1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔第九章基團(tuán)保護(hù)在藥物合成中的應(yīng)用本章教學(xué)設(shè)計工作任務(wù)通過本章的學(xué)習(xí)及本課程的實(shí)訓(xùn)，完成以下兩個方面的工作任務(wù)：1 1 醇、酚羥基成醚、成酯、縮醛、縮酮的保護(hù)方法及脫保護(hù)。2.2.氨基保護(hù)成?；N基衍生物的過程及脫保護(hù)基，最終實(shí)現(xiàn)胺類等的保護(hù)。學(xué)習(xí)目標(biāo)1 1了解基團(tuán)保護(hù)的含義、基團(tuán)保護(hù)方法及其應(yīng)用、理想保護(hù)基的要求。2 2掌握醇、酚羥基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)法特點(diǎn)、脫保護(hù)方法及其應(yīng)用完成將氨3.3.掌握氨基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫保護(hù)方法及其應(yīng)用。4.4.掌握醛、酮羰基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫保護(hù)的方法及其應(yīng)用。學(xué)時安排課堂教學(xué) 4 4 學(xué)時學(xué)

2、習(xí)目標(biāo)1 1了解基團(tuán)保護(hù)的含義、基團(tuán)保護(hù)方法及其應(yīng)用、理想保護(hù)基的要求。2 2掌握醇、酚羥基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)法特點(diǎn)、脫保護(hù)方法及其應(yīng)用。第十章 基團(tuán)保護(hù)在藥物合成技術(shù)中的應(yīng)用第一節(jié)醇、酚羥基的保護(hù)一、醚類衍生物 1.1.甲醚實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔保護(hù)方法：采用硫酸二甲酯及濃氫氧化鈉溶液或碘甲烷與氧化銀中進(jìn)行，采用DMFDMF 或DMSODMSO 作溶劑可加速反應(yīng)。脫除甲基的條件主要有：各種酸的酸解，LewisLewis 酸，強(qiáng)親核試劑。2.2.叔丁基醚將待保護(hù)的醇溶于二氯甲烷或成懸浮物，在酸催化下，加入過量異丁烯在室溫下反應(yīng)， 即可得到高收率的相應(yīng)叔丁基醚。反應(yīng)式為：ROH + Me2C

3、=CH2= R0CMe3常用的催化劑有濃硫酸或三氟化硼一磷酸絡(luò)合物。叔丁基醚易被酸斷裂。最好的脫保護(hù)試劑是 無水三氟乙酸（116h116h, , 020020C）及溴化氫/ /冰乙酸（30min30min , , r.t.r.t.）。3.3.芐醚芐基廣泛用于保護(hù)糖類及氨基酸中的醇羥基。芐基在很多情況下可用 氫解的方法除去，10%Pd-C10%Pd-C 是最常用的催化劑，Raney-NiRaney-Ni ,Rh-AlRh-Al20 03也是常用的氫解催化劑。氫原子的來源除了氫氣外，還可以是環(huán)己烯、環(huán)己二烯、 甲酸、甲酸銨等?？鼓[瘤藥阿糖胞苷的合成路線之一，就是用芐基保護(hù)阿拉伯糖的羥基。4 4.烯

4、丙醚可用醇與烯丙基溴在堿催化下制備。在中等酸性及堿性條件下是穩(wěn)定的，但在強(qiáng)堿條件下（叔丁醇鉀/DMSQ/DMSQ 100100C）,能轉(zhuǎn)變成異構(gòu)的烯醚，異_ 5 5.三甲基硅烷醚最常用的是：在有機(jī)堿（如吡啶）存在卜加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化劑存在卜加入六甲基三硅烷胺。ROH十Me3SiCl (Me3SilTHSiMe3)- ” R0SiMe3RONNLQ0JC *R06難）實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔三甲基硅烷醚的脫除條件非常緩和，只需在二、羧酸酯衍生物1.1.甲酸酯甲?；姆椒ǎ梢杂?90%90%甲酸；70%70%甲酸中含少量的過氯酸；甲酸 / /乙酐的吡啶溶液; 甲乙酸酐/ /吡啶以及 D

5、MDMF F和苯甲酰氯的加成物等法制備。在保護(hù)甾類、糖、核苷以及其他類型的醇羥基時，應(yīng)用廣泛。保護(hù)方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等試劑進(jìn)行?；?。OHAcOEt/Alnp,PhCHj(CH2OAc (92%)乙酸酯的脫除方法：利用碳酸鉀- -甲醇水溶液可將仲醇及烯丙醇上的乙酰基脫除。利用試劑 BuBu3SnOMSnOM 在二氯乙烷中或三氟化硼- -乙醚在濕乙腈中可選擇性地脫除葡萄糖差向異構(gòu)體 羥基上的乙酰基。 3 3苯甲酸酯及其衍生物該類保護(hù)基在碳水化合物及核苷醇羥基的保護(hù)中應(yīng)用較為普遍。可采用酰氯、酸酐以及某些活性酯和酰胺等方法保護(hù)。以BUBU2Q Q 及 PhPh3P P 為試

6、劑則位阻大的羥基發(fā)生?；?，且光學(xué)活性醇發(fā)生構(gòu)型反轉(zhuǎn)稀醇溶液中加0HIPhCH(CH3)4OHcHH HHaorclciCHjOH-” H3cCOOCPh(79%) (92.8%ee)0H2 2.(91 軸)OAJC(90%)實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔脫除方法：一般在甲醇中加入堿性催化劑即可（如 NaOHNaOH Et3NEt3N、KOHKOH 等）,或利用格氏 試劑在硅醚存在下選擇性脫除。在一些復(fù)雜化合物的合成中（如前列腺素）得到應(yīng)用。三、縮醛和縮酮衍生物1.環(huán)縮醛（酮）衍生物保護(hù)基的引入是 將二醇與相應(yīng)的羰基化合物在酸性催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)用一非環(huán)狀縮醛或縮酮在酸催化下與1,2-1,2-或 1,3

7、-1,3-二羥基化合物進(jìn)行交換。-CQH-C-OH環(huán)縮醛（酮）對 酸性水解卻很敏感，可用作脫保護(hù)的方法。（1 1）亞乙基縮醛廣泛應(yīng)用于糖化學(xué)中。脫除時可用酸性水解（2 2）苯亞甲基縮醛廣泛用于糖及甘油酯化學(xué)可用二醇與苯甲醛在酸性催化劑 生成； 也可將二醇與苯甲醛二甲縮醛在酸催化下進(jìn)行縮醛交換來制備?？梢圆挥萌軇?，也可以在DMFDMF.氧六環(huán)、乙醚、苯等溶劑中進(jìn)行。一個有效的方法是-c-o（如氯化氫、硫酸、對甲苯磺酸或無水氯化鋅）存在下a0 +2ELOHn=0Fln=DJ實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔 （3 3）異亞丙基縮酮在甾體、糖（包括核苷）及甘油酯化學(xué)中得到廣泛應(yīng)用實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔2 2 環(huán)狀碳

8、酸酯衍生物廣泛用于糖化學(xué)，其次是核苷及甘油酯化學(xué)環(huán)狀碳酸酯保護(hù)基對酸性試劑比較穩(wěn)定應(yīng)用：從B-D-D-呋喃葡萄糖甲苷 5,6-5,6-碳酸酯（D D）合成 D-D-赤蘚糖（巳CHOIHC-OHCHOTHC-OHH_幸-OHCH2OH實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔應(yīng)用舉例：從山梨醇合成維生素 C:C:(異亞丙基縮酮為保護(hù)基)為了保護(hù) C6C6 位伯醇基不被氧化，在硫酸存在下先用丙酮處理 L L山梨糖，形成雙丙酮 衍生物；氧化后還必須水解生成二異丙叉衍生物(不穩(wěn)定，難以分離出)，再經(jīng)轉(zhuǎn)化而得維CoQHaOHHO-C-HHO-CHI工藝過程：配料比：L L 山梨糖：丙酮：發(fā)煙硫酸：氫氧化鈉=1:9:040.6

9、1:9:040.6(質(zhì)量比)(1)原料冷卻壓至溶糖罐內(nèi)，溶糖，降溫，保溫反應(yīng)得酮化液。(2)室溫下加入氫氧化鈉溶液中，中和。(3)下層用丙酮洗滌，回收單丙酮糖；上層常壓蒸餾，減壓蒸餾至終點(diǎn)，(4)用苯提取剩余溶液，減壓蒸餾得雙丙酮糖。反應(yīng)條件及影響因素：副反應(yīng)與溫度、水份、反應(yīng)時間、硫酸用量等有關(guān)。溫度高，水份多，時間過長，副反 應(yīng)增多，雙酮糖收率降低。酮化反應(yīng)溫度必須低于 2020C,保證收率。若高于 2020C，將有利于單丙酮糖的生成，使 收率降低。注意事項(xiàng)：雙丙酮糖液在酸性中不穩(wěn)定，堿性中較穩(wěn)定，中和時，必須保持堿性和低溫條件。O黒醋篤茵尸HO-C-H別弋H-C-OHIHO-C-HCH2

10、OH(90%)(91%)(82%)實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔學(xué)習(xí)目標(biāo)1.1.掌握氨基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫保護(hù)方法及其應(yīng)用。2.2.掌握醛、酮羰基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫保護(hù)的方法及其應(yīng)用。第二節(jié)氨基的保護(hù)一、形成 N N C C 鍵保護(hù) 1 1.?；苌?1 1)單酰化甲?；椒ǎ喊放c 98%98%甲酸共熱?；蛘咭阴Ｂ扰c甲酸鈉或 98%98%甲酸與乙酸酐作用生成 甲乙酸酐脫除方法：堿性水解；酸性醇解乙?；椒ǎ河悯Ｂ然蛩狒ㄟ^?；瘉碇苽洌换蛟贒CCDCC 存在下用酸直接?；?。脫除方法：用稀氫氧化鈉或氫氧化鋇在室溫下進(jìn)行，也可以用氨水或堿性離子交換樹脂水解。三氯或三氟

11、乙?；€可用硼氫化鈉還原從多肽上脫除。(2 2)鄰苯二甲?；捌渌；Ｗo(hù)方法：將胺與鄰苯二甲酸酐的混合物在150200150200C加熱制備，所生產(chǎn)的鄰苯二甲?；鶙l件穩(wěn)定。脫保護(hù)方法：肼解法、NaBHM-PrOH-HNaBHM-PrOH-H2O O 及 MeNHEtOHMeNHEtOH 等分解法 2 2氨基甲酸酯類衍生物(1 1)芐氧羰?；Ｗo(hù)方法：由胺與特定的氯代或疊氮甲酸酯作用制備脫除方法：用 PdPd 為催化劑的催化氫化反應(yīng)或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫化轉(zhuǎn)移反應(yīng)Rr PhCH2O-Z十HNQ PhCH2O-f-N(Kil0 0Z= -CL-CNn-O-C=CH2T-O-(p=CH2P

12、-O卡一CHFh等乍0HbT-CH-i-OHH-UJHXOH+HUHXM.(E)HC1NaOH*H2N實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔OCH3OCH3O實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解(2 2)叔丁氧羰酰基廣泛應(yīng)用于多肽合成中保護(hù)氨基保護(hù)方法：用氨基酸與氯代甲酸叔丁酯等酰化劑反應(yīng)可生成氨基甲酸叔丁酯脫除方法：酸性水解3.3.烴基衍生物保護(hù)方法：胺與氯化芐堿存在下制備胺的單及雙芐基衍生物脫除方法：催化氫化氫解(2(2 )三苯甲基保護(hù)方法：胺與溴(氯)代三苯甲烷在堿存在下制備脫除方法：催化氫化氫解；溫和條件下酸水解應(yīng)用：青霉素 V V 鉀的合成第三節(jié) 羧酸的 O O H H 鍵及硫醇的

13、S S H H 鍵的保護(hù)一、羧酸衍生物1 1.取代乙酯保護(hù)方法：羧酸與醇直接酯化法Ph3C-HNCHz CH3丫TCH3=| 血一CCCHjPhDCCOH(25%)H3COOC氐Ph(67%)Ph3C-HNXJOOHPhOC HaCOC 1/KHC加 O-r.t.(31%)JIr0=0 HN-IOH (83%)IP沖叫哪aCOCH2PhPhOCHCOHNO=CN-OOKO-(58%)CH3CH3HMPrO%i.t J2hCOOH強(qiáng)HCKHOSCH3-*COOCHjPh實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔脫除方法：堿性消除2.叔丁酯保護(hù)方法：由酰氯與叔丁醇在堿（如吡啶）存在下或羧酸與異丁烯在硫酸催化脫除方法：酸

14、性水解舉例：在多肽和青霉素的合成，就采用了叔丁基保護(hù)羧酸的方法3 3芐基、取代芐基及二苯甲基酯保護(hù)方法：由羧酸與醇在芳香磺酸的催化下直接酯化；或由酸酐與醇作用以及鹵代烷與羧酸鹽反應(yīng)等方法制備脫除方法：氫解4.4.其他酯應(yīng)用：多肽合成脫除方法：堿性水解；光解應(yīng)用：6-6-氨基青霉烷酸（6-APA6-APA）的制備為避免 7-ACA7-ACA 分子間的反應(yīng)，需對分子中的羧基或氨基加以保護(hù)，以 HMDSHMDS 為試劑，TMSITMSI為催化劑,在 CHCICHCI2中回流 7 71010 h h 即可完成。二、硫醇衍生物（91嗚）- OCG 氮基百重秦醸實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔1.1.硫醚常見的有芐基

15、、取代芐基、三苯甲基及叔丁基硫醚實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔保護(hù)方法：硫醇與醇、烯、鹵代物在酸或堿催化下反應(yīng)脫除方法：重金屬法和金屬離子法2 2.半硫縮醛、硫縮醛及其有關(guān)衍生物保護(hù)方法：半胱氨酸或其他硫醇的半硫縮醛或硫縮醛可在酸或堿催化下制備脫除方法：用汞及銀離子CH2SCH3PhHgdTTI Hgh/HjO/HCl “ TH-Cys-OH -2 H-Cys-OH + PhCH3SHgdHCys OHHYyLOH + HOCCEijCHO(SO%)(SO%)第四節(jié) 醛、酮羰基的保護(hù)一、縮醛和縮酮衍生物1.1.二甲基和二乙基衍生物保護(hù)方法：醇在酸性離子交換樹脂存在下；原甲酸酯或四甲氧基硅烷在酸催化下;點(diǎn)的縮酮如 2,2-2,2-二甲氧基丙烷用酸催化脫除方法：稀酸水解舉例：口服避孕藥 18-18-甲基三烯炔諾酮的合成SCH2CHCOOH唄恥”uaSCH3CHCOONaCH3PhSCH2CHCOOCH低沸HCOOH實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案精彩文檔2.2.環(huán)縮醛和環(huán)縮酮1,3-1,3-二氧戊環(huán)是醛酮最常用的保護(hù)基應(yīng)用：口服避孕