā)皿中，在水浴上加熱（7580）使熔化。另取三乙醇胺、甘油與水混勻，加熱至同溫度，緩緩加入油相中，邊加邊攪直至乳化完全，放冷即得。可在乳劑型基質(zhì)中加入0.1%羥苯乙酯作防腐劑。2. 脂肪醇硫酸鈉類 常用十二烷基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate），常與其他W/O型乳

7、化劑合用調(diào)整適當(dāng)HLB值，常用的輔助乳化劑有十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦類等。 常用量為0.52%。與陽離子型表面活性劑作用形成沉淀失效，加入1.52%氯化鈉可喪失乳化作用。3高級脂肪酸及多元醇酯類（1）十六醇及十八醇：十六醇，即鯨蠟醇，熔點(diǎn)4550；十八醇即硬脂醇，熔點(diǎn)5660；均有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳劑型基質(zhì)的油相，可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。 （2）硬脂酸甘油酯：即單、雙硬脂酸甘油酯的混合物，不溶于水，有一定親水性，較弱的W/O型乳化劑，與較強(qiáng)的O/W型乳化劑合用時(shí)，則制得的乳劑型基質(zhì)穩(wěn)定，且產(chǎn)品細(xì)膩潤滑，用量為15%左右。含硬脂酸甘油酯的乳劑型基質(zhì) 【處方

8、】 硬脂酸甘油酯35g 硬脂酸120g 液狀石蠟60g 白凡士林10g 羊毛脂50g 三乙醇胺4ml 羥苯乙酯lg 蒸餾水 加至1000g 【制法】 將油相成分（即硬脂酸甘油酯，硬脂酸，液狀石蠟，凡士林，羊毛脂）與水相成分（三乙醇胺、羥苯乙酯溶于蒸餾水中）分別加熱至80 ，將熔融的油相加入水相中，攪拌，制成OW型乳劑基質(zhì)。（3）脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類非離子型表面活性劑 脂肪酸山梨坦，即司盤類，聚山梨酯，即吐溫類，O/W型乳化劑?？蓡为?dú)制成乳劑型基質(zhì)，但為調(diào)節(jié)HLB值而常與其他乳化劑合用。 可選擇的防腐劑：山梨酸，洗必泰碘，氯甲酚等，用量約0.2% .含聚山梨酯類的乳劑型基質(zhì) 【處方】硬脂酸

9、60g 聚山梨酯80 44g 油酸山梨坦 l6g 硬脂醇 60g 液狀石蠟 90g 白凡士林 60g 甘油100g 山梨酸2g 蒸餾水 加至1000g 【制法】將油相成分（硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、液狀石蠟及凡士林）與水相成分（聚山梨酯80、甘油、山梨酸及水）分別加熱至80，將油相加入水相中，邊加邊攪拌至冷凝成乳劑型基質(zhì)。4聚氧乙烯衍生物類（1）平平加 O（peregol O）：即以十八（烯）醇聚乙二醇-800醚為主要成分的混合物。 （2）乳化劑OP：即以聚氧乙烯（20）月桂醚為主的烷基聚氧乙烯醚的混合物。（三）水溶性基質(zhì)：水溶性基質(zhì)由天然或合成的水溶性高分子物質(zhì)組成。形成水凝膠，如CMC-

10、Na，屬凝膠基質(zhì)。常見的水溶性基質(zhì)主要是PEG類高分子物，以其不同分子量配合而成。其他：FAPG（硬脂醇、丙二醇、PEG等）聚乙二醇（PEG）：常用平均分子量3006000。PEG 700以下均是液體，PEG 1000、1500及1540是半固體，PEG 2000至6000是固體。固體與液體PEG適當(dāng)比例混合可得半固體的軟膏基質(zhì)，可方便調(diào)節(jié)稠度。易溶于水，能與滲出液混合且易洗除，能耐高溫不易霉敗。吸水性較強(qiáng)，用于皮膚常有刺激感，久用可引起皮膚脫水干燥感，對季胺鹽類、山梨糖醇及羥苯酯類等有配伍變化。含聚乙二醇的水溶性基質(zhì) 【處方】聚乙二醇3350 400g 聚乙二醇400 600g 【制法】將兩

11、種聚乙二醇混合后，在水浴上加熱至65，攪拌至冷凝，即得。 若需較硬基質(zhì)，則可取等量混合后制備。若藥物為水溶液（6%25%的量），則可用3050g硬脂酸取代同重聚乙二醇3350，以調(diào)節(jié)稠度。四、軟膏劑的附加劑（一）抗氧劑 （二）防腐劑五、軟膏劑的制備和藥物的加入方法1. 研磨法：基質(zhì)為油脂性的半固體時(shí)，可采用研磨法（水溶性基質(zhì)和乳劑型基質(zhì)不宜用）。一般在常溫下將藥物與基質(zhì)等量遞加混勻。適于小量制備，且藥物不溶于基質(zhì)。 2. 熔融法：大量制備油脂性基質(zhì)時(shí)，常用熔融法。特別適用于含固體成分的基質(zhì)，先加溫熔化高熔點(diǎn)基質(zhì)后，再加入其他低熔成分熔合成均勻基質(zhì)。然后加入藥物，攪拌均勻冷卻即可。3. 乳化法：

12、將油脂性和油溶性組分加熱至80左右成油溶液（油相），另將水溶性組分溶于水后加熱至80成水溶液（水相），使溫度略高于油相溫度，然后將水相逐漸加入油相中，邊加邊攪至冷凝，最后加入水、油均不溶解的組分，攪勻即得。六 軟膏劑的質(zhì)量檢查：含量，軟膏劑的性狀刺激性、過敏性；穩(wěn)定性等；藥物釋放、吸收的測定；黏度、流變性質(zhì)第二節(jié) 眼膏劑眼膏劑（eye ointments）指供眼用的滅菌半固體制劑。眼膏劑應(yīng)均勻、細(xì)膩，易涂布于眼部，對眼部無刺激性，無細(xì)菌污染。眼膏劑常用基質(zhì)：凡士林8份、液狀石蠟、羊毛脂各1份。眼部手術(shù)或創(chuàng)傷的眼膏劑應(yīng)滅菌或無菌操作，不添加抑菌劑或抗氧劑。顆粒細(xì)度75m（9號篩）第三節(jié) 凝膠劑一

13、、凝膠劑的概念凝膠劑(Gels)是指藥物與適宜的輔料制成均勻或混懸的透明或半透明的半固體制劑。 凝膠劑分單相凝膠和雙相凝膠。雙相凝膠是由小分子無機(jī)藥物膠體小粒以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，具有觸變性，如氫氧化鋁凝膠。局部應(yīng)用的由有機(jī)化合物形成的凝膠劑系單相凝膠，又分為水性凝膠hydrogel和油性凝膠organogel。油性凝膠的基質(zhì)常由液體石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。二、水性凝膠（hydrogel）基質(zhì)：外觀美觀、易涂展和洗除，有利于發(fā)揮藥效，能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能。 基質(zhì)： 天然樹膠西黃耆膠、果膠、海藻酸、黃原膠、瓜爾膠、瓊脂；天然物質(zhì)衍生物甲基纖維素、羧甲基纖

14、維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素；合成聚合物卡波沫（carbomer）、Pluronic等。 纖維素類：纖維素衍生物在許多方面與天然樹膠很相似，但不易受細(xì)菌或真菌的侵襲。 例如羧甲基纖維素鈉，可對混懸液、凝膠劑及局部外用乳劑起穩(wěn)定、增稠的作用。羥丙甲纖維素（Methocel A4M, E4M, F4M, K4M）可用于凝膠制劑。 海藻酸鈉主要由海藻酸的鈉鹽組成，可形成水性溶液。加入少量的可溶性鈣鹽后，即可形成稠厚的穩(wěn)定的凝膠劑。皂土：硅酸鋁的水化膠體，在水中不溶解，但與8-10份水混合，可形成微堿性的類似凡士林的凝膠。 卡波沫(Carbomer) 商品名：卡泊普（Carbopol）：丙烯酸與

15、丙烯基蔗糖交聯(lián)的聚合物。P型的卡波沫（如卡波沫940P）可供口服，其它規(guī)格如卡波沫940、941和1300系列僅供外用。卡波沫在水中分散形成渾濁的酸性溶液，用NaOH或胺類物質(zhì)（如三乙醇胺）中和后，誘發(fā)出其粘性形成凝膠劑。中和1g卡波普約消耗1.35g三乙醇胺或400mg氫氧化鈉?？úㄆ栈|(zhì)處方 【處方】卡波普940 10g 乙醇50g 甘油50g 聚山梨酯80 2g 羥苯乙酯1g 氫氧化鈉 4g 蒸餾水 加至 1000g 【制法】將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯溶于乙醇后逐漸加入攪勻，即得透明凝膠 第四節(jié) 栓劑一、概述栓劑（s

16、uppository）：藥物與適宜基質(zhì)制成供人體腔道給藥的制劑。栓劑常溫下為固體，塞入人體腔道后，在體溫下能迅速軟化、熔融或溶解于分泌液，逐漸釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。栓劑的形狀因使用腔道不同而異,也因使用腔道不同而有不同的名稱,如肛門栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。 常用直腸栓和陰道栓，后者主要用于陰道疾病的局部治療作用。肛門栓的形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等。長約34cm；陰道栓的形狀有球形、卵形、鴨嘴形等。二、栓劑的處方組成（一）藥物：栓劑中藥物加入后可溶于基質(zhì)中，也可混懸于基質(zhì)中。 供制栓劑用的固體藥物，應(yīng)預(yù)先用適宜方法制成細(xì)粉，并全部通過六號篩。（二）基質(zhì) 室溫時(shí)具有適宜的

17、硬度,塞入腔道時(shí)不變形、不破碎。在體溫下易軟化、融化，能與體液混合或溶于體液； 對粘膜無刺激性、無毒性、無過敏性； 性質(zhì)穩(wěn)定，不妨礙主藥的作用與含量測定； 不因晶形的轉(zhuǎn)化而影響栓劑的成型； 基質(zhì)的熔點(diǎn)與凝固點(diǎn)的間距不宜過大，油脂性基質(zhì)的酸價(jià)應(yīng)在0.2以下，皂化價(jià)應(yīng)在200245間，碘價(jià)低于7； 適于冷壓法及熱熔法制備栓劑，且易于脫模。1. 油脂性基質(zhì) (1)可可豆脂（cocoa butter）：化學(xué)組成為脂肪酸甘油三酯，主要為硬脂酸酯、棕櫚酸酯和油酸酯等的混合物。 應(yīng)注意其同質(zhì)多晶現(xiàn)象 (2)半合成脂肪酸甘油酯 系由天然植物油（如椰子或棕櫚種子油等）水解、分餾所得C12C18游離脂肪酸，經(jīng)部分

18、氫化再與甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。(3)半合成脂肪酸甘油酯 半合成椰油酯: 椰油加硬脂酸再與甘油酯化而成。 半合成山蒼子油酯: 山蒼子油水解、分離得月桂酸再加硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而得的油酯。 半合成棕櫚油酯: 棕櫚仁油經(jīng)堿處理而得皂化物，再經(jīng)酸化得棕櫚油酸，加入不同比例的硬脂酸、甘油經(jīng)酯化而得到的油酯。 硬脂酸丙二醇酯：硬脂酸與1，2-丙二醇經(jīng)酯化而得，是硬脂酸丙二醇單酯與雙酯的混合物。2.水溶性和親水性基質(zhì) 甘油明膠（gelatin glycerin）系用水、明膠、甘油組成（10：20：70）在水浴上加熱溶和，蒸去大部分水而成，放冷后凝固。優(yōu)點(diǎn)：彈性，不易折斷，在體溫下不融化

19、，但能軟化并緩慢溶于分泌液中,藥效緩慢,持久。聚乙二醇類(polyethylene glycols；PEG) 也稱碳蠟（carbowax）。 聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類（polyoxyl 40 stearate） 商品代號為“S-40”，為水溶性基質(zhì)。系聚乙二醇的單硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游離乙二醇。 泊洛沙姆（Poloxamer） 系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，有多種型號，隨聚合度增大，從液體、半固體至蠟狀固體，易溶于水。 （三）添加劑(1) 硬化劑：如白蠟、鯨蠟醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟 (2) 增稠劑：氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鋁 (3) 乳化劑(4) 吸收促進(jìn)劑：

20、表面活性劑（改善藥物親水性等作用）；Azone（典型的穿透促進(jìn)劑）(5) 著色劑(6) 抗氧劑(7) 防腐劑  三、栓劑的制備方法（一）制備方法 1.冷壓法（cold compression method） 采用制栓機(jī)制備，將藥物與基質(zhì)粉末置于冷卻的容器內(nèi)混合均勻，然后裝入制栓模型機(jī)內(nèi)壓成一定形狀的栓劑。 2.熱熔法（fusion method）熱熔法應(yīng)用較廣泛：將計(jì)算量的基質(zhì)加熱熔化，然后按藥物性質(zhì)以不同方法加入藥物混合均勻，傾入冷卻并涂有潤滑劑模型中至稍為溢出模口為度。放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，開模取出。潤滑劑（脫模）油脂性基質(zhì)的栓劑，常用軟肥皂、甘油各一份與95%乙醇五

21、份混合所得；水溶性或親水性基質(zhì)的栓劑，則用油性潤滑劑，如液狀石蠟或植物油等。3. 置換價(jià)：藥物的重量與同體積基質(zhì)重量(密度)的比值稱為該藥物對基質(zhì)的置換價(jià)。 G：純基質(zhì)栓平均重；M：含藥栓的平均重量；W：每個(gè)栓劑的平均含藥重量；含藥栓需要基質(zhì)的重量X；Y表示處方中藥物的劑量；n表示擬制備的栓劑枚數(shù)。四、栓劑的治療作用（一） 局部作用的栓劑   肛門栓：常用于通便、止血、止癢、止痛、痔瘡及直腸炎等。 陰道栓：主要起局部作用，可用于抗菌消炎、月經(jīng)失調(diào)、外陰陰道炎及外陰瘙癢等。 局部作用的栓劑只在腔道局部起作用，藥物通常不吸收。應(yīng)選擇熔化或溶解、釋藥速度慢的栓劑基質(zhì)。水溶性基質(zhì)制成的栓劑因

22、腔道中的液體量有限，使其溶解速度受限，釋放藥物緩慢，較脂肪性基質(zhì)更有利于發(fā)揮局部藥效。（二）全身作用的栓劑（主要為肛門栓）。 1.作用特點(diǎn) 可部分避免或全部避免口服藥物的首過效應(yīng),降低副作用、發(fā)揮療效； 不受胃腸pH或酶影響； 可避免藥物對胃腸黏膜的刺激； 對不能吞服藥物的病人可使用此類栓劑； 不能口服的藥物可制成此類栓劑。2.藥物吸收途徑栓劑直腸給藥后的吸收途徑： 通過直腸上靜脈進(jìn)入肝，代謝后再進(jìn)入體循環(huán)； 通過直腸中、下靜脈和肛管靜脈，進(jìn)入下腔靜脈,繞過肝臟進(jìn)入體循環(huán)。 栓劑進(jìn)入直腸深度愈小，愈靠近直腸下部，所含藥物在吸收時(shí)不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)。栓劑應(yīng)用時(shí)塞入距肛門口約2cm處為宜。3

23、.影響直腸吸收的因素 直腸粘膜是類脂膜，藥物直腸吸收的機(jī)理主要是被動(dòng)擴(kuò)散，吸收不及口服制劑規(guī)則，影響因素較多。 （1）生理因素：pH及直腸液緩沖能力對直腸吸收影響較大，直腸液的pH值為7.4。 直腸有糞便存在,可影響藥物的擴(kuò)散及與吸收表面的接觸。 栓劑在直腸保留的時(shí)間越長，吸收越趨于完全。 一些疾病也影響直腸吸收，如腹瀉、腸梗塞以及組織脫水等均能影響藥物從直腸部位吸收的速率和程度。 （2）藥物的理化性質(zhì)： 脂溶性與解離度：脂溶性藥物容易透過類脂質(zhì)膜而被吸收，同時(shí)藥物的吸收與解離常數(shù)有關(guān)。未解離藥物易透過腸粘膜，而離子型藥物則不易透過。 粒度：粒徑愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。 溶解度：藥物的溶解度對藥物的吸收影響較大，溶解度小的藥物，因直腸中溶解的少，吸收也較少。 （3）基質(zhì)對藥物作用的影響：一般應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)，有利于藥物釋放，增加吸收。油水分配系數(shù)小的基質(zhì)與水性分泌液接觸、混合快脂溶性基質(zhì)水溶性基質(zhì)- （4）吸收促進(jìn)劑及表面活性劑的作用：表面活性劑能增加藥物的親水性