1、11 基因組與比較基因組學(xué)山西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院分子生物學(xué)課程組主講：郜剛山西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院QQ: 1124131771Genomics and Comparative Genomics主要內(nèi)容主要內(nèi)容 課程要求課程要求一一 基因組基因組二二 基因組學(xué)基因組學(xué)三三 HGP HGP目的、意義、內(nèi)容目的、意義、內(nèi)容策略、結(jié)果策略、結(jié)果四四 其他基因組其他基因組五五 比較基因組比較基因組1.1.掌握基因組及基因組掌握基因組及基因組學(xué)的基本概念；學(xué)的基本概念；2.2.了解基因組學(xué)分支學(xué)了解基因組學(xué)分支學(xué)科的定義以及主要研科的定義以及主要研究?jī)?nèi)容；究?jī)?nèi)容；功能基因組功能基因組比較基因組比較基因組

2、3.3.掌握人類基因組計(jì)劃掌握人類基因組計(jì)劃的四張圖含義、目的的四張圖含義、目的基因組基因組(genome)是德國(guó)遺傳學(xué)家是德國(guó)遺傳學(xué)家H. Winkler在在1920年年將將gene（基因）和（基因）和chromosome(染色體染色體)兩個(gè)詞縮合而創(chuàng)造兩個(gè)詞縮合而創(chuàng)造的一個(gè)新詞，意思是指染色體上的全部基因。的一個(gè)新詞，意思是指染色體上的全部基因。幾十年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，其含義擴(kuò)展為在幾十年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，其含義擴(kuò)展為在個(gè)體水平代表一個(gè)個(gè)體所有遺傳性狀的總和，在細(xì)胞水平代個(gè)體水平代表一個(gè)個(gè)體所有遺傳性狀的總和，在細(xì)胞水平代表一個(gè)細(xì)胞所有不同染色體（單倍體）的總和，在分子水平

3、表一個(gè)細(xì)胞所有不同染色體（單倍體）的總和，在分子水平代表一個(gè)物種所有代表一個(gè)物種所有DNA分子的總和。分子的總和。 11.1 基因組學(xué)概念及范疇基因組學(xué)概念及范疇基因組基因組(genome)的定義（的定義（GENE 8）：）：生物體遺傳信息的全部序列，它包括每一條染生物體遺傳信息的全部序列，它包括每一條染色體和任何亞細(xì)胞器的色體和任何亞細(xì)胞器的DNA的序列。的序列。原核生物基因組：原核生物基因組：原核生物原核生物DNADNA分布在整個(gè)細(xì)胞之中，有時(shí)相對(duì)分布在整個(gè)細(xì)胞之中，有時(shí)相對(duì)集中在類核體上。類核體上的集中在類核體上。類核體上的DNADNA是一條共價(jià)、閉合是一條共價(jià)、閉合雙鏈分子，類核體通常

4、也稱為染色體。雙鏈分子，類核體通常也稱為染色體。原核細(xì)胞都是單倍的。原核生物中一般只有一原核細(xì)胞都是單倍的。原核生物中一般只有一條染色體。這條染色體的條染色體。這條染色體的DNADNA就是原核細(xì)胞的基因組。就是原核細(xì)胞的基因組。原核生物基因組原核生物基因組:染色體染色體質(zhì)粒質(zhì)粒真核生物基因組真核生物基因組一個(gè)物種的單倍體的各條染色體中的全部一個(gè)物種的單倍體的各條染色體中的全部DNA為該物種的基因組為該物種的基因組(genome)。例如，人有。例如，人有23對(duì)染色對(duì)染色體，配子單倍體是體，配子單倍體是23條染色體，這條染色體，這23條染色體條染色體中的全部中的全部DNA就是人體基因組。就是人體基

5、因組。真核生物基因組的主要成分被核膜所包裹，與真核生物基因組的主要成分被核膜所包裹，與細(xì)胞質(zhì)分開。細(xì)胞質(zhì)分開。真核生物基因組真核生物基因組: :核基因組核基因組線粒體基因組線粒體基因組葉綠體基因組葉綠體基因組Zea mays 8,000 MbHomo sapiens 3,000 MbLargest human chromosome 1 250 MbSmallest human chromosome Y 50 MbOryza sativa 400 MbDrosophila melanogaster 165 MbArabidopsis thaliana 100 MbSaccharomyces ce

6、revisiae 12 MbEscherichia .coli 4.6 MbGenome Size (base)不同模式生物基因組的比較不同模式生物基因組的比較物 種基因組大小估計(jì)基因數(shù)尿殖道支原體 Mycoplasma genitalium580 Kb467肺炎支原體 Mycoplasma pneumoniae816 Kb677流感嗜血桿菌 Haemophilus influenzae1.8 Mb1709枯草芽孢桿菌 Bacillus subtilis4.2 Mb4100大腸桿菌 Escherichia coli4.6 Mb4288釀酒酵母 Saccharomyces cerevisiae1

7、3 Mb6275線 蟲 Caenorhabditis elegans100 Mb18891擬南芥 Arabidopsis thaliana125 Mb25498果 蠅 Drosophila melanogaster165 Mb14113人 類 Homo sapiens3 Gb約3.5萬(wàn)物 種基因組大小細(xì)胞中堿基對(duì)直線展開長(zhǎng)度重樓百合Paris japonica1500 Mb328英尺(100米) Carsonella ruddii一種寄生細(xì)菌 160Kb0.04英寸（1毫米）人 類 Homo sapiens300 Mb6.5英尺(1.98米) 一個(gè)人身上有約有1015-16個(gè)細(xì)胞地球赤道周長(zhǎng)4

8、104km人身全部細(xì)胞中DNA堿基對(duì)直線展開長(zhǎng)度約21012-14km可繞赤道多少圈？Genlisea aurea：貍藻科的一年或多年生草本食蟲植物重樓百合貍藻科食蟲植物基因組學(xué)基因組學(xué)(genomics)發(fā)展和應(yīng)用發(fā)展和應(yīng)用DNA制圖、測(cè)序新技術(shù)以制圖、測(cè)序新技術(shù)以及計(jì)算機(jī)程序，分析生命體（包括人類）及計(jì)算機(jī)程序，分析生命體（包括人類）全部基因組結(jié)構(gòu)及功能的科學(xué)。全部基因組結(jié)構(gòu)及功能的科學(xué)。由美國(guó)科學(xué)家由美國(guó)科學(xué)家Thomas Roderick于于1986年首創(chuàng)年首創(chuàng)基因組學(xué)發(fā)展小史基因組學(xué)發(fā)展小史 1980年，噬菌體（年，噬菌體（5,368 堿基對(duì)）完全測(cè)堿基對(duì)）完全測(cè)序，成為第一個(gè)測(cè)定的

9、基因組。序，成為第一個(gè)測(cè)定的基因組。 1990年，人類基因組計(jì)劃開始實(shí)施。年，人類基因組計(jì)劃開始實(shí)施。 2000年，人類基因組草圖完成。年，人類基因組草圖完成。 2003年，人類基因組計(jì)劃完成。年，人類基因組計(jì)劃完成。 目前，已完成基因組測(cè)序的模式生物包括目前，已完成基因組測(cè)序的模式生物包括小鼠，果蠅，酵母等。小鼠，果蠅，酵母等?；蚪M學(xué)發(fā)展趨勢(shì)基因組學(xué)發(fā)展趨勢(shì) 基因轉(zhuǎn)錄及其調(diào)控的研究基因轉(zhuǎn)錄及其調(diào)控的研究 解析控制整個(gè)發(fā)育過(guò)程或反應(yīng)通路的基因解析控制整個(gè)發(fā)育過(guò)程或反應(yīng)通路的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。 蛋白質(zhì)組學(xué)研究蛋白質(zhì)組學(xué)研究 從整體上研究蛋白質(zhì)的水平和修飾狀態(tài)。從整體上研究蛋白質(zhì)的水平和修

10、飾狀態(tài)。 研究蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系。研究蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系。 基因組多樣性的研究基因組多樣性的研究 對(duì)人類對(duì)人類DNA的再測(cè)序的再測(cè)序 對(duì)其它生物的測(cè)序?qū)ζ渌锏臏y(cè)序 基因組學(xué)包括基因組學(xué)包括3個(gè)主要的領(lǐng)域個(gè)主要的領(lǐng)域結(jié)構(gòu)基因組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)(structural genomics) 功能基因組學(xué)功能基因組學(xué)(functional genomics)比較基因組學(xué)比較基因組學(xué)(comparative genomics) 基因組學(xué)包括多個(gè)不同的亞領(lǐng)域基因組學(xué)包括多個(gè)不同的亞領(lǐng)域進(jìn)化基因組學(xué)毒理基因組學(xué)環(huán)境基因組學(xué)宏(元)基因組學(xué)藥物基因組學(xué)生態(tài)基因組學(xué)植物-病原物互作基因組學(xué)動(dòng)物-病原物互作基

11、因組學(xué)？結(jié)構(gòu)基因組學(xué)功能基因組學(xué)比較基因組學(xué)基因組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué) 指整個(gè)基因組的遺傳制圖、物理制圖及DNA測(cè)序 現(xiàn)已發(fā)展到用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法研究整個(gè)基因組中所有的蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)的學(xué)科。功能基因組學(xué) 是指在全基因組序列測(cè)定的基礎(chǔ)上,從整體基因水平研究基因及其產(chǎn)物在不同時(shí)間、空間、條件的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系及活動(dòng)規(guī)律的學(xué)科功能分類功能分類Functional Categories in Eukaryotic Proteomes比較基因組學(xué)比較基因組學(xué)比較基因組學(xué)比較基因組學(xué)(comparative genomics)涉涉及比較不同物種的整個(gè)基因組，以便深入理解及比較不同物種的整個(gè)基因組，

12、以便深入理解每個(gè)基因組的功能和進(jìn)化關(guān)系的基因組學(xué)。每個(gè)基因組的功能和進(jìn)化關(guān)系的基因組學(xué)。 比較基因組學(xué)比較基因組學(xué)（Comparative genomics） 比較基因組學(xué)的威力在于它能根據(jù)對(duì)一種生物相關(guān)基因的認(rèn)識(shí)來(lái)理解、詮釋甚至克隆分離另一種生物的基因。 遠(yuǎn)緣基因組間的比較為認(rèn)識(shí)生物學(xué)機(jī)制的普遍性，尋找研究復(fù)雜生理和病理過(guò)程所需的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞峁┝死碚撘罁?jù)，而近緣基因組間的比較則為認(rèn)識(shí)基因結(jié)構(gòu)與功能等細(xì)節(jié)提供了參數(shù)。 物種名基因數(shù)目轉(zhuǎn)錄因子數(shù)量比例擬南芥約2938815335.9酵母約58852093.5線蟲約188916693.5果蠅約133796354.5進(jìn)化基因組學(xué)通過(guò)基因組數(shù)據(jù)的比較詮釋

13、基因功能、基因組的結(jié)構(gòu)和組織型式、研究生物基因組進(jìn)化,分析新基因起源 研究基因組本身的進(jìn)化毒理基因組學(xué)toxicogenomics 1999年Nuwaysir等首次提出毒理基因組學(xué)概念 美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)規(guī)劃?rùn)C(jī)構(gòu)定義：毒物基因組學(xué)是研究外來(lái)化學(xué)物對(duì)基因活性和基因產(chǎn)物的影響及相互作用的科學(xué)； 世界衛(wèi)生組織定義：毒物基因組學(xué)是一門與遺傳學(xué)、基因組水平上RNA表達(dá)(轉(zhuǎn)錄組學(xué)) 、細(xì)胞和組織范圍的蛋白表達(dá)(蛋白質(zhì)組學(xué))、代謝譜(代謝組學(xué)) 、生物信息學(xué)和常規(guī)毒理學(xué)結(jié)合，以闡明化學(xué)物作用模式和基因環(huán)境相互作用的潛在意義的科學(xué)。環(huán)境基因組學(xué)（environmental genomics） 環(huán)境基因組學(xué)不僅包含

14、環(huán)境毒理基因組學(xué)的研究，還應(yīng)包括在基因組水平上篩選鑒定降解污染物的功能基因及其菌株、利用DNA芯片等基因組技術(shù)檢測(cè)環(huán)境污染和有害基因漂移以及生物修復(fù)與環(huán)境污染預(yù)警健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方面的研究宏基因組學(xué)Metagenomics 又叫微生物環(huán)境基因組學(xué)、元基因組學(xué) 通過(guò)直接從環(huán)境樣品中提取全部微生物的DNA，構(gòu)建宏基因組文庫(kù)，利用基因組學(xué)的研究策略研究環(huán)境樣品所包含的全部微生物的遺傳組成及其群落功能 宏基因組學(xué)研究已滲透到各個(gè)領(lǐng)域，包括海洋、土壤、熱液口、熱泉、人體口腔及胃腸道等，并在醫(yī)藥、替代能源、環(huán)境修復(fù)、生物技術(shù)、農(nóng)業(yè)、生物防御及倫理學(xué)等各方面顯示了重要的價(jià)值對(duì)宏基因組學(xué)的主要研究方法、熱點(diǎn)內(nèi)容及

15、發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了綜述，建議在我國(guó)盡快啟動(dòng)有關(guān)宏基因組學(xué)的研究，從國(guó)家層面上開展聯(lián)合攻關(guān)，拓展當(dāng)前的研究領(lǐng)域，發(fā)展相關(guān)研究策略和技術(shù)，開展廣泛的國(guó)際合作，使我國(guó)在宏基因組學(xué)研究領(lǐng)域占據(jù)有利地位。生態(tài)基因組學(xué) 將基因組學(xué)的研究手段和方法引入生態(tài)學(xué)領(lǐng)域，從基因組學(xué)的角度考察了三個(gè)生態(tài)學(xué)的基本問(wèn)題：生態(tài)系統(tǒng)中群落的結(jié)構(gòu)和功能、不同的生活史類型和變異以及生態(tài)位的界定。 1 海洋環(huán)境基因組學(xué)2 土壤環(huán)境基因組3 極端環(huán)境的基因組 4040年代第一顆原子彈爆炸年代第一顆原子彈爆炸2020世紀(jì)人類科技發(fā)展史上的三大創(chuàng)舉世紀(jì)人類科技發(fā)展史上的三大創(chuàng)舉 9090年代人類基因組計(jì)劃年代人類基因組計(jì)劃6060年代人類首

16、次登上月球年代人類首次登上月球11.1 人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project, HGP) 美國(guó)病毒學(xué)家美國(guó)病毒學(xué)家R杜爾貝科（杜爾貝科（1914）1986年年3月月7日在美國(guó)科學(xué)日在美國(guó)科學(xué)雜志上發(fā)表了一篇題為癌癥研究雜志上發(fā)表了一篇題為癌癥研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)人類基因組的全序列人類基因組的全序列分析的文章，他指出：分析的文章，他指出：“人類人類DNA序列是人類的真諦，這個(gè)世界序列是人類的真諦，這個(gè)世界上發(fā)生的一切事情，都與這一序列上發(fā)生的一切事情，都與這一序列息息相關(guān)。息息相關(guān)?！痹撐暮髞?lái)被稱為該文后來(lái)被稱為“人人類基因組計(jì)劃類基因組計(jì)劃”的的“標(biāo)書標(biāo)書”。1986 年諾

17、貝爾獎(jiǎng)獲得者R.Dulbecco（杜爾貝科）提出人類基因組計(jì)劃測(cè)出人類全套基因組的 DNA 堿基序列（ 3 109 bp ）11.2 人類基因組計(jì)劃page43511.1.1 HGP發(fā)展簡(jiǎn)史 1988年美國(guó)能源部和國(guó)家衛(wèi)生研究院率先年美國(guó)能源部和國(guó)家衛(wèi)生研究院率先在美國(guó)開展人類基因組計(jì)劃，并經(jīng)國(guó)會(huì)批在美國(guó)開展人類基因組計(jì)劃，并經(jīng)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)由政府給予資助。此后，成立了一個(gè)國(guó)準(zhǔn)由政府給予資助。此后，成立了一個(gè)國(guó)際間的合作機(jī)構(gòu)際間的合作機(jī)構(gòu)人類基因組織人類基因組織 (Human Genome Organization)，由多個(gè)國(guó)家籌集資，由多個(gè)國(guó)家籌集資金和科研力量，積極參加這一國(guó)際性研究金和科研力量

18、，積極參加這一國(guó)際性研究計(jì)劃。計(jì)劃。19891989年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院成立了人類染色體研究中心，成立了人類染色體研究中心，沃森出任第一任主任。沃森出任第一任主任。 1990年，美國(guó)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)了年，美國(guó)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)了“人類基因組計(jì)人類基因組計(jì)劃劃”，并于，并于10月月1日正式啟動(dòng)，由多國(guó)科學(xué)日正式啟動(dòng)，由多國(guó)科學(xué)家參加的人類基因組計(jì)劃正式啟動(dòng)。家參加的人類基因組計(jì)劃正式啟動(dòng)。 預(yù)計(jì)用預(yù)計(jì)用15年時(shí)間，投資年時(shí)間，投資30億美元，完成億美元，完成 30 億對(duì)堿基的測(cè)序，并對(duì)所有基因進(jìn)行繪圖億對(duì)堿基的測(cè)序，并對(duì)所有基因進(jìn)行繪圖和排序。和排序。 美國(guó)承擔(dān)了全部任務(wù)的美國(guó)承擔(dān)了全部任

19、務(wù)的54%，英國(guó)，英國(guó)33%，日本日本7%，法國(guó)，法國(guó)2.8%，德國(guó)，德國(guó)2.2%。 中國(guó)于中國(guó)于1999年年9月加入人類基因組計(jì)劃并承月加入人類基因組計(jì)劃并承擔(dān)了擔(dān)了 1% 的測(cè)序任務(wù)。的測(cè)序任務(wù)。1998基因研究所J.C. Venter 等與 PE 公司(Perkin-Elmer，生產(chǎn)DNA測(cè)序儀) 組建塞萊拉（Celera）遺傳信息公司將利用最新技術(shù)在3年內(nèi)完成人類基因組的測(cè)序公私競(jìng)爭(zhēng)開始，加快了人類基因組的研究步伐。Person of the Year 2000 by Time Magazine 20002000年年6 6月月2626日克林頓宣布日克林頓宣布人類基因組草圖繪制完成人類基

20、因組草圖繪制完成 2001年年2月月15日，日，nature發(fā)表美、英、日、發(fā)表美、英、日、法、德、中法、德、中6國(guó)科學(xué)家公布的結(jié)果：更加準(zhǔn)確、國(guó)科學(xué)家公布的結(jié)果：更加準(zhǔn)確、清晰、完整的人類基因組圖譜，并指出人類基清晰、完整的人類基因組圖譜，并指出人類基因總數(shù)只有因總數(shù)只有 3 3.5萬(wàn)個(gè)萬(wàn)個(gè), 編碼序列占編碼序列占2%。 2001年年2月月16日，日，science 發(fā)表發(fā)表celera公公司的結(jié)果司的結(jié)果 2001年年7月月10日，中國(guó)日，中國(guó)“人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃”重大重大項(xiàng)目秘書長(zhǎng)楊煥明教授宣布：在人類基因組完項(xiàng)目秘書長(zhǎng)楊煥明教授宣布：在人類基因組完成圖的繪制工作中，中國(guó)已率先

21、超額（成圖的繪制工作中，中國(guó)已率先超額（1.13%）完成所承擔(dān)的任務(wù)。完成所承擔(dān)的任務(wù)。2000年年6月公共領(lǐng)域測(cè)序計(jì)劃工作框架圖月公共領(lǐng)域測(cè)序計(jì)劃工作框架圖 2000 年年 12 月美、英月美、英等國(guó)科學(xué)家宣布繪出等國(guó)科學(xué)家宣布繪出擬南芥基因組的完整擬南芥基因組的完整圖譜，這是人類首次圖譜，這是人類首次全部破譯出一種植物全部破譯出一種植物的基因序列。的基因序列。Arabidopsis thaliana 11.2.211.2.2人類基因組計(jì)劃的目的人類基因組計(jì)劃的目的 闡明人類基因組30億個(gè)堿基對(duì)的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類基因，并搞清其在染色體上的位置; 破譯人類全部遺傳信息，使人類第一次在分子水平

22、上全面地認(rèn)識(shí)自我; 解碼生命、了解生命的起源、了解生命體生長(zhǎng)發(fā)育的規(guī)律; 認(rèn)識(shí)種屬之間和個(gè)體之間存在差異的起因、認(rèn)識(shí)疾病產(chǎn)生的機(jī)制以及長(zhǎng)壽與衰老等生命現(xiàn)象、為疾病的診治提供科學(xué)依據(jù)。為什么選擇人類的基因組進(jìn)行研究？為什么選擇人類的基因組進(jìn)行研究？ 人類是在“進(jìn)化”歷程上最高級(jí)的生物 認(rèn)識(shí)自身 掌握生老病死規(guī)律 疾病的診斷和治療 了解生命的起源在人類基因組計(jì)劃中，包括對(duì)五種生物基因組的研究：大腸桿菌、酵母、線蟲、果蠅和小鼠，稱之為人類的五種“模式生物”。人類基因組計(jì)劃的科學(xué)意義（1）確定人類基因組中約5萬(wàn)個(gè)編碼基因的序列及其在基因組中的物理位置，研究基因的產(chǎn)物及其功能。（2）了解轉(zhuǎn)錄和剪接調(diào)控元

23、件的結(jié)構(gòu)與位置，從整個(gè)基因組結(jié)構(gòu)的宏觀水平上理解基因轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。（3）從整體上了解染色體結(jié)構(gòu)，包括各種重復(fù)序列以及非轉(zhuǎn)錄“框架序列”的大小和組織，了解各種不同序列在形成染色體結(jié)構(gòu)、DNA復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)調(diào)控中的影響與作用。以人類基因組和擬南芥基因組為例說(shuō)明你對(duì)生物基因組全序測(cè)定工作的科學(xué)意義與社會(huì)意義的認(rèn)識(shí)（8分） 中國(guó)科學(xué)院2002年 碩士學(xué)位研究生入學(xué)分子遺傳學(xué)試題page435（4）研究空間結(jié)構(gòu)對(duì)基因調(diào)節(jié)的作用。有些基因的表達(dá)調(diào)控序列與被調(diào)節(jié)基因從直線距離上看，似乎相距甚遠(yuǎn)，但若從整個(gè)染色體的空間結(jié)構(gòu)上看則恰恰處于最佳的調(diào)節(jié)位置，因此，有必要從三維空間的角度來(lái)研究真核基因的表達(dá)

24、調(diào)控規(guī)律。（5）發(fā)現(xiàn)與DNA復(fù)制、重組等有關(guān)的序列。DNA的忠實(shí)復(fù)制保障了遺傳的穩(wěn)定性，正常的重組提供了變異與進(jìn)化的分子基礎(chǔ)。局部DNA的推遲復(fù)制、異常重組等現(xiàn)象則導(dǎo)致疾病或者胚胎不能正常發(fā)育，因此，了解與人類DNA正常復(fù)制和重組有關(guān)的序列及其變化，將對(duì)研究人類基因組的遺傳與進(jìn)化提供重要的結(jié)構(gòu)上的依據(jù)。（6）研究DNA突變、重排和染色體斷裂等，了解疾病的分子機(jī)制，包括遺傳性疾病、易感性疾病、放射性疾病甚至感染性疾病引發(fā)的分子病理學(xué)改變及其進(jìn)程，為這些疾病的診斷、預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。（7）確定人類基因組中轉(zhuǎn)座子、逆轉(zhuǎn)座子和病毒殘余序列，研究其周圍序列的性質(zhì)。了解有關(guān)病毒基因組侵染人類基因組后

25、的影響，可能指導(dǎo)人類有效地利用病毒載體進(jìn)行基因治療。（8）研究染色體和個(gè)體之間的多態(tài)性。這些知識(shí)可被廣泛用于基因診斷、個(gè)體識(shí)別、親子鑒定、組織配型、發(fā)育進(jìn)化等許多醫(yī)療、司法和人類學(xué)的研究。此外，這些遺傳信息還有助于研究人類歷史進(jìn)程、人類在地球上的分布與遷移以及人類與其他物種之間的比較。遺傳圖譜遺傳圖譜轉(zhuǎn)錄圖譜轉(zhuǎn)錄圖譜0.7 cM 或或 kb 序列圖譜序列圖譜物理圖譜物理圖譜四張圖：四張圖：遺傳圖遺傳圖物理圖物理圖轉(zhuǎn)錄圖轉(zhuǎn)錄圖序列圖序列圖 四、四、HGPHGP的主要任務(wù)的主要任務(wù)、 遺傳圖（連鎖圖）是以遺傳距離為基本測(cè)量單位的基因組圖,它反應(yīng)了基因或DNA標(biāo)記在染色體上的相對(duì)位置與遺傳距離（ c

26、M基因或DAN片段在染色體交換過(guò)程中分離的頻率）。通過(guò)遺傳重組所得到的基因在具體染色體上線性排列。 目的是把有關(guān)基因在染色體上的相對(duì)位置及目的是把有關(guān)基因在染色體上的相對(duì)位置及其線性關(guān)系排列出來(lái)。其線性關(guān)系排列出來(lái)。page435多態(tài)性：人的DNA序列上平均每幾百個(gè)堿基會(huì)出現(xiàn)一些變異（variation），并按照孟德爾遺傳規(guī)律由親代傳給子代，從而在不同個(gè)體間表現(xiàn)出不同，因而被稱為多態(tài)性（Polymorphism）。 連鎖分析是通過(guò)分析同一遺傳位點(diǎn)在不同個(gè)體中連鎖分析是通過(guò)分析同一遺傳位點(diǎn)在不同個(gè)體中等位基因的不同等位基因的不同(多態(tài)性多態(tài)性)來(lái)研究同一染色體上兩來(lái)研究同一染色體上兩個(gè)位點(diǎn)之間的

27、相互關(guān)系。個(gè)位點(diǎn)之間的相互關(guān)系。 在產(chǎn)生配子的減數(shù)分裂過(guò)程中，親代同在產(chǎn)生配子的減數(shù)分裂過(guò)程中，親代同“號(hào)號(hào)”的的父源或母源染色體既能相互配對(duì)也可能發(fā)生片段父源或母源染色體既能相互配對(duì)也可能發(fā)生片段互換。互換。 父母源染色體等位基因互換導(dǎo)致子代出現(xiàn)父母源染色體等位基因互換導(dǎo)致子代出現(xiàn)DNA“重組重組”的頻率與這兩個(gè)位點(diǎn)之間的距離呈的頻率與這兩個(gè)位點(diǎn)之間的距離呈正相關(guān)。用兩個(gè)位點(diǎn)之間的交換或重組頻率來(lái)表正相關(guān)。用兩個(gè)位點(diǎn)之間的交換或重組頻率來(lái)表示其示其“遺傳學(xué)距離遺傳學(xué)距離”，即交換頻率越高遺傳學(xué)距，即交換頻率越高遺傳學(xué)距離越遠(yuǎn)。離越遠(yuǎn)。 交換頻率不會(huì)大于交換頻率不會(huì)大于50%，因?yàn)楫?dāng)重組率等于

28、，因?yàn)楫?dāng)重組率等于50%(即遺傳學(xué)距離等于即遺傳學(xué)距離等于50cM)時(shí)，即發(fā)生隨機(jī)交時(shí)，即發(fā)生隨機(jī)交換，則兩個(gè)位點(diǎn)之間完全不連鎖。換，則兩個(gè)位點(diǎn)之間完全不連鎖。第一代多態(tài)性遺傳標(biāo)記是RFLP（restriction fragment length polymorphism，限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性）page437 第二代多態(tài)性遺傳標(biāo)記是短的串聯(lián)重復(fù)序列 包括小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA，其多態(tài)性主要來(lái)自重復(fù)序列拷貝數(shù)的變化小衛(wèi)星DNA由15-65bp的基本單位串聯(lián)重復(fù)而成，長(zhǎng)度一般不超過(guò)20kb。重復(fù)次數(shù)（小衛(wèi)星DNA區(qū)的長(zhǎng)度）在人群中是高度變異的；按照孟德爾的規(guī)律遺傳微衛(wèi)星DNA/簡(jiǎn)短串聯(lián)重復(fù)（S

29、TR、STRP或SSLP）重復(fù)單元2-8bp，通常重復(fù)10-60次CTAGCTTATATATATATATATATATATATAAGCTTGC真核生物基因組中的DNA重復(fù)序列主要有哪些類型？簡(jiǎn)要說(shuō)明基因組重復(fù)序列可能的生物學(xué)意義以及基因組重復(fù)序列在分子標(biāo)記研究中的應(yīng)用 （12分）中國(guó)科學(xué)院2002年 碩士學(xué)位研究生入學(xué)分子遺傳學(xué)試題第三代多態(tài)性遺傳標(biāo)記是單核苷酸的多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）人類999的基因密碼是相同的，而差異不到01，不同人群僅有140萬(wàn)個(gè)核苷酸差異。這些差異是由“單一核苷酸多樣性”（SNP）產(chǎn)生的，它構(gòu)成了不同個(gè)體的遺傳基礎(chǔ)。

30、在整個(gè)基因組序列中，人與人之間的變異僅為萬(wàn)分之一，從而說(shuō)明人類不同“種屬”之間并沒有本質(zhì)上的區(qū)別。 SNP與RFLP和STR標(biāo)記的主要不同之處在于，它不再以DNA片段的長(zhǎng)度變化作為檢測(cè)手段，而直接以序列變異作為標(biāo)記。遺傳圖譜的建立方法遺傳圖譜的建立方法遺傳學(xué)距離：在減數(shù)分裂事件中，兩個(gè)位點(diǎn)之間進(jìn)行交換重組的百分率，1 %重組率稱為1 cM。規(guī)律：1、重組百分率是遺傳距離的量度 2、重組百分率不超過(guò)50% 3、物理距離和遺傳距離的關(guān)系是不恒定的， 男性1 cM =1.13 Mb，女性1 cM =0.67 Mb， 平均1 cM =0.9 Mb 4、Y染色體不發(fā)生交換，沒有遺傳圖譜17 cM11 c

31、MXg（血型基因）ich （普通魚鱗病）OA (眼白化癥)遺傳圖譜舉例：遺傳圖譜舉例：重組頻率用于重組頻率用于X X染色體上基因的連鎖和定位染色體上基因的連鎖和定位遺傳圖譜的意義：遺傳圖譜的意義：19961996年以來(lái)，已建立年以來(lái)，已建立60006000個(gè)個(gè)STRSTR為主體的遺傳圖譜，為主體的遺傳圖譜，分辨率以達(dá)分辨率以達(dá)0.7 cM0.7 cM。遺傳圖譜是我們現(xiàn)階段定位基因以及研究基因組遺傳圖譜是我們現(xiàn)階段定位基因以及研究基因組遺傳和變異的重要工具。遺傳和變異的重要工具。 廣泛用于單基因病的基因定位，即所謂的廣泛用于單基因病的基因定位，即所謂的“全基全基因掃描因掃描”策略。策略。2、物理

32、圖 以已知核苷酸序列的DNA片段（序列標(biāo)簽位點(diǎn)，sequence-tagged site, STS）為“路標(biāo)”，以堿基對(duì)作為基本測(cè)量單位（圖距）的基因組圖。目的是把相關(guān)基因每條染色體上的實(shí)際位置及其線性關(guān)系排列出來(lái)。STS一般為100-500bp的DNA片段，只在整個(gè)genome或染色體中出現(xiàn)1次。任何單拷貝DNA序列，只要知道它在基因組中的位置，都能被用作STS標(biāo)簽。 物理圖譜是利用限制性內(nèi)切酶將染色體切成片段，再根據(jù)物理圖譜是利用限制性內(nèi)切酶將染色體切成片段，再根據(jù)重疊序列確定片段間連接順序，以及遺傳標(biāo)志之間物理距重疊序列確定片段間連接順序，以及遺傳標(biāo)志之間物理距離堿基對(duì)離堿基對(duì)(bp)

33、或千堿基或千堿基(kb)或兆堿基或兆堿基(Mb)的圖譜。的圖譜。 以人類基因組物理圖譜為例，它包括兩層含義：以人類基因組物理圖譜為例，它包括兩層含義： 一是獲得分布于整個(gè)基因組一是獲得分布于整個(gè)基因組30 000個(gè)序列標(biāo)志位點(diǎn)個(gè)序列標(biāo)志位點(diǎn)(STS，其定義是染色體定位明確且可用其定義是染色體定位明確且可用PCR擴(kuò)增的單拷貝序列擴(kuò)增的單拷貝序列)。將獲得的目的基因的將獲得的目的基因的cDNA克隆，進(jìn)行測(cè)序，確定兩端的克隆，進(jìn)行測(cè)序，確定兩端的cDNA序列，約序列，約200bp，設(shè)計(jì)合成引物，并分別利用，設(shè)計(jì)合成引物，并分別利用cDNA和基因組和基因組DNA作模板擴(kuò)增；比較并純化特異帶；利作模板擴(kuò)

34、增；比較并純化特異帶；利用用STS制備放射性探針與基因組進(jìn)行原位雜交，使每隔制備放射性探針與基因組進(jìn)行原位雜交，使每隔100kb就有一個(gè)標(biāo)志；就有一個(gè)標(biāo)志； 二是在此基礎(chǔ)上構(gòu)建覆蓋每條染色體的大片段：首先是構(gòu)二是在此基礎(chǔ)上構(gòu)建覆蓋每條染色體的大片段：首先是構(gòu)建數(shù)百建數(shù)百kb的的YAC(酵母人工染色體酵母人工染色體)，對(duì)，對(duì)YAC進(jìn)行作圖，得進(jìn)行作圖，得到重疊的到重疊的YAC連續(xù)克隆系，被稱為低精度物理作圖，然后連續(xù)克隆系，被稱為低精度物理作圖，然后在幾十個(gè)在幾十個(gè)kb的的DNA片段水平上進(jìn)行，將片段水平上進(jìn)行，將YAC隨機(jī)切割后隨機(jī)切割后裝入粘粒的作圖稱為高精度物理作圖裝入粘粒的作圖稱為高精度

35、物理作圖. （一）物理圖的含義 物理圖的主要內(nèi)容是建立相互重疊連接的物理圖的主要內(nèi)容是建立相互重疊連接的“相連相連DNADNA片段群片段群”-”-疊連群疊連群 兩個(gè)兩個(gè)STSSTS標(biāo)簽在基因組上靠得近，它們就會(huì)一直同標(biāo)簽在基因組上靠得近，它們就會(huì)一直同時(shí)出現(xiàn)在時(shí)出現(xiàn)在DNADNA大片段上；兩個(gè)大片段上；兩個(gè)STSSTS標(biāo)簽在基因組上標(biāo)簽在基因組上相距較遠(yuǎn)，它們同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)相距較遠(yuǎn)，它們同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)DNADNA大片段上的幾大片段上的幾率就會(huì)小得多。率就會(huì)小得多。 只要有一定數(shù)量的只要有一定數(shù)量的STSSTS標(biāo)簽，所有標(biāo)簽，所有DNADNA大片段在該大片段在該染色體或基因組中的位置都能被確定。

36、染色體或基因組中的位置都能被確定。STS作為“路標(biāo)”，用以尋找相鄰的疊連群STSSTSSTSSTSSTSSTS整條染色體物理圖譜的構(gòu)建（二）物理圖譜構(gòu)建步驟（二）物理圖譜構(gòu)建步驟確立各遺傳標(biāo)記之間的物理距離，以堿基對(duì)（確立各遺傳標(biāo)記之間的物理距離，以堿基對(duì)（bp）為）為單位。單位。1、獲得分布于整個(gè)基因組的、獲得分布于整個(gè)基因組的30,000個(gè)序列標(biāo)記位點(diǎn)個(gè)序列標(biāo)記位點(diǎn) （sequence tagged site, STS）；）；2、包括構(gòu)建覆蓋每條染色體的相互重疊的大片段、包括構(gòu)建覆蓋每條染色體的相互重疊的大片段DNA 克隆群或稱跨疊克隆群克隆群或稱跨疊克隆群 （contig）圖。）圖。 3

37、、整合特征性序列標(biāo)記圖（如、整合特征性序列標(biāo)記圖（如CpG序列、序列、Alu序列等）序列等）4、整合細(xì)胞遺傳學(xué)圖（染色體區(qū)、帶）、整合細(xì)胞遺傳學(xué)圖（染色體區(qū)、帶）3、轉(zhuǎn)錄圖 以EST（expressed sequence tag ，表達(dá)序列標(biāo)簽）為標(biāo)記，根據(jù)轉(zhuǎn)錄順序的位置和距離繪制的圖譜。從遺傳圖和物理圖逐漸整合并引入基因標(biāo)記，從而形成基因圖譜。轉(zhuǎn)錄圖轉(zhuǎn)錄圖 分離純化分離純化mRNA(mRNA(或或cDNA)cDNA)，就等于搞定，就等于搞定了基因組的主要成分了基因組的主要成分( (可轉(zhuǎn)錄部分可轉(zhuǎn)錄部分) )。 人類的基因轉(zhuǎn)錄圖人類的基因轉(zhuǎn)錄圖(cDNA(cDNA圖圖) )， 即表達(dá)序列標(biāo)簽圖

38、即表達(dá)序列標(biāo)簽圖 (EST(EST，expressed sequence tag)expressed sequence tag) 是人類基因組圖的雛型。是人類基因組圖的雛型。 整個(gè)人類基因組中，有整個(gè)人類基因組中，有1%-5%的序列的序列編碼了蛋白質(zhì)，最多可能有編碼了蛋白質(zhì)，最多可能有(57)萬(wàn)個(gè)萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因。蛋白質(zhì)編碼基因。 得到了一段得到了一段cDNA或一個(gè)或一個(gè)EST，就能被，就能被用于篩選全長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄本，并將該基因用于篩選全長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄本，并將該基因準(zhǔn)確地定位于基因組上。準(zhǔn)確地定位于基因組上。 大規(guī)模生產(chǎn)大規(guī)模生產(chǎn)ESTEST的程序的程序: : 分離特定組織在某分離特定組織在某一發(fā)展階

39、段的總一發(fā)展階段的總mRNAmRNA，合成，合成cDNAcDNA并進(jìn)行序并進(jìn)行序列分析。列分析。 cDNAcDNA序列具有轉(zhuǎn)錄本的特異性，代表了不序列具有轉(zhuǎn)錄本的特異性，代表了不同基因的信息。同基因的信息。 可以將可以將DNADNA序列和序列和cDNAcDNA序列進(jìn)行比對(duì)，找出序列進(jìn)行比對(duì)，找出對(duì)應(yīng)于對(duì)應(yīng)于cDNAcDNA的基因。的基因。STS 與 EST的關(guān)系 EST是是mRNA互補(bǔ)的互補(bǔ)的cDNA，稱為表達(dá)序，稱為表達(dá)序列標(biāo)簽，列標(biāo)簽，STS 是對(duì)是對(duì)EST進(jìn)行大規(guī)模測(cè)序后得到的單進(jìn)行大規(guī)模測(cè)序后得到的單一序列一序列以此構(gòu)建人類基因組轉(zhuǎn)錄圖（基因圖）。以此構(gòu)建人類基因組轉(zhuǎn)錄圖（基因圖）?；?/p>

40、因圖譜的意義基因圖譜的意義1 1、能為估計(jì)人類基因的數(shù)目提供可靠的依據(jù)。、能為估計(jì)人類基因的數(shù)目提供可靠的依據(jù)。2 2、提供不同組織、不同時(shí)期基因表達(dá)的信息、提供不同組織、不同時(shí)期基因表達(dá)的信息（數(shù)目、種類及結(jié)構(gòu)功能）。（數(shù)目、種類及結(jié)構(gòu)功能）。3 3、提供結(jié)構(gòu)基因的標(biāo)記，可以作為篩選基因的、提供結(jié)構(gòu)基因的標(biāo)記，可以作為篩選基因的探針，有直接的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。探針，有直接的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。4 4、基因組序列分析效益最高、收獲最快的方案、基因組序列分析效益最高、收獲最快的方案4、序列圖（分子水平的物理圖） 序列圖是指整個(gè)人類基因組的核苷酸序列圖，也是最詳盡的物理圖。分子水平上最高層次的、最詳盡的物理圖。測(cè)定

41、總長(zhǎng)由30億個(gè)核苷酸組成的全序列。 既包括可轉(zhuǎn)錄序列，也包括非轉(zhuǎn)錄序列，是轉(zhuǎn)錄序列、調(diào)節(jié)序列和功能未知序列的總和。n克隆重疊群法：對(duì)連續(xù)克隆重疊群法：對(duì)連續(xù)克隆系中排定的克隆系中排定的BAC克克隆逐個(gè)進(jìn)行亞克隆測(cè)序隆逐個(gè)進(jìn)行亞克隆測(cè)序并進(jìn)行組裝（公共領(lǐng)域并進(jìn)行組裝（公共領(lǐng)域測(cè)序計(jì)劃）測(cè)序計(jì)劃）n全基因組鳥槍法：在一全基因組鳥槍法：在一定作圖信息基礎(chǔ)上，繞定作圖信息基礎(chǔ)上，繞過(guò)大片段連續(xù)克隆系的過(guò)大片段連續(xù)克隆系的構(gòu)建而直接將基因組分構(gòu)建而直接將基因組分解成小片段隨機(jī)測(cè)序，解成小片段隨機(jī)測(cè)序，利用超級(jí)計(jì)算機(jī)進(jìn)行組利用超級(jí)計(jì)算機(jī)進(jìn)行組裝（美國(guó)裝（美國(guó)Celera公司）公司）Page 447A B改

42、進(jìn)后的鳥槍法改進(jìn)后的鳥槍法(adopted by both (adopted by both IC and Celera)IC and Celera)page447Strategies for sequencing the human genomeClone contig approachBy mapped clonesDirected shotgun approachBy whole genome shotgunConstruction of maps of ordered landmarks(genetic markers,genes): procides long-range mapan

43、d organisation into individual charomosomesPhysical maps ofOverlapping clonesAnchored to theLandmark mapsSelection of tile path(dones in red)Shotgun sequencing and assembly (for working draft);Subsequent directed finishing (for reference sequence)Paired end sequencing ofLarge-indert clonesAssembly o

44、f seedContig (unitigs)Incorporation of otherSequences, andIntegration ofLong-range data Shotgun sequencing ofShort-insert clones Public effort- strategy:Celera - strategy:Sequencing StrategiesCeleras view of International ConsortiumInternational Consortiums view of CeleraUnfair competition: IC deliv

45、ering the same goods but with state funding.Unfair competition: Celera delivering the same goods but can use IC data, while IC cannot use Celera data.A 國(guó)際人類基因組測(cè)序策略多個(gè)群體的人的DNA樣本 構(gòu)建BAC克隆 限制性酶處理獲得指紋(圖譜) 根據(jù)指紋重疊方法組建BAC克隆重疊群 根據(jù)STS標(biāo)記,將BAC克隆重疊群標(biāo)定在物理圖上 每個(gè)BAC克隆內(nèi)部采用鳥槍法測(cè)序,組裝 將BAC插入順序與BAC克隆指紋極重疊群對(duì)比,將已閱讀的順序錨定到物理圖上

46、Clone contig approach逐個(gè)克隆法（clony by clony）采集5個(gè)自愿者的DNA樣品構(gòu)建3種不同插入子大小的基因組文庫(kù)2Kb, 10Kb和50Kb完成約2700萬(wàn)次插入子末端測(cè)序,總長(zhǎng)14800MbGeneBank下載104018個(gè)BAC末端順序PFP發(fā)表的公開數(shù)據(jù)主要為BAC克隆的順序,共4443.3Mb隨機(jī)測(cè)序與序列組裝方法和指導(dǎo)測(cè)序與序列組裝方法相結(jié)合進(jìn)行序列組裝Directed shotgun approach590bp10,000bp Shotgun DNA Sequencing大規(guī)模大規(guī)模DNA序列拼接序列拼接 DNA序列拼接問(wèn)題與組合數(shù)學(xué)中的最短超串問(wèn)題

47、相似。最短超串問(wèn)題即給定一個(gè)字符串的集合，找出一最短的字符串稱為超串，并將集合中的任何一元素作為其子串。Popular Assemblers TIGR Assembler (TIGR) Phrap (Wash U) Celera Assembler (Celera, TIGR) Arachne (MIT Broad) Phusion (Sanger uses Phrap) Atlas (Baylor HGSC)從事人類基從事人類基 因組因組4張圖譜張圖譜研究的策略研究的策略全序列測(cè)定的大致路線： 1、將所有染色體DNA片段一次性克隆進(jìn)入YAC或BAC人工染色體，建立相連片段群。 2、先用流式細(xì)

48、胞儀將24條染色體逐一分開，然后將其分別克隆，建立染色體特異的相連片段群。 3、利用STS或EST將各克隆排序、定位，并作進(jìn)一步的分析。全基因組鳥槍法測(cè)序的主要步驟全基因組鳥槍法測(cè)序的主要步驟第一，建立文庫(kù)：建立高度隨機(jī)、插入片段大小為第一，建立文庫(kù)：建立高度隨機(jī)、插入片段大小為2kb左右左右的基因組文庫(kù)。克隆數(shù)要達(dá)到一定數(shù)量，即經(jīng)末端測(cè)序的的基因組文庫(kù)?？寺?shù)要達(dá)到一定數(shù)量，即經(jīng)末端測(cè)序的克隆片段的堿基總數(shù)應(yīng)達(dá)到基因組克隆片段的堿基總數(shù)應(yīng)達(dá)到基因組5倍以上。倍以上。第二，高效、大規(guī)模的末端測(cè)序。對(duì)文庫(kù)中每一個(gè)克隆，進(jìn)第二，高效、大規(guī)模的末端測(cè)序。對(duì)文庫(kù)中每一個(gè)克隆，進(jìn)行兩端測(cè)序，行兩端測(cè)序，

49、TIGR在完成流感嗜血桿菌的基因組時(shí)，使在完成流感嗜血桿菌的基因組時(shí)，使用了用了14臺(tái)測(cè)序儀，用三個(gè)月時(shí)間完成了必需的臺(tái)測(cè)序儀，用三個(gè)月時(shí)間完成了必需的28,463個(gè)測(cè)個(gè)測(cè)序反應(yīng)，測(cè)序總長(zhǎng)度達(dá)序反應(yīng)，測(cè)序總長(zhǎng)度達(dá)6倍基因組。倍基因組。第三，序列拼接。第三，序列拼接。TIGR發(fā)展了新的軟件，修改了序列集合發(fā)展了新的軟件，修改了序列集合規(guī)則以最大限度地排除錯(cuò)誤的連鎖匹配。規(guī)則以最大限度地排除錯(cuò)誤的連鎖匹配。第四，填補(bǔ)缺口。有兩種待填補(bǔ)的缺口，一是沒有相應(yīng)模板第四，填補(bǔ)缺口。有兩種待填補(bǔ)的缺口，一是沒有相應(yīng)模板DNA的物理缺口，二是有模板的物理缺口，二是有模板DNA但未測(cè)序的序列缺口。但未測(cè)序的序列

50、缺口。他們建立了插入片段為他們建立了插入片段為15-20kb的的文庫(kù)以備缺口填補(bǔ)。文庫(kù)以備缺口填補(bǔ)。人類基因組測(cè)序結(jié)果人類基因組測(cè)序結(jié)果 基因數(shù)基因數(shù) 人類遺傳基因數(shù)量比原先估計(jì)的少很多。人類遺傳基因數(shù)量比原先估計(jì)的少很多。 人類基因組中約有人類基因組中約有3 34 4萬(wàn)個(gè)蛋白編碼基因，萬(wàn)個(gè)蛋白編碼基因， 僅僅是果蠅基因數(shù)目的兩倍，僅僅是果蠅基因數(shù)目的兩倍， 人有而鼠沒有的基因只有人有而鼠沒有的基因只有300300個(gè)。個(gè)。19號(hào)染色體是含基因最豐富的染色體而13號(hào)染色體含基因量最少目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和定位了26000多個(gè)功能基因，其中尚有42%的基因尚不知道功能人類基因組中存在“熱點(diǎn)”和大片“荒漠”

51、。在染色體上有基因成簇密集分布的區(qū)域，也有大片的區(qū)域只有“無(wú)用DNA” 不包含或含有極少基因的成分。基因組上大約有1/4的區(qū)域沒有基因的片段。35.3的基因包含重復(fù)的序列。 人類99.9的基因密碼是相同的，而差異不到0.1，不同人群僅有140萬(wàn)個(gè)核苷酸差異。 這些差異是由“單一核苷酸多樣性”（SNP）產(chǎn)生的， 它構(gòu)成了不同個(gè)體的遺傳基礎(chǔ)， 個(gè)體的多樣性被認(rèn)為是產(chǎn)生遺傳疾病的原因。 在整個(gè)基因組序列中，人與人之間的變異僅為萬(wàn)分之一，從而說(shuō)明人類不同“種屬”之間并沒有本質(zhì)上的區(qū)別人類基因組的組成（人類基因組的組成（3109 bp）后人類基因組計(jì)劃后人類基因組計(jì)劃伴隨著人類基因組計(jì)劃的迅速進(jìn)展，基因

52、的全序列逐步被完整的測(cè)出，會(huì)出現(xiàn)大量的不知道任何功能信息的序列。因此，在HGP完成之后，即全部人類基因被定序之后，還需要：破解貯存于基因組之中的遺傳語(yǔ)言;識(shí)別、分離、鑒定和克隆所有基因；搞清每個(gè)基因的功能及基因之間的相互作用和相互關(guān)系。HGPHGP對(duì)人類的現(xiàn)實(shí)意義對(duì)人類的現(xiàn)實(shí)意義HGP對(duì)醫(yī)學(xué)的影響對(duì)醫(yī)學(xué)的影響發(fā)現(xiàn)新的致病基因發(fā)現(xiàn)新的致病基因發(fā)展一些復(fù)雜疾病的早期基因診斷方法，如發(fā)展一些復(fù)雜疾病的早期基因診斷方法，如“腫腫瘤基因組解剖計(jì)劃瘤基因組解剖計(jì)劃” 通過(guò)基因治療解決傳統(tǒng)方法無(wú)法解決的疑難雜通過(guò)基因治療解決傳統(tǒng)方法無(wú)法解決的疑難雜癥癥疾病易感基因的識(shí)別及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行生活方疾病易感基因的識(shí)

53、別及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行生活方式、環(huán)境因子的干預(yù)式、環(huán)境因子的干預(yù)人類基因組多樣性與個(gè)體化醫(yī)學(xué)人類基因組多樣性與個(gè)體化醫(yī)學(xué)HGP對(duì)生物技術(shù)的影響對(duì)生物技術(shù)的影響 基因工程藥物：分泌蛋白（多肽激素，生長(zhǎng)基因工程藥物：分泌蛋白（多肽激素，生長(zhǎng)因子，趨化因子，凝血和抗凝血因子等）及因子，趨化因子，凝血和抗凝血因子等）及其受體；其受體； 診斷和研究試劑產(chǎn)業(yè)：基因和抗體試劑盒、診斷和研究試劑產(chǎn)業(yè)：基因和抗體試劑盒、診斷和研究用生物芯片、疾病和篩藥模型；診斷和研究用生物芯片、疾病和篩藥模型； 對(duì)細(xì)胞、胚胎、組織工程的推動(dòng)：胚胎和成對(duì)細(xì)胞、胚胎、組織工程的推動(dòng)：胚胎和成年期干細(xì)胞、克隆技術(shù)、器官再造。年期干細(xì)胞、

54、克隆技術(shù)、器官再造。 HGP對(duì)制藥業(yè)的影響對(duì)制藥業(yè)的影響篩選新藥和藥物的靶點(diǎn)，分析藥理過(guò)程；篩選新藥和藥物的靶點(diǎn)，分析藥理過(guò)程； 進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，對(duì)基因蛋白產(chǎn)物的高級(jí)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，對(duì)基因蛋白產(chǎn)物的高級(jí)結(jié)構(gòu)分析、預(yù)測(cè)、模擬藥物作用結(jié)構(gòu)分析、預(yù)測(cè)、模擬藥物作用“口袋口袋” 個(gè)體化的藥物治療：藥物基因組學(xué)個(gè)體化的藥物治療：藥物基因組學(xué)基因組學(xué)、生物信息學(xué)與新藥研制基因組學(xué)、生物信息學(xué)與新藥研制未來(lái)的藥物研究過(guò)程將是基于生物信息知識(shí)挖掘的過(guò)程數(shù)據(jù)處理和關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)藥物作用對(duì)象確定靶目標(biāo)分子針對(duì)靶目標(biāo)進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)HGP對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的重要影響對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的重要影響生物產(chǎn)業(yè)與信息產(chǎn)業(yè)是一個(gè)國(guó)家的兩生物產(chǎn)業(yè)與

55、信息產(chǎn)業(yè)是一個(gè)國(guó)家的兩大經(jīng)濟(jì)支柱大經(jīng)濟(jì)支柱 發(fā)現(xiàn)新功能基因的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益發(fā)現(xiàn)新功能基因的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益轉(zhuǎn)基因食品轉(zhuǎn)基因食品轉(zhuǎn)基因藥物（如減肥藥，增高藥）轉(zhuǎn)基因藥物（如減肥藥，增高藥） 生物的進(jìn)化史，都刻寫在各基因組的生物的進(jìn)化史，都刻寫在各基因組的“天書天書”上上 草履蟲是人的親戚草履蟲是人的親戚13億年；億年； 人是由人是由300400萬(wàn)年前的一種猴子進(jìn)化來(lái)萬(wàn)年前的一種猴子進(jìn)化來(lái)的；的； 人類第一次人類第一次“走出非洲走出非洲”200萬(wàn)年的古萬(wàn)年的古猿；猿； 人類的人類的“夏娃夏娃”來(lái)自于非洲，距今來(lái)自于非洲，距今20萬(wàn)萬(wàn)年年第二次第二次“走出非洲走出非洲”？HGP對(duì)生物進(jìn)化研究的影響對(duì)生

56、物進(jìn)化研究的影響HGP帶來(lái)的負(fù)面作用帶來(lái)的負(fù)面作用 侏羅紀(jì)公園不只是科幻故事侏羅紀(jì)公園不只是科幻故事 種族選擇性滅絕性生物武器種族選擇性滅絕性生物武器 基因?qū)＠麘?zhàn)基因?qū)＠麘?zhàn) 基因資源的掠奪戰(zhàn)基因資源的掠奪戰(zhàn) 基因與個(gè)人隱私基因與個(gè)人隱私 基因?qū)＠麊?wèn)題基因?qū)＠麊?wèn)題 人類基因組人類基因組 DNA DNA 序列數(shù)據(jù)的自由共享序列數(shù)據(jù)的自由共享 人類基因組人類基因組DNADNA序列是全人類的共同遺產(chǎn)，應(yīng)該由全人類序列是全人類的共同遺產(chǎn)，應(yīng)該由全人類所共享；所共享； 對(duì)基因組基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的壟斷，將給人類利益和科學(xué)發(fā)展帶來(lái)對(duì)基因組基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的壟斷，將給人類利益和科學(xué)發(fā)展帶來(lái)不良后果；公共領(lǐng)域測(cè)序計(jì)劃的貢獻(xiàn)（不良

57、后果；公共領(lǐng)域測(cè)序計(jì)劃的貢獻(xiàn)（2424小時(shí)內(nèi)釋放序列小時(shí)內(nèi)釋放序列數(shù)據(jù)）數(shù)據(jù)） 基因?qū)＠驅(qū)＠?新發(fā)現(xiàn)的基因是否可以申請(qǐng)專利？新發(fā)現(xiàn)的基因是否可以申請(qǐng)專利？ 被發(fā)現(xiàn)的基因序列，一旦經(jīng)過(guò)分離或者純化后就成為一種被發(fā)現(xiàn)的基因序列，一旦經(jīng)過(guò)分離或者純化后就成為一種新產(chǎn)品新產(chǎn)品 各國(guó)政府和主流科學(xué)界觀點(diǎn)各國(guó)政府和主流科學(xué)界觀點(diǎn) 基因?qū)＠麩岢币雅d起基因?qū)＠麩岢币雅d起HGPHGP對(duì)生物信息學(xué)提出挑戰(zhàn)對(duì)生物信息學(xué)提出挑戰(zhàn) 隨著實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和可利用信息急劇增加，信息隨著實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和可利用信息急劇增加，信息的管理和分析成為的管理和分析成為HGPHGP的一項(xiàng)重要的工作的一項(xiàng)重要的工作 發(fā)現(xiàn)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)生物學(xué)規(guī)律，規(guī)律，解讀生物解讀生物遺傳密碼遺傳密碼認(rèn)識(shí)生命的本質(zhì)認(rèn)識(shí)生命的本質(zhì)研究基因組數(shù)據(jù)研究基因組數(shù)據(jù)之間的關(guān)系之間的關(guān)系分析現(xiàn)有的分析現(xiàn)有的基因組數(shù)據(jù)基因組數(shù)據(jù)利用數(shù)學(xué)模型利用數(shù)學(xué)模型和人工智能技術(shù)和人工智能技術(shù)現(xiàn)代人群的不均一性現(xiàn)代人群的不均一性傳統(tǒng)人群和民族的劃分傳統(tǒng)人群和民族的劃分體質(zhì)學(xué)特征體質(zhì)學(xué)特征語(yǔ)言語(yǔ)言文化歷史背景文化歷史背景其他特征其他特征問(wèn)題：現(xiàn)代人群的起源？人群間的相互關(guān)系？問(wèn)題：現(xiàn)代人群的起源？人群間的相互關(guān)系？人群間差別的生物醫(yī)學(xué)意義和遺傳學(xué)基礎(chǔ)？人群間差別的生物醫(yī)學(xué)意義和遺傳學(xué)基礎(chǔ)