1、 雜環(huán)化合物雜環(huán)化合物是指組成環(huán)的原子，除碳原子外，是指組成環(huán)的原子，除碳原子外，還有還有雜原子雜原子的有機(jī)化合物。的有機(jī)化合物。雜環(huán)雜環(huán)是指由碳原子及是指由碳原子及非碳原子構(gòu)成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，環(huán)中的非碳原子稱(chēng)為非碳原子構(gòu)成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，環(huán)中的非碳原子稱(chēng)為雜原子雜原子。常見(jiàn)的雜原子有氮、氧和硫等。雜環(huán)化。常見(jiàn)的雜原子有氮、氧和硫等。雜環(huán)化合物種類(lèi)繁多，數(shù)量龐大，在自然界分面很廣。合物種類(lèi)繁多，數(shù)量龐大，在自然界分面很廣。如某些生物堿、維生素、抗生素等。雜環(huán)類(lèi)藥物如某些生物堿、維生素、抗生素等。雜環(huán)類(lèi)藥物分子中由于雜原子的種類(lèi)與數(shù)目，環(huán)的元數(shù)與環(huán)分子中由于雜原子的種類(lèi)與數(shù)目，環(huán)的元數(shù)與環(huán)數(shù)不同，已將雜

2、環(huán)類(lèi)藥物分成許多不同的大類(lèi)，數(shù)不同，已將雜環(huán)類(lèi)藥物分成許多不同的大類(lèi)，諸如諸如吡啶類(lèi)、喹啉類(lèi)、托烷類(lèi)、吩噻嗪類(lèi)、苯并吡啶類(lèi)、喹啉類(lèi)、托烷類(lèi)、吩噻嗪類(lèi)、苯并二氮雜卓類(lèi)二氮雜卓類(lèi)、呋喃類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、嘧啶類(lèi)等。、呋喃類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、嘧啶類(lèi)等。第八章第八章 雜環(huán)類(lèi)藥物的分析雜環(huán)類(lèi)藥物的分析P167第一節(jié)第一節(jié) 吡啶類(lèi)藥物的分析吡啶類(lèi)藥物的分析 （一）典型藥物的結(jié)構(gòu)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)NCONHNH2NCONC2H5C2H5異煙肼異煙肼尼可剎米尼可剎米一、基本結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì)一、基本結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì)CO2CH3NHNO2CH3H3COOCH3硝苯地平硝苯地平（二）主要的化學(xué)性質(zhì)（二）主要的化學(xué)性質(zhì) 1

3、.弱堿性弱堿性 母核母核吡啶環(huán)吡啶環(huán)上的氮原子顯弱堿性上的氮原子顯弱堿性 2.還原性還原性 酰肼基酰肼基具有較強(qiáng)的還原性具有較強(qiáng)的還原性 3.吡啶環(huán)的特性吡啶環(huán)的特性 可發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)可發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)（一）吡啶環(huán)的開(kāi)環(huán)反應(yīng)（一）吡啶環(huán)的開(kāi)環(huán)反應(yīng) 本反應(yīng)適用于吡啶環(huán)的本反應(yīng)適用于吡啶環(huán)的、位為無(wú)取代基位為無(wú)取代基的異煙肼和尼可剎米。的異煙肼和尼可剎米。1.1.戊烯二醛反應(yīng)戊烯二醛反應(yīng) 尼可剎米尼可剎米與溴化氰、苯胺反應(yīng)與溴化氰、苯胺反應(yīng)生成黃色至黃棕色戊烯二醛衍生物。生成黃色至黃棕色戊烯二醛衍生物。二、鑒二、鑒 別別 試試 驗(yàn)驗(yàn)2.2.二硝基氯苯反應(yīng)二硝基氯苯反應(yīng) 異煙肼異煙肼與與2,4- -二硝基

4、氯苯反二硝基氯苯反應(yīng)，在堿性溶液中顯紫紅色。應(yīng)，在堿性溶液中顯紫紅色。N NH HN NN NO OC CH H3 3C CH H3 31.1.還原反應(yīng)還原反應(yīng)( (銀鏡反應(yīng)銀鏡反應(yīng)) ) 異煙肼加水溶解后，加氨制硝酸銀試液，異煙肼加水溶解后，加氨制硝酸銀試液，即有黑色渾濁出現(xiàn)，并生成氮和金屬銀，可即有黑色渾濁出現(xiàn)，并生成氮和金屬銀，可在管壁上產(chǎn)生銀鏡。在管壁上產(chǎn)生銀鏡。NCONHNH2+ AgNO3 + H2O4Ag + N2（二）酰肼基團(tuán)的反應(yīng)（二）酰肼基團(tuán)的反應(yīng)（三）形成沉淀的反應(yīng)（三）形成沉淀的反應(yīng) 本類(lèi)藥物具有吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)，可與重金屬鹽類(lèi)本類(lèi)藥物具有吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)，可與重金屬鹽類(lèi)（如氯化汞

5、、硫酸銅、碘化鉍鉀）及苦味酸等（如氯化汞、硫酸銅、碘化鉍鉀）及苦味酸等試劑形成沉淀。試劑形成沉淀。 （四）分解產(chǎn)物的反應(yīng)（四）分解產(chǎn)物的反應(yīng) 尼可剎米與氫氧化鈉試液加熱，即有二乙胺尼可剎米與氫氧化鈉試液加熱，即有二乙胺臭味逸出，能使?jié)駶?rùn)的臭味逸出，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色紅色石蕊試紙變藍(lán)色。2.2.縮合反應(yīng)縮合反應(yīng) 異煙肼具有未被取代的酰肼基，異煙肼具有未被取代的酰肼基，與芳醛縮合形成腙，析出與芳醛縮合形成腙，析出黃色黃色結(jié)晶，可測(cè)定其結(jié)晶，可測(cè)定其熔點(diǎn)（熔點(diǎn)（m.p228m.p228231231）。）。最常用的芳醛為香草最常用的芳醛為香草醛，其次是對(duì)二甲氨基苯甲醛、水楊醛等。醛，其次是對(duì)

6、二甲氨基苯甲醛、水楊醛等。1、對(duì)比最大吸收或最小吸收波長(zhǎng)、對(duì)比最大吸收或最小吸收波長(zhǎng) 按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將供試品用規(guī)定溶劑配成一定濃度按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將供試品用規(guī)定溶劑配成一定濃度的供試液，在規(guī)定波長(zhǎng)區(qū)域內(nèi)測(cè)定最大吸收波長(zhǎng)（的供試液，在規(guī)定波長(zhǎng)區(qū)域內(nèi)測(cè)定最大吸收波長(zhǎng)（max） （或最小吸收波長(zhǎng)或最小吸收波長(zhǎng) min）。與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中指明的最）。與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中指明的最大吸收波長(zhǎng)大吸收波長(zhǎng)（或最小吸收波長(zhǎng)）對(duì)比，如果相同可因?yàn)榛蜃钚∥詹ㄩL(zhǎng)）對(duì)比，如果相同可因?yàn)槭峭凰幬?。是同一藥物?、對(duì)比百分吸收系數(shù)、對(duì)比百分吸收系數(shù) 按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將供試品用規(guī)定溶劑配成一定濃度按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將供試品用規(guī)定溶劑

7、配成一定濃度的溶液，在規(guī)定波長(zhǎng)下測(cè)定吸收度，計(jì)算出百分吸收系的溶液，在規(guī)定波長(zhǎng)下測(cè)定吸收度，計(jì)算出百分吸收系數(shù)并進(jìn)行比較。數(shù)并進(jìn)行比較。（五）紫外吸收光譜特征（五）紫外吸收光譜特征三、有關(guān)物質(zhì)檢查三、有關(guān)物質(zhì)檢查（一）異煙肼中游離肼的檢查（一）異煙肼中游離肼的檢查 異煙肼是一種不穩(wěn)定的藥物，其中的游離肼異煙肼是一種不穩(wěn)定的藥物，其中的游離肼是由制備時(shí)原料引入，或貯存過(guò)程中降解而產(chǎn)生。是由制備時(shí)原料引入，或貯存過(guò)程中降解而產(chǎn)生。而肼又是一種誘變劑和致癌物質(zhì)，因此國(guó)內(nèi)外藥而肼又是一種誘變劑和致癌物質(zhì)，因此國(guó)內(nèi)外藥典多數(shù)規(guī)定了異煙肼原料藥及其制劑中游離肼的典多數(shù)規(guī)定了異煙肼原料藥及其制劑中游離肼的限

8、量檢查。常用的方法有薄層色譜法，比濁法和限量檢查。常用的方法有薄層色譜法，比濁法和差示分光光度法。差示分光光度法。 1、薄層色譜法、薄層色譜法 中國(guó)藥典對(duì)異煙肼原料和注射用異煙肼中中國(guó)藥典對(duì)異煙肼原料和注射用異煙肼中的游離肼檢查，均采用薄層色譜法。的游離肼檢查，均采用薄層色譜法。 2、比濁法、比濁法 JP（14）采用的檢查方法。采用的檢查方法。 3、差示分光光度法、差示分光光度法（二）尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)檢查（二）尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)檢查 Ch.P2000Ch.P2000采用采用TLCTLC高低濃度對(duì)照法進(jìn)行檢查高低濃度對(duì)照法進(jìn)行檢查 （三）硝苯地平中有關(guān)物質(zhì)檢查（三）硝苯地平中有關(guān)物質(zhì)檢查 硝苯

9、地平遇光極不穩(wěn)定，可發(fā)生光化學(xué)歧化硝苯地平遇光極不穩(wěn)定，可發(fā)生光化學(xué)歧化作用降解為硝苯吡啶衍生物及亞硝基吡啶衍生物，作用降解為硝苯吡啶衍生物及亞硝基吡啶衍生物，Ch.P采用采用HPLC法進(jìn)行檢查。法進(jìn)行檢查。（喹核堿）（喹核堿）（喹啉環(huán)）（喹啉環(huán)）NCHCH2CNOHCH3OHH2H2SO42H2O 本類(lèi)藥物具吡啶與苯環(huán)稠合而成的喹啉雜環(huán)，本類(lèi)藥物具吡啶與苯環(huán)稠合而成的喹啉雜環(huán)，本類(lèi)最常見(jiàn)的典型藥物有硫酸奎寧、硫酸奎尼丁、本類(lèi)最常見(jiàn)的典型藥物有硫酸奎寧、硫酸奎尼丁、鹽酸環(huán)丙沙星、喜樹(shù)堿等。鹽酸環(huán)丙沙星、喜樹(shù)堿等。第二節(jié)第二節(jié) 喹啉類(lèi)藥物分析喹啉類(lèi)藥物分析硫酸奎寧硫酸奎寧（quinine sul

10、fate)一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)（一）典型藥物結(jié)構(gòu)（一）典型藥物結(jié)構(gòu)硫酸奎尼丁硫酸奎尼?。╭uinidine sulfate)2NCHCH3ONCHCH2HHOHH2SO42H2O鹽酸環(huán)丙沙星鹽酸環(huán)丙沙星NNNHFOOHO HCl H2O（二）主要化學(xué)性質(zhì)（二）主要化學(xué)性質(zhì)1 1、堿性：喹啉環(huán)上的、堿性：喹啉環(huán)上的N N具有堿性。具有堿性。2 2、旋光性、旋光性3 3、熒光特性、熒光特性二、鑒二、鑒 別別 試試 驗(yàn)驗(yàn)（一）（一）綠奎寧反應(yīng)綠奎寧反應(yīng) 奎寧和奎尼丁互為異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)中均有奎寧和奎尼丁互為異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)中均有6 6位含位含氧喹啉衍生物，可以發(fā)生綠奎寧反應(yīng)，即奎寧鹽

11、氧喹啉衍生物，可以發(fā)生綠奎寧反應(yīng)，即奎寧鹽經(jīng)氯水（或溴水）的氯（溴）化反應(yīng)，再加氨水經(jīng)氯水（或溴水）的氯（溴）化反應(yīng)，再加氨水處理，生成翠綠色的二醌基吲胺的胺鹽。處理，生成翠綠色的二醌基吲胺的胺鹽。（二）光譜特征（二）光譜特征1.1.紫外吸收光譜特征紫外吸收光譜特征2.2.熒光光譜特征熒光光譜特征3.3.紅外光譜特征紅外光譜特征（三）無(wú)機(jī)酸鹽（三）無(wú)機(jī)酸鹽三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查（一）（一）硫酸奎寧中特殊雜質(zhì)檢查硫酸奎寧中特殊雜質(zhì)檢查檢查項(xiàng)目主要有：檢查項(xiàng)目主要有：1.酸度酸度2.氯仿乙醇中不溶物氯仿乙醇中不溶物3.其他金雞納堿其他金雞納堿 TLC高低濃度對(duì)比法高低濃度對(duì)比法檢查檢查（

12、二）鹽酸環(huán)丙沙星中特殊雜質(zhì)的檢查（二）鹽酸環(huán)丙沙星中特殊雜質(zhì)的檢查 檢查項(xiàng)目主要有：檢查項(xiàng)目主要有： 1.酸度酸度 2.溶液的澄清度與顏色溶液的澄清度與顏色 3.有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) HPLC法中法中歸一化歸一化法檢查法檢查第三節(jié)第三節(jié) 托烷類(lèi)藥物托烷類(lèi)藥物 托烷類(lèi)藥物大多數(shù)是由莨菪烷衍生的氨基醇托烷類(lèi)藥物大多數(shù)是由莨菪烷衍生的氨基醇與不同的有機(jī)酸縮合成酯的生物堿，常見(jiàn)的有顛與不同的有機(jī)酸縮合成酯的生物堿，常見(jiàn)的有顛茄生物堿和古柯生物堿，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征均屬于茄生物堿和古柯生物堿，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征均屬于雜環(huán)類(lèi)藥物?，F(xiàn)以最常用的典型藥物硫酸阿托品雜環(huán)類(lèi)藥物?，F(xiàn)以最常用的典型藥物硫酸阿托品和氫溴酸東莨菪堿

13、為例，就其鑒別和雜質(zhì)檢查的和氫溴酸東莨菪堿為例，就其鑒別和雜質(zhì)檢查的有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行討論。有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行討論。OHNOOCH3OH.HBr.3H2O氫溴酸東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿NOOOHHCH32.H2SO4.H2O硫酸阿托品硫酸阿托品一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)典型藥物結(jié)構(gòu)典型藥物結(jié)構(gòu)（一）（一）（二）主要化學(xué)性質(zhì)（二）主要化學(xué)性質(zhì)1.1.水解性水解性 本類(lèi)藥物具有酯的結(jié)構(gòu)，易水解。本類(lèi)藥物具有酯的結(jié)構(gòu)，易水解。 如阿托品水解后生成莨菪醇與莨菪酸。如阿托品水解后生成莨菪醇與莨菪酸。2.2.堿堿 性性 阿托品和東莨菪堿的五元脂環(huán)上有叔阿托品和東莨菪堿的五元脂環(huán)上有叔 氮原子，具有較強(qiáng)

14、的堿性。氮原子，具有較強(qiáng)的堿性。3.旋光性旋光性 阿托品和東莨菪堿均具有不對(duì)稱(chēng)碳原阿托品和東莨菪堿均具有不對(duì)稱(chēng)碳原 子而呈左旋體，比旋度子而呈左旋體，比旋度2427。 阿托品為莨菪堿的消旋體。阿托品為莨菪堿的消旋體。二、鑒二、鑒 別別 試試 驗(yàn)驗(yàn)（一）托烷生物堿一般鑒別試驗(yàn)（一）托烷生物堿一般鑒別試驗(yàn)（Vitaili反應(yīng)）反應(yīng)）（二）氧化反應(yīng)（二）氧化反應(yīng) 本類(lèi)藥物水解后生成的莨菪酸，可與硫酸本類(lèi)藥物水解后生成的莨菪酸，可與硫酸和重鉻酸鉀在加熱的條件下，發(fā)生氧化反應(yīng)，和重鉻酸鉀在加熱的條件下，發(fā)生氧化反應(yīng)，生成苯甲酸，同時(shí)有類(lèi)似苦杏仁的臭味。生成苯甲酸，同時(shí)有類(lèi)似苦杏仁的臭味。（三）沉淀反應(yīng)（

15、三）沉淀反應(yīng) 與生物堿沉淀試劑生成沉淀。與生物堿沉淀試劑生成沉淀。（四）硫酸鹽與溴化物反應(yīng)（四）硫酸鹽與溴化物反應(yīng) 該反應(yīng)為阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿該反應(yīng)為阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等托烷類(lèi)生物堿均顯莨菪酸結(jié)構(gòu)的特征反應(yīng)，等托烷類(lèi)生物堿均顯莨菪酸結(jié)構(gòu)的特征反應(yīng)，與發(fā)煙硝酸加熱處理得黃色三硝基衍生物，與發(fā)煙硝酸加熱處理得黃色三硝基衍生物，遇醇制氫氧化鉀即顯深紫色。遇醇制氫氧化鉀即顯深紫色。（五）色譜法（五）色譜法 目前常用的薄層色譜吸附劑多為硅膠，目前常用的薄層色譜吸附劑多為硅膠，生物堿生物堿類(lèi)藥物必須以游離堿的形式才能順利遷移類(lèi)藥物必須以游離堿的形式才能順利遷移（展開(kāi)）（展開(kāi)）。若是以鹽的形

16、式存在，則在硅膠薄層板上吸附太牢，若是以鹽的形式存在，則在硅膠薄層板上吸附太牢，致使色斑嚴(yán)重致使色斑嚴(yán)重拖尾拖尾。這是含氮生物堿藥物色譜分離。這是含氮生物堿藥物色譜分離鑒別的關(guān)鍵問(wèn)題，為使生物堿呈游離狀態(tài)分離鑒別，鑒別的關(guān)鍵問(wèn)題，為使生物堿呈游離狀態(tài)分離鑒別，常采用兩種方法常采用兩種方法：1、在展開(kāi)劑中加入少量的堿性試劑在展開(kāi)劑中加入少量的堿性試劑 如濃氨水、如濃氨水、二乙胺、有機(jī)脂烴胺類(lèi)，以便中和與堿結(jié)合的酸和硅膠二乙胺、有機(jī)脂烴胺類(lèi)，以便中和與堿結(jié)合的酸和硅膠的弱酸性，使生物堿游離。的弱酸性，使生物堿游離。2、硅膠薄層板用堿處理硅膠薄層板用堿處理 即取硅膠適量，加入一定量即取硅膠適量，加入

17、一定量的氫氧化鈉溶液攪拌均勻，鋪制成堿性薄層板。的氫氧化鈉溶液攪拌均勻，鋪制成堿性薄層板。三、氫溴酸東莨菪堿中特殊雜質(zhì)檢查三、氫溴酸東莨菪堿中特殊雜質(zhì)檢查 氫溴酸東莨菪堿是從茄科植物顛茄、白曼氫溴酸東莨菪堿是從茄科植物顛茄、白曼陀羅、莨菪等提取得到的莨菪堿的氫溴酸鹽。陀羅、莨菪等提取得到的莨菪堿的氫溴酸鹽。根據(jù)其生產(chǎn)工藝，本品在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中根據(jù)其生產(chǎn)工藝，本品在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中可能引入的特殊雜質(zhì)主要有：可能引入的特殊雜質(zhì)主要有：1.1.酸度酸度2.2.其他生物堿其他生物堿3.3.易氧化物易氧化物第四節(jié)第四節(jié) 吩噻嗪類(lèi)藥物的分析吩噻嗪類(lèi)藥物的分析一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)（

18、一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與典型藥物（一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與典型藥物 吩噻嗪藥物為苯并噻嗪的衍生物，其分子結(jié)吩噻嗪藥物為苯并噻嗪的衍生物，其分子結(jié)構(gòu)中均具有共同的硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)為：構(gòu)中均具有共同的硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)為：SNR1R212345678910 本本類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)上的差異，主要表現(xiàn)在母核類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)上的差異，主要表現(xiàn)在母核2 2位上位上的的R R2取代基和取代基和N N1010位上的位上的R1取代基的不同。取代基的不同。R R2 2基團(tuán)基團(tuán)通常為通常為H H、ClCl、CFCF3 3、COCHCOCH3 3、SCHSCH2 2CHCH3 3等，等，R R1 1基團(tuán)則為具有基團(tuán)則為具有2 23 3個(gè)碳鏈

19、的二甲或二乙胺基，或個(gè)碳鏈的二甲或二乙胺基，或?yàn)楹s環(huán)如哌嗪和哌啶的衍生物等。為含氮雜環(huán)如哌嗪和哌啶的衍生物等。SNCH2CH(CH3)N(CH3)2.HClSNCl(CH2)3N(CH3)2.HCl鹽酸異丙嗪鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪（二）主要化學(xué)性質(zhì)（二）主要化學(xué)性質(zhì)1 1、具有紫外和紅外吸收光譜特征、具有紫外和紅外吸收光譜特征 本類(lèi)藥物的紫外特征吸收，主要由母核三環(huán)的本類(lèi)藥物的紫外特征吸收，主要由母核三環(huán)的系統(tǒng)所產(chǎn)生。系統(tǒng)所產(chǎn)生。一般具有三個(gè)峰值一般具有三個(gè)峰值，即在，即在204204209209nmnm（205nm205nm附近）、附近）、250250265265nmnm（254

20、nm254nm）附近、附近、和和300300325325nmnm（300nm300nm附近）附近）。最強(qiáng)峰多在。最強(qiáng)峰多在250250265265nmnm（為為2.52.51010-4-43 31010-4-4）；）； 本類(lèi)藥物母核中本類(lèi)藥物母核中S S為二價(jià)，易氧化，其氧化產(chǎn)為二價(jià)，易氧化，其氧化產(chǎn)物為亞砜物為亞砜 和砜和砜 , ,它們具有四個(gè)它們具有四個(gè)吸收峰，與未氧化的吩噻嗪類(lèi)母核的吸收峰不同。吸收峰，與未氧化的吩噻嗪類(lèi)母核的吸收峰不同。（ S OS O）（ S S ）002 2、易氧化呈色、易氧化呈色 本類(lèi)藥物硫氮雜蒽母核中本類(lèi)藥物硫氮雜蒽母核中二價(jià)二價(jià)S S易氧化，易氧化，其母核易被

21、氧化成亞砜、砜而呈色。其母核易被氧化成亞砜、砜而呈色。3 3、與金屬離子絡(luò)合呈色、與金屬離子絡(luò)合呈色 未被氧化的二價(jià)未被氧化的二價(jià)S S能與金屬鈀離子形成有能與金屬鈀離子形成有色配位化合物。其氧化產(chǎn)物亞砜、砜則無(wú)此色配位化合物。其氧化產(chǎn)物亞砜、砜則無(wú)此反應(yīng)。反應(yīng)。（一）紫外特征吸收和紅外吸收光譜（一）紫外特征吸收和紅外吸收光譜（二）顯色反應(yīng)（二）顯色反應(yīng) 1 1、氧化劑氧化顯色、氧化劑氧化顯色 2 2、與鈀離子絡(luò)合顯色、與鈀離子絡(luò)合顯色 吩噻嗪類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)中的未被氧化的二價(jià)吩噻嗪類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)中的未被氧化的二價(jià)S S能與金屬鈀離子絡(luò)合形成有色絡(luò)合物。能與金屬鈀離子絡(luò)合形成有色絡(luò)合物。（三）分

22、解產(chǎn)物的反應(yīng)（三）分解產(chǎn)物的反應(yīng)二、鑒二、鑒 別別 試試 驗(yàn)驗(yàn)（一）鹽酸異丙嗪的雜質(zhì)來(lái)源與檢查（一）鹽酸異丙嗪的雜質(zhì)來(lái)源與檢查1.1.合成工藝合成工藝2.2.雜質(zhì)的來(lái)源雜質(zhì)的來(lái)源 合成過(guò)程中由于一些副反應(yīng)產(chǎn)生合成過(guò)程中由于一些副反應(yīng)產(chǎn)生 的中間體、異構(gòu)體。的中間體、異構(gòu)體。3.3.檢查方法檢查方法 TLCTLC法法（二）鹽酸硫利達(dá)嗪中有關(guān)物質(zhì)檢查（二）鹽酸硫利達(dá)嗪中有關(guān)物質(zhì)檢查 TLC TLC法檢查法檢查三、特三、特 殊殊 雜雜 質(zhì)質(zhì) 檢檢 查查第五節(jié)第五節(jié) 苯并二氮雜卓類(lèi)藥物苯并二氮雜卓類(lèi)藥物一、結(jié)構(gòu)特征與典型藥物的結(jié)構(gòu)一、結(jié)構(gòu)特征與典型藥物的結(jié)構(gòu) 苯并二氮雜卓類(lèi)藥物為含氮雜原子、六元和苯并

23、二氮雜卓類(lèi)藥物為含氮雜原子、六元和七元環(huán)雙并合而成七元環(huán)雙并合而成的有機(jī)化合物，其中的有機(jī)化合物，其中1,4-1,4-苯苯并并二氮雜二氮雜卓卓類(lèi)藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)靜劑。類(lèi)藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)靜劑。中國(guó)藥典收載有氯氮中國(guó)藥典收載有氯氮卓卓（利眠寧），并將安定和（利眠寧），并將安定和硝基安定更名為地西泮和硝西泮。硝基安定更名為地西泮和硝西泮。NNCH3OClNNNHCH3ClO地西泮地西泮氯氮卓氯氮卓NNClNNCH3阿普唑侖阿普唑侖（一）化學(xué)鑒別（一）化學(xué)鑒別 1 1、沉淀反應(yīng)、沉淀反應(yīng) 2 2、水解后重氮化、水解后重氮化- -偶合反應(yīng)偶合反應(yīng) 氯氮卓和奧沙西泮加鹽酸溶液氯氮卓

24、和奧沙西泮加鹽酸溶液 加熱煮沸水解加熱煮沸水解 后，水解產(chǎn)物可有此反應(yīng)。后，水解產(chǎn)物可有此反應(yīng)。而地西泮水解后則無(wú)此反應(yīng)。而地西泮水解后則無(wú)此反應(yīng)。 3 3、硫酸、硫酸- -熒光反應(yīng)熒光反應(yīng) 4 4、分解產(chǎn)物的反應(yīng)、分解產(chǎn)物的反應(yīng) 5 5、氯化銅焰色反應(yīng)、氯化銅焰色反應(yīng)二、鑒二、鑒 別別 試試 驗(yàn)驗(yàn)（1 21 2）（二）紫外和紅外吸收光譜（二）紫外和紅外吸收光譜（三）薄層色譜法（三）薄層色譜法（一）有關(guān)物質(zhì)檢查（一）有關(guān)物質(zhì)檢查1.1.地西泮中有關(guān)物質(zhì)的檢查地西泮中有關(guān)物質(zhì)的檢查2.2.氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)的檢查氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)的檢查3.3.氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)的反相高效液相色譜法檢查氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)

25、的反相高效液相色譜法檢查三、特三、特 殊殊 雜雜 質(zhì)質(zhì) 檢檢 查查（二）降解產(chǎn)物的檢查（二）降解產(chǎn)物的檢查 地西泮注射液采用地西泮注射液采用 HPLC法檢查法檢查第六節(jié)第六節(jié) 含含 量量 測(cè)測(cè) 定定本章五類(lèi)藥物常用含量測(cè)定方法主要有六種本章五類(lèi)藥物常用含量測(cè)定方法主要有六種一、非水溶液滴定法一、非水溶液滴定法 非水溶液滴定法，非水溶液滴定法，是國(guó)內(nèi)外藥典采用較多的是國(guó)內(nèi)外藥典采用較多的含測(cè)方法，特別是對(duì)弱堿類(lèi)藥物及其鹽的含測(cè)。含測(cè)方法，特別是對(duì)弱堿類(lèi)藥物及其鹽的含測(cè)。弱堿及其鹽在水溶液中用標(biāo)準(zhǔn)酸液直接進(jìn)行滴弱堿及其鹽在水溶液中用標(biāo)準(zhǔn)酸液直接進(jìn)行滴定沒(méi)有明顯的滴定突躍，滴定終點(diǎn)難于掌握。定沒(méi)有明

26、顯的滴定突躍，滴定終點(diǎn)難于掌握。若采用非水酸性溶劑作為滴定介質(zhì)，則可顯著若采用非水酸性溶劑作為滴定介質(zhì)，則可顯著提高弱堿性藥物的相對(duì)堿度，使滴定突躍增大，提高弱堿性藥物的相對(duì)堿度，使滴定突躍增大，滴定反應(yīng)順利完成。滴定反應(yīng)順利完成。 除少數(shù)藥物以游離堿的形式供分析外，絕大除少數(shù)藥物以游離堿的形式供分析外，絕大多數(shù)為鹽類(lèi)（多數(shù)為鹽類(lèi)（HCl鹽與鹽與H2SO4鹽）。這些鹽類(lèi)的鹽）。這些鹽類(lèi)的滴定過(guò)程，實(shí)際上是一個(gè)置換滴定，即強(qiáng)酸滴定滴定過(guò)程，實(shí)際上是一個(gè)置換滴定，即強(qiáng)酸滴定液置換出與游離堿結(jié)合的較弱的酸。液置換出與游離堿結(jié)合的較弱的酸。反應(yīng)原理可反應(yīng)原理可用下列通式表示：用下列通式表示：BH+A-

27、 + HClO4BH+ClO4- + HA基本原理：基本原理： 由于被置換出來(lái)的由于被置換出來(lái)的HAHA的酸性強(qiáng)弱不同，因此對(duì)的酸性強(qiáng)弱不同，因此對(duì)滴定反應(yīng)的影響也不同。當(dāng)?shù)味ǚ磻?yīng)的影響也不同。當(dāng)HAHA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須采取措施除去或降低反應(yīng)產(chǎn)不能定量完成，必須采取措施除去或降低反應(yīng)產(chǎn)生的生的HAHA的酸性，使反應(yīng)順利完成。因此，必須根的酸性，使反應(yīng)順利完成。因此，必須根據(jù)不同情況采用相應(yīng)的測(cè)定條件。據(jù)不同情況采用相應(yīng)的測(cè)定條件。二、鈰二、鈰 量量 法法 本法是氧化還原法，硝苯地平與吩噻嗪類(lèi)藥本法是氧化還原法，硝苯地平與吩噻嗪類(lèi)藥物可采用本法進(jìn)行測(cè)定。由于這些

28、藥物具有還物可采用本法進(jìn)行測(cè)定。由于這些藥物具有還原性，在酸性介質(zhì)中可以用硫酸鈰滴定液直接原性，在酸性介質(zhì)中可以用硫酸鈰滴定液直接滴定。前者用鄰二氮沸指示劑，后者不加指示滴定。前者用鄰二氮沸指示劑，后者不加指示劑而是利用藥物自身的顏色變化指示終點(diǎn)。劑而是利用藥物自身的顏色變化指示終點(diǎn)。（一）（一）硝苯地平的測(cè)定硝苯地平的測(cè)定 詳見(jiàn)詳見(jiàn)P193（二）（二）吩噻嗪類(lèi)藥物的測(cè)定吩噻嗪類(lèi)藥物的測(cè)定 滴定開(kāi)始時(shí)，藥物先失去一個(gè)電子形成一種滴定開(kāi)始時(shí)，藥物先失去一個(gè)電子形成一種紅色自由離子，到終點(diǎn)時(shí)吩噻嗪類(lèi)藥物均失去兩紅色自由離子，到終點(diǎn)時(shí)吩噻嗪類(lèi)藥物均失去兩個(gè)電子，紅色消失而指示終點(diǎn)。也可采用電位法個(gè)電

29、子，紅色消失而指示終點(diǎn)。也可采用電位法或永停滴定法指示終點(diǎn)。或永停滴定法指示終點(diǎn)。三、比色法三、比色法（一）酸性染料比色法（一）酸性染料比色法 本法是在適當(dāng)?shù)谋痉ㄊ窃谶m當(dāng)?shù)膒H介質(zhì)中利用酸性染料介質(zhì)中利用酸性染料（如磺酸酞類(lèi)）與堿性藥物定量結(jié)合呈色，采（如磺酸酞類(lèi)）與堿性藥物定量結(jié)合呈色，采用比色法測(cè)定其含量。酸性染料是指具有酸性用比色法測(cè)定其含量。酸性染料是指具有酸性基團(tuán)的酸堿指示劑基團(tuán)的酸堿指示劑( (磺酸酞類(lèi)磺酸酞類(lèi)) )，如溴酚藍(lán)、溴如溴酚藍(lán)、溴麝香草酚藍(lán)、溴甲酚綠、溴甲酚紫等。本法具麝香草酚藍(lán)、溴甲酚綠、溴甲酚紫等。本法具有一定的專(zhuān)屬性和準(zhǔn)確度，樣品需用量少，靈有一定的專(zhuān)屬性和準(zhǔn)確度

30、，樣品需用量少，靈敏度高，適用于樣品量少、小劑量藥物及其制敏度高，適用于樣品量少、小劑量藥物及其制劑或體內(nèi)堿性藥物的測(cè)定。劑或體內(nèi)堿性藥物的測(cè)定。1 1、基本原理、基本原理 在適當(dāng)?shù)脑谶m當(dāng)?shù)膒H介質(zhì)中，介質(zhì)中，堿性藥物（堿性藥物（B B）可與可與氫離子結(jié)合成氫離子結(jié)合成陽(yáng)離子（陽(yáng)離子（BHBH+ +），一些酸性染料在一些酸性染料在此條件下解離為此條件下解離為陰離子（陰離子（InIn- -） ，與上述陽(yáng)離與上述陽(yáng)離子定量地結(jié)合生成子定量地結(jié)合生成有色的配位化合物（有色的配位化合物（BHBH+ +InIn- -），即離子對(duì)，可以被某些有機(jī)溶劑定量提取，在即離子對(duì)，可以被某些有機(jī)溶劑定量提取，在一定

31、波長(zhǎng)處測(cè)定該溶液（有色離子對(duì)）的吸收一定波長(zhǎng)處測(cè)定該溶液（有色離子對(duì)）的吸收度，即可求得堿性藥物的含量。度，即可求得堿性藥物的含量。即：水相（一定即：水相（一定pH條件下）：條件下）：B + H+BH+生物堿鹽陽(yáng)離子生物堿鹽陽(yáng)離子HInH+ + In-酸性染料陰離子酸性染料陰離子BH+ + In-（BH+In-）水相水相離子對(duì)（有色）離子對(duì)（有色）（BH+In-）有機(jī)相有機(jī)相有機(jī)相有機(jī)相：BHBH+ +InIn- -被有機(jī)溶劑提取，使有機(jī)相呈色。被有機(jī)溶劑提取，使有機(jī)相呈色。剩余的酸性染料留于水相。剩余的酸性染料留于水相。比色測(cè)定：比色測(cè)定：定量分離出該呈色有機(jī)提取液，脫定量分離出該呈色有機(jī)提

32、取液，脫水后，測(cè)定其吸收度，求出有機(jī)堿的含量。水后，測(cè)定其吸收度，求出有機(jī)堿的含量。（1）水相最適）水相最適pH值的選擇值的選擇2.影響因素影響因素 水相水相pHpH值的大小極為重要。只有選擇合適的值的大小極為重要。只有選擇合適的pHpH才能使有機(jī)堿性藥物變成才能使有機(jī)堿性藥物變成陽(yáng)離子（陽(yáng)離子（BHBH+ +），），同同一條件下，酸性染料才能電離出足夠的一條件下，酸性染料才能電離出足夠的陰離子陰離子（InIn），），陰陽(yáng)離子才能定量生成陰陽(yáng)離子才能定量生成有色離子對(duì)有色離子對(duì)（BHBH+ +InIn- -），并完全溶于有機(jī)溶劑中而過(guò)量的酸，并完全溶于有機(jī)溶劑中而過(guò)量的酸性染料完全保留在水相中

33、，最后才能保證定量的性染料完全保留在水相中，最后才能保證定量的測(cè)定測(cè)定 。 如水相如水相pHpH值過(guò)低（值過(guò)低（H H+ + ），抑制了抑制了HInHIn離解成離解成InIn- -，使使InIn- -濃度減少。影響離子對(duì)的形成；濃度減少。影響離子對(duì)的形成；如水如水相相pHpH值過(guò)高值過(guò)高，使有機(jī)堿藥物游離，離子對(duì)濃度也，使有機(jī)堿藥物游離，離子對(duì)濃度也減少，此時(shí)有機(jī)相萃取的不是離子對(duì)而是有機(jī)堿減少，此時(shí)有機(jī)相萃取的不是離子對(duì)而是有機(jī)堿本身。故所選本身。故所選pHpH應(yīng)使有機(jī)堿全部以應(yīng)使有機(jī)堿全部以BHBH+ +形式存在，形式存在，酸性染料大部分以酸性染料大部分以InIn- -形式存在，以便于二者

34、的形式存在，以便于二者的定量結(jié)合。定量結(jié)合。一般是以有機(jī)溶劑提取液的吸收度最一般是以有機(jī)溶劑提取液的吸收度最大，空白值最低時(shí)的大，空白值最低時(shí)的pHpH值最好。值最好。（3） 有機(jī)溶劑的選擇有機(jī)溶劑的選擇（2） 酸性染料及其濃度的選擇酸性染料及其濃度的選擇（4）水分的影響水分的影響 有機(jī)相中應(yīng)嚴(yán)防混入水分。否則，微量的水有機(jī)相中應(yīng)嚴(yán)防混入水分。否則，微量的水分可使有機(jī)相（如氯仿層）發(fā)生分可使有機(jī)相（如氯仿層）發(fā)生混濁混濁，影響比色，影響比色，同時(shí)由于帶入了水相中的過(guò)量染料，而影響測(cè)定同時(shí)由于帶入了水相中的過(guò)量染料，而影響測(cè)定結(jié)果。有機(jī)溶劑中混入的水分，可以經(jīng)過(guò)加入脫結(jié)果。有機(jī)溶劑中混入的水分，

35、可以經(jīng)過(guò)加入脫水劑（如無(wú)水硫酸鈉）或經(jīng)濾紙濾過(guò)除去。水劑（如無(wú)水硫酸鈉）或經(jīng)濾紙濾過(guò)除去。3、應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用實(shí)例 阿托品注射液的含量測(cè)定。氫溴酸東莨菪堿片阿托品注射液的含量測(cè)定。氫溴酸東莨菪堿片也用本法測(cè)定，具體見(jiàn)也用本法測(cè)定，具體見(jiàn)p195.p195.（二）鈀離子比色法（二）鈀離子比色法 1.基本原理基本原理 在適當(dāng)在適當(dāng)pHpH值溶液中，利用吩噻嗪類(lèi)藥物可與金值溶液中，利用吩噻嗪類(lèi)藥物可與金屬鈀離子形成有色絡(luò)合物，借以進(jìn)行比色測(cè)定。屬鈀離子形成有色絡(luò)合物，借以進(jìn)行比色測(cè)定。 本法優(yōu)點(diǎn)可選擇性地用于未被氧化的吩噻嗪藥本法優(yōu)點(diǎn)可選擇性地用于未被氧化的吩噻嗪藥物的測(cè)定。因?yàn)槲锏臏y(cè)定。因?yàn)镻dPd2

36、+2+只與被氧化的硫共階，當(dāng)硫原只與被氧化的硫共階，當(dāng)硫原子已被氧化為亞砜或砜時(shí)，則不與子已被氧化為亞砜或砜時(shí)，則不與PdPd2+2+絡(luò)合呈色。絡(luò)合呈色。 缺點(diǎn)是：樣品濃度高時(shí)，絡(luò)合物的溶解度較低，缺點(diǎn)是：樣品濃度高時(shí)，絡(luò)合物的溶解度較低，可能會(huì)導(dǎo)致絡(luò)合物析出。可能會(huì)導(dǎo)致絡(luò)合物析出。2.測(cè)定方法測(cè)定方法四、紫外分光光度法四、紫外分光光度法 本章五類(lèi)藥物的制劑或片劑均勻度與溶出度本章五類(lèi)藥物的制劑或片劑均勻度與溶出度的測(cè)定均采用本法，測(cè)定原理是基于藥物據(jù)有紫的測(cè)定均采用本法，測(cè)定原理是基于藥物據(jù)有紫外特征吸收光譜，在其最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸收外特征吸收光譜，在其最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，利用百分吸

37、收系數(shù)計(jì)算；或與對(duì)照品溶液同度，利用百分吸收系數(shù)計(jì)算；或與對(duì)照品溶液同時(shí)測(cè)定，計(jì)算含量。時(shí)測(cè)定，計(jì)算含量。（一）直接分光光度法（一）直接分光光度法1 1、鹽酸異丙嗪、鹽酸異丙嗪片片的測(cè)定的測(cè)定 取本品取本品1010片，除去糖衣片，除去糖衣后，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于后，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于鹽酸異丙嗪鹽酸異丙嗪12.512.5mgmg），），置置200200mlml量瓶中，加鹽酸溶量瓶中，加鹽酸溶液（液（9 10009 1000）適量，振搖）適量，振搖1515分鐘使鹽酸異丙嗪分鐘使鹽酸異丙嗪（二）萃取后分光光度法（二）萃取后分光光度法（三）萃取雙波長(zhǎng)分光光度法（三

38、）萃取雙波長(zhǎng)分光光度法（四）二階導(dǎo)數(shù)分光光度法（四）二階導(dǎo)數(shù)分光光度法溶解，濾過(guò)，取續(xù)濾液溶解，濾過(guò)，取續(xù)濾液1010ml,ml,置置100100mlml量瓶中，量瓶中，再用鹽酸溶液（再用鹽酸溶液（9 10009 1000）稀釋至刻度，搖勻，）稀釋至刻度，搖勻，在在249249nmnm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按C C1717H H2020N N2 2S SHClHCl的吸的吸收系數(shù)（收系數(shù)（ ）為）為910910計(jì)算，即得。計(jì)算，即得。 2 2、鹽酸異丙嗪、鹽酸異丙嗪注射液注射液的測(cè)定的測(cè)定 抗氧劑抗氧劑VitCVitC對(duì)測(cè)對(duì)測(cè)定有干擾。測(cè)定波長(zhǎng)改在定有干擾。測(cè)定波長(zhǎng)改在2992

39、99nmnm處。處。 3 3、奧沙西泮的測(cè)定、奧沙西泮的測(cè)定 E 1%1cm五、氣相色譜法五、氣相色譜法 氣相色譜法是一種有效地分離技術(shù)，它具有氣相色譜法是一種有效地分離技術(shù)，它具有分離效果好、靈敏度高、選擇性好、用量少和分分離效果好、靈敏度高、選擇性好、用量少和分析速度快等特點(diǎn)，特別適合組分比較復(fù)雜的供試析速度快等特點(diǎn)，特別適合組分比較復(fù)雜的供試品中微量有機(jī)藥物及其代謝物的分離測(cè)定。由于品中微量有機(jī)藥物及其代謝物的分離測(cè)定。由于絕大數(shù)藥物極性大，不易氣化，或?qū)岵环€(wěn)定，絕大數(shù)藥物極性大，不易氣化，或?qū)岵环€(wěn)定，因此該法在藥物分析中的應(yīng)用不如因此該法在藥物分析中的應(yīng)用不如HPLCHPLC法多法

40、多（一）硫酸阿托品片劑的含量測(cè)定（一）硫酸阿托品片劑的含量測(cè)定 USP(24) USP(24)方法，色譜條件：玻璃填充柱，擔(dān)體為方法，色譜條件：玻璃填充柱，擔(dān)體為硅烷化硅藻土，固定液為硅烷化硅藻土，固定液為3 3OVOV1717，載氣為氮?dú)?，載氣為氮?dú)猓魉倭魉?525ml/minml/min，檢測(cè)器為檢測(cè)器為FIDFID。后馬托品為內(nèi)標(biāo)。后馬托品為內(nèi)標(biāo)。（二）人血漿中硝苯地平的（二）人血漿中硝苯地平的GC法測(cè)定及藥代動(dòng)力學(xué)研究法測(cè)定及藥代動(dòng)力學(xué)研究六、高效液相色譜法六、高效液相色譜法 高效液相色譜法，在本類(lèi)藥物的含量測(cè)定中應(yīng)高效液相色譜法，在本類(lèi)藥物的含量測(cè)定中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其中用越來(lái)越廣

41、泛，其中8080以上是采用反相以上是采用反相HPLCHPLC法，法，利用本法可十分有效地分離和測(cè)定本類(lèi)藥物及分解利用本法可十分有效地分離和測(cè)定本類(lèi)藥物及分解產(chǎn)物。產(chǎn)物。USP(24)收載的藥物有數(shù)十個(gè)品種采用本法收載的藥物有數(shù)十個(gè)品種采用本法測(cè)定。本章藥物僅有地西泮注射液在測(cè)定。本章藥物僅有地西泮注射液在Ch.P(2000)Ch.P(2000)中中是采用本法進(jìn)行測(cè)定。是采用本法進(jìn)行測(cè)定。（一）反相（一）反相HPLC法法 反相反相HPLC法，是指流動(dòng)相的極性大于固定相法，是指流動(dòng)相的極性大于固定相極性的色譜方法。極性的色譜方法。 在本法中常采用化學(xué)鍵合相作為固定相，在本法中常采用化學(xué)鍵合相作為固定相，即在硅膠表面，如鍵合為十八烷基時(shí)，則形成即在硅膠表面，如鍵合為十八烷基時(shí)，則形成常用的常用的十八烷基硅烷化鍵合硅膠（十八烷基硅烷化鍵合硅膠（ODS）。在在硅膠表面引入硅烷基形成的固定相極性很弱，硅膠表面引入硅烷基形成的固定相極性很弱，而流動(dòng)相多采用水甲醇或水乙腈等大極性而流動(dòng)相多采用水甲醇或水乙腈等大極性系統(tǒng)。在反相系統(tǒng)。在反相HPLC中，極性大的組分在分離中，極性大的組分在分離時(shí)先流出柱子，極性弱的組分后流出柱子，適時(shí)先流出