1、關(guān)于腦小血管病解決之道的思考今日主題腦梗死的新概念“Cerebral infarction is defined as brain or retinal cell death due to prolonged ischemia” Saver. Stroke 2019包括白質(zhì)和灰質(zhì)的梗死白質(zhì)梗死以缺血導(dǎo)致的膠質(zhì)細(xì)胞死亡為特點，常伴有軸索損傷腦梗死可以是癥狀性的，或者靜息性的腦梗死新概念缺血性腦血管事件 =TIA + 癥狀性梗死 + 靜息性梗死Old0 200000 400000 600000 800000 1000000 1200000TIATIA腦梗死 腦梗死靜息性梗死oldnew單純腦白質(zhì)病

2、變健康個體體檢時卻發(fā)現(xiàn)腔隙性梗死，梗死范圍直徑不會超過15mm，且不在關(guān)鍵部位，故而沒有明顯癥狀1腦白質(zhì)疏松，盡管不伴有腦梗死，但表現(xiàn)為慢性缺血性改變2腦微出血，出血很小，一般沒有癥狀，只有通過特殊檢查才能發(fā)現(xiàn)3臨床中，您經(jīng)常遇到下面的情況嗎？（1）單純腔隙性梗死復(fù)雜腔隙性梗死腔隙性梗死伴隨腦白質(zhì)病變病例報告腦微出血臨床中，您經(jīng)常遇到下面的情況嗎？（2）臨床表現(xiàn)一過性癥狀： 頭暈、頭痛、 視物不清、言語不利、肢體麻木等皮層功能受損情感改變： 記憶力減退、注意力不集中、認(rèn)知功能下降 抑郁、焦慮不安等這些不典型癥狀輕微且短暫、極易被臨床忽視如未進(jìn)行全面臨床檢查易被誤診世界卒中日宣言第六屆世界卒中聯(lián)

3、合大會Recognize, treat and prevent vascular cognitive impairment.Subclinical (silent) strokes occur fives times as often as clinical (obvious) strokes and may affect thinking, mood and personality亞臨床（無癥狀）卒中是臨床卒中的5倍，并且可以影響思維、情緒和人格。因此，我們要識別、治療和預(yù)防血管性認(rèn)知功能損害第六屆世界卒中聯(lián)合大會 南非開普敦 2019.10 中國卒中雜志. 2019;1(11):757.W

4、orld Stroke Day 2019“Little Strokes, Big Trouble”2019世界卒中日主題：“小卒中 大麻煩”Stroke. 2019;39:2407-2408.Stroke主編 Hachinski教授一個不能忽略的問題全球關(guān)注度日益增加解析小卒中概念不統(tǒng)一，識別麻煩麻煩一以“minor stroke”為檢索詞在MEDLINE中檢索從1950年至今的文章，2765篇文章中出現(xiàn)過“小卒中”術(shù)語，大多數(shù)作者沒有界定“小卒中”含義世界卒中日提出“小卒中，大麻煩”的口號，將小卒中的研究推向了新的高潮小卒中概念的發(fā)展J Gerontol,1955,10:331-337.Ar

5、ch Surg,1970,100:562-564.Stroke,2019,39:2407-2420.小卒中概念在The Journal of Gerontology雜志上首次提出，但無完整定義Perdue等首次提出小卒中概念，對應(yīng)于腔隙性腦梗死病理的臨床診斷，指腦卒中達(dá)峰時患者僅表現(xiàn)為輕微穩(wěn)定的神經(jīng)功能缺損，持續(xù)時間略長，隨訪時大多可恢復(fù)小卒中的概念日趨明確目前應(yīng)用廣泛的6種不同標(biāo)準(zhǔn)中，A和F是臨床和科研中最適合的“小卒中”定義臨床和科研中小卒中最適定義Stroke,2019,41:661-666.Ann Emerg Med,2019,46:243-252. 小卒中定義 患者的基線NIHSS評

6、分為0-1分，其中意識評分（1a-1c）為0分。 腔隙樣綜合征（可能為小血管閉塞），如單純運動性輕偏癱、運動感覺綜合征、 共濟(jì)失調(diào)輕偏癱或構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征的癥狀。 患者存在運動障礙（包括共濟(jì)失調(diào)或構(gòu)音障礙），伴或不伴有感覺障礙； 患者可合并存在運動、共濟(jì)和感覺缺損，但不合并提示有大面積缺血的體征。 患者的基線NIHSS評分位于最低四分線內(nèi)（NIHSS 9分），排除存在失語、 忽視、意識障礙等癥狀。 患者的基線NIHSS評分位于最低四分線內(nèi)（NIHSS 9分）。 患者的基線NIHSS評分 3分）?！靶∽渲小币卜Q“亞臨床卒中”（subclinical stroke）， 通常是指臨床癥狀體征輕

7、微，容易被患者、家屬甚至醫(yī)生 忽視，或因其他原因進(jìn)行影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的腦卒中小卒中通俗定義通常表現(xiàn)為一過性癥狀和皮層功能受損及情感改變等?小卒中其它稱謂較為通用提法不妥，由Stroke雜志總編Hachinski教授提出，如果對此類患者認(rèn)真進(jìn)行檢查，仍可發(fā)現(xiàn)輕微的神經(jīng)系統(tǒng)異常體征或輕度神經(jīng)心理受損靜止性卒中無癥狀性卒中因為小卒中沒有典型的卒中癥狀，也稱之為“無癥狀性卒中”亞臨床卒中silent brain infarcts:a systematic reviewJ.Lancet Neurol,2019,6:611-619.中國卒中雜志. 2019;1(11):757.小卒中癥狀輕微，醫(yī)患都不

8、重視麻煩二小卒中癥狀輕微，沒有典型卒中癥狀，值得干預(yù)嗎？醫(yī)學(xué)論壇報讀者來信 一位山東青島的臨床醫(yī)生如是說：多年來臨床工作中，幾乎天天看到影像學(xué)報告“腔隙梗死”一詞。不少是在健康體檢中查出，如果按腦梗死處理，覺得有些過分，患者也難以接受，因為確實沒有癥狀體征，如果不按卒中處理又放心不下，數(shù)年過去，病人依舊正常生活，故對“腔隙梗死”也就不覺得是個什么問題了癥狀輕微，患者也不重視患者只是偶爾覺得頭暈、視物不清、言語不利、肢體麻木等，何必小題大做沒有偏癱、昏迷等卒中癥狀，患者認(rèn)為醫(yī)生危言聳聽身體都很正常，醫(yī)生突然說我“小卒中”，不了解也難以接受16.2%83.8%5倍卒中小卒中有明顯癥狀的卒中患者占1

9、6.2%(42/259)小卒中患者83.8%(217/259)發(fā)生率40%60%100%20%80%0%Stroke. 2019;33:21-25.鹿特丹掃描研究統(tǒng)計，小卒中是卒中的5倍人群：1077例，60-90歲 方法：磁共振成像030%40%20%10%發(fā)生比例小卒中卒中小卒中隨年齡增長發(fā)生率增高Stroke. 2019;33:21-25.60-6465-6970-7475-7980-8485-90年齡（歲)我國更是小卒中大國中國現(xiàn)有卒中患者約 950 萬小卒中患者約有 3750 萬年齡超過45歲的人發(fā)生小卒中的概率是 1/10小卒中不可小覷增加癥狀性卒中和死亡風(fēng)險與認(rèn)知功能損害/癡呆聯(lián)

10、系密切小卒中不及時干預(yù)則危害巨大麻煩三小卒中是導(dǎo)致認(rèn)知功能損害/癡呆的重要病因認(rèn)知功能損害/癡呆小卒中反復(fù)發(fā)生缺血性神經(jīng)元病變腦供血不足能量代謝紊亂小卒中增加卒中風(fēng)險Stroke. 2019;35:742-746.卒中HR 10.48（ 95% CI 3.63-30.21 ）HR 1.9（ 95% CI 1.2-2.8 ）研究顯示：2-4年后，無癥狀性卒中即可使卒中風(fēng)險增加210倍小卒中/TIA后卒中發(fā)病風(fēng)險明顯增高英國前瞻性隊列研究表明小卒中/TIA后卒中發(fā)病風(fēng)險均明顯增高小卒中發(fā)生后7天、1個月、2個月、3個月卒中發(fā)病風(fēng)險均高于TIATIA：一過性腦缺血BMJ. 2019 February

11、 7; 328(7435): 326.無癥狀腦梗死顯著增加癡呆風(fēng)險無癥狀（靜息性）腦梗死灶即可使癡呆風(fēng)險增加2倍以上N Engl J Med 2019;348:1215-22.癡呆HR 2.26(HR2.26, 95% CI 1.09-4.70)HR：風(fēng)險比 腦白質(zhì)高信號顯著增加卒中、癡呆和死亡風(fēng)險卒中HR 3.3(95% CI 2.6-4.4)腦白質(zhì)高信號可使卒中風(fēng)險增加3倍以上癡呆風(fēng)險增加2倍，死亡風(fēng)險增加2倍BMJ 2019;341:c3666 doi:10.1136/bmj.c36662019年7月最新在線發(fā)表于英國醫(yī)學(xué)雜志共有9項卒中研究被納入薈萃分析癡呆HR 1.9(95% CI

12、1.3-2.8，P=0.002)死亡HR 2.0(95% CI 1.6-2.7，P1處的患者卒中相關(guān)死亡率是無CMB者的6倍可能存在腦淀粉樣心血管病微出血患者的卒中相關(guān)死亡率是無CMB者的7倍以上腦微出血顯著增高老年人死亡率(HR, 7.20; 95% CI, 1.44 36.10; P0.02).(HR, 5.97; 95% CI, 1.60 22.26; P0.01).人群：435例 方法：磁共振成像CMB：腦微出血Stroke. 2019;42:638-644.隨訪（年）無CMB1 CMB1 CMB累計生存率1.00.70.60.50.40.90.80 2 4 6 8 10無CMB可能存

13、在淀粉樣CMB存在淀粉樣CMB非腦葉CMB隨訪（年）1.00.70.60.50.40.90.8累計生存率0 2 4 6 8 1028%6%認(rèn)知功能損害（MMSE27）腦微出血與認(rèn)知功能損害相關(guān)存在認(rèn)知功能損害的患者腦微出血發(fā)生率明顯高于無認(rèn)知功能損害患者（P0.001）增加卒中患者的癡呆轉(zhuǎn)化率和死亡危險 卒中后認(rèn)知功能損害患者的死亡風(fēng)險是非認(rèn)知損害者的2.8倍卒中后癡呆患者的死亡風(fēng)險是非癡呆者的8.5倍1.Gale CR,et al. BMJ 2019 Mar 9;312(7031):608-11.2.Barba R,et al. Stroke 2019 Aug;33(8):1993-8.2.

14、88.595% CI: 1.4-5.595% CI: 3.4-20.9死亡相對危險度95% CI: 3.4-20.9Acta Psychiatr Scand. 2019; 106: 403認(rèn)知功能損害使患者的癡呆轉(zhuǎn)化率增加5-15倍癡呆轉(zhuǎn)化率1-2%10-15%認(rèn)知功能損害帶給社會巨大負(fù)擔(dān)認(rèn)知功能障礙 社會健康服務(wù)開銷增多30%The future economic burden of dementia on health and social services.Ugeskr Laeger. 2019 Oct 2;168(40):3432-6 PEER REVIEWED Dementia an

15、d Its Implications for Public Health Daniel P Chapman, PhD, MSc Prev Chronic Dis. 2019 April; 3(2): A34. 老年人醫(yī)療費用增加4134美元/年住院及護(hù)理設(shè)施花費增加75%75%住院及護(hù)理設(shè)施花費增長 社會健康服務(wù)開銷增長30%小卒中的根本病因是微小血管病變，不知如何解決麻煩四小卒中的根本病因是微小血管病變，主要表現(xiàn)就是小動脈硬化的早期征候。在腦動脈硬化部位的血管內(nèi)膜上形成小血栓，微型栓子常栓塞于小血管的分枝處，但由于栓子小，稍有血液流動或酶的作用，栓塞即能解除，癥狀便很快消失 腦小動脈粥樣硬化

16、引起微小的、深在部位的栓塞Chin J Clin Neurosci 2019,18(5),526-529.微小血管和微小血管病變腦動脈小分支直徑：0.5-1.5mm，最大擴(kuò)張1.4倍小動脈中膜纖維化，肌纖維消失，內(nèi)彈力膜斷裂，半月形組織填充管血管腔，管腔縮窄腦內(nèi)小動脈，肌層完全變性，由玻璃樣變纖維組織構(gòu)成導(dǎo)致小血管病變的原因主要是高血壓和動脈粥樣硬化微小血管占腦血管的絕大部分Neuron 57, January 24, 2019 a2019 Elsevier Inc. 179Neurosurgery, 43(4),October 2019,877-878鼠的腦皮質(zhì)血管模型微血管掃描電子顯微照片

17、腦血管鑄形圖縱向社區(qū)調(diào)查表明血管性癡呆50%歸因于小血管病The Honolulu Asia Aging StudyJ.Neurology,2019,53:337-343.小血管?。?0%）大血管?。?3%）混合性病變（16%）其他（11%）小血管病變是導(dǎo)致血管性癡呆的最主要原因腦微小血管病變導(dǎo)致缺血性腦損害的病理機(jī)制腦小血管病有兩種主要機(jī)制導(dǎo)致缺血性腦損害兩種途徑的終末期對應(yīng)腔隙狀態(tài)和Binswanger綜合征腔隙狀態(tài)Binswanger綜合征Chin J Stroke,Nov2019,Vol3,No.11:864-869.腔隙狀態(tài)1例72歲老年男性基底前腦處的“腔隙狀態(tài)”腔隙狀態(tài)下，腦組織

18、和血管間的聯(lián)系明顯丟失腔隙狀態(tài)導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害/癡呆腔隙狀態(tài)機(jī)制下單一動脈阻塞導(dǎo)致散在的腔隙性梗死，皮層下灰質(zhì)和白質(zhì)易受損腔隙性梗死病灶75%位于額葉-皮層下環(huán)路部位，導(dǎo)致認(rèn)知損害甚至癡呆額葉白質(zhì)（35%）殼核（16%）丘腦（8%）尾狀核（8%）橋腦（9%）Chin J Stroke,Nov2019,Vol3,No.11:864-869.其他（25%）額葉-皮層下環(huán)路部位（75%）Binswanger綜合征導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害/癡呆Binswanger綜合征機(jī)制下，狹窄和低灌注同時影響多支血管，兩個或者多個動脈邊緣帶缺血，腦室旁和深部白質(zhì)最易受損，不僅破壞額葉-皮層下環(huán)路，也破壞對認(rèn)知和情緒有

19、重要作用的傳導(dǎo)束，導(dǎo)致認(rèn)知損害甚至癡呆Chin J Stroke,Nov2019,Vol3,No.11:864-869.深部白質(zhì)損傷Binswanger綜合征下腦白質(zhì)病變對現(xiàn)行藥物的討論與展望目前神經(jīng)科常用的口服藥物類型藥物名稱作用機(jī)理神經(jīng)保護(hù)劑奧拉西坦（健朗星）促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障對特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用 奧拉西坦（歐來寧）促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障對特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用 丁苯酞（恩必普）降低花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放，抑制鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性尼麥角林（尼麥角林片）促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的轉(zhuǎn)換而增加神經(jīng)的傳導(dǎo)，加強(qiáng)腦部蛋白質(zhì)的合

20、成，改善腦功能美金剛（易倍申）阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷膽堿酯酶抑制劑（雙益平）真性ChE具有選擇性抑制作用，易通過血腦屏障甲磺酸阿米三嗪蘿巴新片（都可喜）增加動脈血氧分壓(PaO2)和血氧飽和，提高腦組織代謝艾地苯醌片（金博瑞）激活腦線粒體呼吸活性，改善腦缺血的腦能量代謝中成藥銀杏葉提取物清除自由基，拮抗血小板活化，抑制缺血再灌注損傷，增加心臟細(xì)胞對缺氧的耐受能力，改善血液流變學(xué)，增加全血的可塑性鈣拮抗劑尼莫地平（尼膜同）選擇性擴(kuò)張腦血管抑制鈣超載，具有潛在抗動脈粥樣硬化的血管保護(hù)作用鹽酸氟桂利嗪（西比靈）防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載造成的損傷，不影響正常鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運，對心臟收縮和傳導(dǎo)無影響抑制血管平滑肌細(xì)胞鈣超載是擴(kuò)張血管的最明確機(jī)制尼莫地平是機(jī)理最明確的腦血管擴(kuò)張藥物應(yīng)用尼莫地平之前的血管直徑 mmAuer. L.M. Acta Neurotic. 63;297-302 1982增加血管直徑(%)腦動脈小分支腦動脈大分支腦動脈主干或頸內(nèi)動脈直徑：3-5mm直徑：1-3mm直徑：0.5-1.5mm最大擴(kuò)張1.4倍尼莫地平能夠擴(kuò)張各種腦動脈，尤以腦動脈小分支為著尼莫地平擴(kuò)張腦微血管作用更明顯16例患者在