1、各位同道，上午好！1新生兒免疫防御、細菌感染及抗生素治療暨南大學附一院新生兒科 肖 昕2 新生兒免疫防御系統(tǒng)B細胞及其免疫球蛋白（體液免疫）T細胞及其淋巴因子（細胞免疫）吞噬細胞系統(tǒng)補體系統(tǒng)其它免疫細胞和分子3B細胞及其免疫球蛋白4 B細胞及其IgH漿細胞：人類B細胞能分化成產(chǎn)生IgM的漿細胞，但不能分化成為產(chǎn)生IgG和IgA的漿細胞。細胞表型：新生兒B細胞主要為CD5+細胞?？贵w：低親和力、多反應性和低特異性。5 B細胞及其IgHIgM：首先產(chǎn)生IgM。28周早產(chǎn)兒的IgM濃度為6g/L，足月兒12g/L，女嬰IgM水平高于男嬰30%。IgG：新生兒本身合成IgG較晚, 出生時體內(nèi)IgG均來

2、自母體,足月兒出生時IgG水平比母親高5%10%。早產(chǎn)兒出生時IgG400g/L；過期產(chǎn)兒或SGA出生時IgG水平低于足月兒。IgA：在新生兒期，IgA1和IgA2極低。6 B細胞及其IgH母體特異性IgG抗體，可轉運到胎兒。這些源于母親的抗體，一方面發(fā)揮消滅相應的病原微生物的作用；另一方面又能抑制新生兒本身的特異性抗體產(chǎn)生。母體的一些非IgG抗體如G- 病原菌的抗體（大腸桿菌抗體）則不能透過胎盤屏障，以至于新生兒易罹患G- 細菌感染。7 T細胞及其細胞因子8T細胞及其淋巴因子T細胞表型：95%以上為CD38+和CD45RA+，并有TCR。 T細胞功能：不成熟，很少協(xié)助B細胞生成Ig，其激活吞

3、噬細胞和轉化CTL的能力低。9T細胞及其淋巴因子產(chǎn)生相當量的IL-2，但形成TNF和-IFN較少，分別僅為成人的50%和10%20%。-IFN具有激活吞噬細胞和抑制病原微生物在細胞內(nèi)復制的功能，它的缺乏使得新生兒不能抵御細胞內(nèi)病原體如病毒、弓型體、李司特菌和傷寒桿菌等感染。10 自然殺傷細胞（NK細胞）11 NK細胞 NK細胞具有自然溶解病毒感染（Rubella和CMV）細胞的活性。 表面具有FCR。覆蓋在靶細胞上的抗體FC部分可與NK細胞的FCR結合，從而使NK細胞激活，靶細胞溶解（ADCC）。12 NK細胞新生兒期，NK細胞約占淋巴細胞的10%， 由于與FCR的連接、對靶細胞的溶解及再 循

4、環(huán)能力均較低，導致NK細胞的ADCC不 強（在早產(chǎn)兒甚至缺失）。13 補體系統(tǒng)14補體系統(tǒng)補體系統(tǒng)由一系列血清蛋白組成，在特定條件下引起連鎖反應（瀑布學說），包括經(jīng)典途經(jīng)和替代途徑兩種。經(jīng)典途經(jīng)由C1q受體與抗原抗體復合物相結合而激活，替代途徑則能被某些細菌直接激活。15補體系統(tǒng)母體的補體成分不能經(jīng)胎盤轉運至胎兒，多數(shù)補體在胎兒時期即由胎兒本身合成。足月兒CH50活性低、其參與成分C3、C4和C5的濃度僅為成人的50%60%；替代途徑AP50更低、其參與成分B因子和備解素為成人的35%40%。早產(chǎn)兒的CH50、AP50及其參與成分明顯低于足月兒。16新生兒細菌感染（一）發(fā)病率和病死率（二）病原

5、菌（三）易感因素（四）新生兒感染的預防（五）新生兒細菌感染的診斷17發(fā)病率和病死率為新生兒常見病，國內(nèi)以肺炎、敗血癥、腸炎和化膿性皮膚感染為主。嚴重感染如敗血癥的發(fā)生率，在足月兒為15，在VLBW約為160，病死率可高達30%50%，存活者中，有相當部分可發(fā)生后遺癥。18 病原菌隨年代而變遷：GBS（30年代）、金葡菌和G- 腸道桿菌（50年代）、GBS（60年代）、MRSA和表葡菌（8090年代）、ESBL和MRSA（目前）。因地而異：國外以GBS和MRSA常見，表葡菌有增加的趨勢；國內(nèi)以金葡菌最常見；中國南方以金葡菌和大腸桿菌常見；中國北方多見金葡菌和表皮葡菌感染。19病原菌因時而異：新生

6、兒感染可在產(chǎn)前、產(chǎn)時或產(chǎn)后引起。不同時間的感染可有不同的細菌類型（表1）。因感染部位/類型而異：細菌可通過多途徑、多部位導致新生兒感染。不同的感染部位或疾病有不同的常見感染細菌（表2）。20病原菌表1 新生兒的感染時間與感染細菌的種類的關系 感染時間 感染細菌 感染機制 發(fā)病類型 產(chǎn)前 李司特氏菌 經(jīng)胎盤垂直轉 先天性 表皮葡萄球菌 結核桿菌 各種L型細菌 產(chǎn)時 大腸桿菌 上行感染(陰道至子宮) 早發(fā)型 淋球菌 污染羊水/陰道分泌物吸入 晚發(fā)型 GBS 克雷伯氏菌 產(chǎn)后 葡萄球菌 院內(nèi)感染或環(huán)境感染 晚發(fā)型 假單胞菌 沙門氏菌 沙雷氏菌21病原菌表2 新生兒各類感染的致病菌感 染 類 型 常

7、見 致 病 菌肺炎 大腸桿菌、葡萄球菌、綠膿桿菌、厭氧菌臍炎 金葡菌、表葡菌、大腸桿菌、厭氧菌敗血癥 金葡菌、大腸桿菌、表葡菌、厭氧菌、GBS、沙門氏菌尿路感染 大腸桿菌、克雷伯氏菌、綠膿桿菌、變形桿菌、細菌性腸炎 大腸桿菌（致病性和產(chǎn)毒性）、沙門氏菌、空腸彎曲菌皮膚化膿性感染 金葡菌、表葡菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、鏈球菌化膿性結膜炎 淋球菌、金葡菌、表葡菌、鏈球菌化膿性腦膜炎 金葡菌、大腸桿菌、表葡菌、厭氧菌、肺炎球菌化膿性中耳炎 肺炎球菌、流感桿菌、金葡菌、綠膿桿菌、克雷伯氏菌化膿性關節(jié)炎 金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌22易感因素新生兒細菌感染的易感因素母親圍產(chǎn)期感染；產(chǎn)時皮膚損傷或產(chǎn)

8、后臍帶切口的污染；胎膜早破；早產(chǎn)或窒息；院內(nèi)感染。23感染的預防新生兒室的消毒隔離；避免醫(yī)源性因素；注意臍部護理；提倡母乳喂養(yǎng)；患細菌感染母親的抗生素進行治療。24 新生兒細菌感染的診斷25感染的診斷-病史凡有下列情況者，應考慮細菌感染的可能孕母妊娠晚期有細菌感染；胎膜早破、宮內(nèi)窒息、MAS；難產(chǎn)經(jīng)急救處理；新生兒皮膚損傷；急產(chǎn)于污染的環(huán)境中，有不潔斷臍史。26感染診斷-臨床表現(xiàn)產(chǎn)前或產(chǎn)時受染者的癥狀和體征出現(xiàn)較早（數(shù)小時或生后12天），且癥狀往往較重；產(chǎn)后受染者的癥狀和體征出現(xiàn)較晚（數(shù)天）。局部和全身（一般狀況、神經(jīng)精神癥侯、消化、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)）癥狀和體征，常不典型，缺乏特異性。27感

9、染診斷-實驗室檢查白細胞計數(shù)和分類血液和分泌物涂片鏡檢細菌培養(yǎng)+藥敏APP（CRP、HP和1-AGP）監(jiān)測病原的免疫學診斷（ELISA、RIA）病原的分子生物學診斷（Probe、質粒分析、RE和PCR）28白細胞計數(shù)和分類生后3天內(nèi)WBC總數(shù)為5109-25 109/L，其中N占60%,一周后降至40%;感染時,WBC可增加或減少;嚴重感染時,存在核左移(I:T0.2)。29細菌培養(yǎng)+藥敏需氧菌、厭氧菌和L型細菌培養(yǎng)；在抗生素應用之前進行；防止血標本污染；一定的血量（至少1ml）；藥敏試驗，確定MIC；抗生素的體內(nèi)外效果有時不一致。30體液和分泌物涂片鏡檢可取CSF、痰液、胃液、外耳道及鼻咽部

10、分泌物、創(chuàng)面及臍部膿液進行涂片、染色和鏡檢；細菌早期診斷的方法之一。31APP監(jiān)測表3 常用APP的正常值及感染時波動范圍 正常值 3天 37天 細菌感染 CRP（g/L） 15 10 30200HP（mg/L） 250 500 25020001 AGP（mg/L） 50050g/ml；國外尚未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌株，國內(nèi)有少數(shù)報道。49氨曲南（Aztreonam）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素，但對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；僅對G-菌具有強大的殺菌效應，故多與青霉素族、頭孢菌素族、氨基糖甙類和甲硝唑聯(lián)合應用（協(xié)同作用）；血清白蛋白結合率為27%，無耳、腎毒性；制劑中含精氨酸，可致低血糖。50泰能（Tienam

11、）廣譜碳青霉烯類抗生素，對大部分細菌的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對G+、G-和厭氧菌均具有強大的殺菌效應。主要用于嚴重的細菌感染；不易進入血腦屏障，血清白蛋白結合率為20%；副作用：注射部位的刺激作用，血栓性靜脈炎，消化道癥狀，ALT一過性升高，過敏反應，紅色尿；51頭孢吡肟（Cefepime）第四代頭孢菌素族，抗菌譜廣，對MRSA和ESBL耐藥株敏感。主要用于由耐藥菌株引起的嚴重感染；不良反應：輕微。包括消化道癥狀、過敏反應和注射部位刺激作用；新生兒推薦劑量：30mg/kg，q8-12h52氯霉素抑菌性廣譜抗生素，易透過血腦屏障,主要用于其它藥物治療無效的嗜血流感桿菌和奈瑟氏菌屬腦膜炎球菌感染；不良反

12、應：嚴重。包括骨髓抑制、灰嬰綜合征和真菌過度繁殖；新生兒推薦劑量：25mg/kg，q24h；強制性血藥濃度監(jiān)測：血藥峰濃度10-20g/ml，谷濃度5-10g/ml；潛在中毒濃度 25g/ml; 50g/ml,灰嬰綜合征;53立思?。‵ucidin）抑制細菌蛋白質合成；對G+細菌具有強大的抗菌作用，葡萄球菌（MRSA）高度敏感，極少產(chǎn)生交叉耐藥性；毒性極低，大劑量可與膽紅素競爭結合蛋白質位點；新生兒推薦劑量：20mg/kg.d，q8h。54克林霉素(Clindamycin)通過阻止細菌蛋白質的合成而發(fā)揮抑菌作用。主要用于厭氧菌引起的嚴重或深部厭氧菌感染；極難透過血腦屏障，故不用于腦部細菌感染；

13、副作用：偽膜性腸炎、血液系統(tǒng)變化（WBC和PLT下降）；新生兒推薦劑量：5mg/kg，q8-12h治療血藥濃度：4-10g/ml。55時間依賴性抗生素包括青霉素、頭孢菌素和氨曲南等；殺菌作用起決定于血液和組織中藥物濃度超過MIC時間。此類藥物PAE短甚至無，當血液和組織中藥物濃度低于MIC時，細菌很快繁殖。使用這些抗生素時，應縮短用藥的間隔時間，以維持血藥濃度在MIC以上；注意：應用時間依賴性抗生素，一味提高藥物濃度并不相應提高殺菌效應。56濃度依賴性抗生素包括氨基糖甙類、喹諾酮類和甲硝唑；殺菌作用取決于血藥濃度的高低，故應用此類藥物的原則是將藥物濃度盡可能提高到允許的最大限度；有較長的PAE

14、，故較寬的用藥間隔是合理的。57時間+濃度依賴性抗生素包括碳青霉素類、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素；殺菌作用主要取決于藥物濃度超過MIC的時間；有一定的PAE，故用藥間隔可以適當延長。58具有嚴重不良反應的抗生素青霉素 氯霉素 磺胺類 呋喃類氨基糖甙類 喹諾酮類萬古霉素 59抗生素的預防性應用由羊膜炎、全身或局部嚴重感染母親所生新生兒；胎膜早破大于24小時；母親存在生殖泌尿道感染，產(chǎn)程中吸入污染羊水、胎糞和產(chǎn)道粘液等；搶救時多次查管；在不清潔場所分娩、舊法接生或斷臍時消毒不嚴；無其它原因解釋的“五不”表現(xiàn)；60抗生素的預防性應用存在某些易合并細菌感染的疾?。篤LBW、MAS、RDS、粒細胞減

15、少癥和免疫缺陷綜合征等；存在易合并細菌感染的操作：外科手術后、機械通氣、換血療法、腦室或胸腔引流、腹膜和胸腔透析、ECMO等；與患有傳染性細菌感染的家屬或親朋好友密切接觸；新生兒室細菌感染的暴發(fā)流行。61新生兒耐藥菌感染及防治對策62新生兒耐藥菌感染細菌對抗生素耐藥的形成機理- 細菌外膜通透性下降，使抗生素難以進入細胞內(nèi)；- 已進入細菌胞內(nèi)的抗生素主動向外泵出；- 與抗生素結合的位點（如青霉素位點）發(fā)生變化；- 產(chǎn)生ESBLs和AmpC破壞抗生素。63G+耐藥菌包括MRSA和耐藥腸球菌如耐萬古霉素球菌（VRE）和耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）等；MRSA對大多數(shù)抗生素耐藥，僅對萬古霉素和少部分

16、氨基糖甙類敏感；部分PRSP對頭孢噻肟和頭孢曲松高度耐藥；耐藥腸球菌對喹諾酮類、派拉西林和氨基糖甙類的耐藥高達50%；第四代頭孢菌素及利奈唑胺、喹奴普丁對上述耐藥菌株可能有效。64 G-耐藥菌包括產(chǎn)ESBLs（E. Coli、克雷伯氏菌等)和AmpC（ E. Coli、沙雷氏菌等）；產(chǎn)ESBLs 的耐藥菌株對氨芐西林、第一、二代頭孢菌素的耐藥率高達95%以上；對第三代頭孢菌素的耐藥率為20-86%；對Amikacin、Gentamycin的耐藥率分別50%、92%；對泰能的耐藥率高達95%以上65 G-耐藥菌E.Coli、克雷伯氏菌的產(chǎn)ESBLs株對某些含-內(nèi)酰胺抑制劑的抗生素復方制劑和第4代頭孢菌素敏感；產(chǎn)AmpC的耐藥菌株能水解第二、三代頭孢菌素，且不為-內(nèi)酰胺抑制劑等抑制；對氨