長(zhǎng)效CCB的藥理學(xué)解析主要內(nèi)容長(zhǎng)效CCB的演化L、N雙通道阻滯藥物相互作用光學(xué)異構(gòu)體特異性分類(lèi)第一代第二代第三代分子長(zhǎng)效（天然）IIa—?jiǎng)┬透牧迹ㄈ斯ぃ㊣Ib—新化合物二氫吡啶類(lèi)硝苯地平硝苯地平緩釋劑/控釋劑非洛地平絡(luò)活喜?非洛地平緩釋劑尼莫地平拉西地平尼索地平尼群地平苯噻氮卓類(lèi)地爾硫卓地爾硫卓緩釋劑苯烷基胺類(lèi)維拉帕米維拉帕米緩釋劑參考文獻(xiàn)：Toyo-okaT,NaylerWG,1996鈣拮抗劑的演化發(fā)展絡(luò)活喜的誕生本身就是一個(gè)CCB的優(yōu)化過(guò)程ArrowsmithJetal,JMedChem,1985檢測(cè)40種化合物絡(luò)活喜勝出優(yōu)化之旅

良好的親脂、親水性近100%的生物利用度30小時(shí)的半衰期理想的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)：和緩、持久第17號(hào)化合物:絡(luò)活喜普通片（絡(luò)活喜）的崩解、溶出示意圖崩解時(shí)限：≤

15分鐘主要吸收部位：小腸上段

完整的藥片迅速崩解分散溶出絡(luò)活喜與緩釋/控釋片在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空： 3–5小時(shí)小腸傳輸： 3小時(shí)結(jié)腸傳輸： 8-14小時(shí)總計(jì)傳輸： 14–22小時(shí)絡(luò)活喜:小腸上段緩釋/控釋片：小腸下段、結(jié)腸空腸、結(jié)腸解剖結(jié)腸吸收藥物的不確定性：吸收不完全受胃腸道自身影響：PH值、動(dòng)力易與食物發(fā)生相互作用藥代動(dòng)力學(xué)特性血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(小時(shí))血漿半衰期(小時(shí))生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-緩釋片2234-43-控釋片6234-43非洛地平緩釋片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利41140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990絡(luò)活喜控制清晨血壓顯著優(yōu)于硝苯地平控釋片F(xiàn)errucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl1):67-721401301201109080706556810121416182022242血壓(mmHg)一天中的時(shí)間點(diǎn)絡(luò)活喜硝苯地平控釋片絡(luò)活喜：更持久降壓同等條件下，絡(luò)活喜T/P比值最高CanJCardiol.1998May;14(5):682-8.硝苯地平控釋片60mg絡(luò)活喜10mg非洛地平緩釋片10mgDBPSBPDBPSBPDBPSBPT/P比值68%88%50%53%82%34%0%20%40%60%80%100%120%美國(guó)FDAT/P下限絡(luò)活喜：更平穩(wěn)降壓主要內(nèi)容長(zhǎng)效CCB的演化L、N雙通道阻滯藥物相互作用光學(xué)異構(gòu)體

關(guān)于二氫吡啶類(lèi)CCB作用的Ca2+通道亞型既往研究成果L-型Ca2+通道是二氫吡啶類(lèi)CCB的主要作用位點(diǎn)二氫吡啶類(lèi)CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道最新進(jìn)展多種二氫吡啶類(lèi)CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來(lái)更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了單純L-型CCB的缺陷絡(luò)活喜同時(shí)作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道絡(luò)活喜同時(shí)阻斷L、N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型Ca2+通道JPET1999;291:464–473硝苯地平絡(luò)活喜非洛地平N-型Ca2+通道的分布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放抑制N-型Ca2+通道的臨床收益①：心血管收益比較CCB對(duì)心率、左室肥厚和左室舒張功能的影響同時(shí)抑制L/N-型Ca2+通道的CCB絡(luò)活喜西尼地平單純抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平Vs.ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535升高1.6次/分P<0.05絡(luò)活喜同時(shí)作用于N-型Ca2+通道，未增加心率絡(luò)活喜和硝苯地平控釋片治療6個(gè)月心率的變化-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控釋片(n=15)絡(luò)活喜(n=15)降低2次/分P<0.05治療后心率較基線的改變(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535抑制N-型Ca2+通道的臨床收益②：腎臟收益KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.通常的觀點(diǎn)CCB主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈→腎小球壓力↑

→對(duì)腎小球產(chǎn)生不利影響新證據(jù)(2007年發(fā)表)不同CCB對(duì)出、入球小動(dòng)脈的作用不同，取決于CCB作用的Ca2+通道亞型N-型Ca2+通道：

同時(shí)分布于出/入球小動(dòng)脈阻斷N-型Ca2+通道同時(shí)擴(kuò)張出/入球小動(dòng)脈，降低腎小球壓L-型Ca2+通道：

僅分布于入球小動(dòng)脈阻斷L-型Ca2+通道主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，升高腎小球壓KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.氨氯地平同時(shí)作用于

L,N,-型通道硝苯地平僅作用于

L-型通道出入球小動(dòng)脈Ca2+通道亞型的分布&CCB作用的通道亞型絡(luò)活喜擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈作用相似硝苯地平主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，增加腎小球壓力體內(nèi)研究證實(shí):絡(luò)活喜擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈作用相似00.51氨氯地平硝苯地平出球/入球小動(dòng)脈擴(kuò)張比率KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.抑制N-型Ca2+通道的臨床收益小結(jié)心血管收益:預(yù)防二輕吡啶類(lèi)CCB引起的壓力感受性反射--無(wú)反射性增加心率有助于改善左室肥厚、改善左室舒張功能腎臟收益:同時(shí)擴(kuò)張入球/出球小動(dòng)脈，不增加腎小球內(nèi)壓Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802藥物相互作用從1例特殊病例看藥物相互作用對(duì)降壓療效的影響患者男性,68歲。2006年3月27日因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱1周”入院。診斷:高血壓,高血壓腎病,慢性腎功能不全,肺部感染,肝硬化,脾切除術(shù)后。治療:硝苯地平控釋片30mg每日晨服(qm),卡托普利25mgtid,特拉唑嗪2mg每晚服(qn),復(fù)方可樂(lè)定150μgq8h。血壓控制在150~160/70~90mmHg時(shí).2006年4月11日患者轉(zhuǎn)入呼吸科,加用三聯(lián)抗結(jié)核藥物:利福平0.45gqm,異煙肼0.3gqm,乙胺丁醇0.75gqm;4月14日血壓控制不理想,調(diào)整藥物劑量為:硝苯地平控釋片30mg

q12h,復(fù)方可樂(lè)定150μgq6h,卡托普利25mgqid,特拉唑嗪2mgqn。調(diào)整藥物使用劑量后血壓波動(dòng)在140~160/60~75mmHg之間,并于5月6日出院。該患者因血壓控制不佳(220~230/70~90mmHg)于5月下旬再次入院。改用硝普鈉針劑30μg/min,硝普鈉減量后,患者血壓再次快速升至200mmHg以上。抗結(jié)核藥物似乎對(duì)部分降壓藥物的效果有影響,但呼吸科會(huì)診認(rèn)為暫不停用利福平,故停用硝苯地平控釋片而改用氨氯地平10mg。改藥后10天左右血壓呈下降趨勢(shì),并逐步降至150~155/60~70mmHg,隨后出院。2007-01-25

絡(luò)活喜硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片有相互作用的藥物未發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑地高辛西咪替丁西沙必利利福平酮康唑伊曲康唑氟康唑奎尼丁苯妥英苯巴比妥卡馬西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑紅霉素利福平苯妥英卡馬西平國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)相關(guān)數(shù)據(jù)絡(luò)活喜迄今未見(jiàn)藥物相互作用報(bào)道藥物的相互作用

絡(luò)活喜拜新同β受體阻滯劑合用安全一過(guò)性低血壓;心衰苯妥英鈉無(wú)療效下降地高辛無(wú)導(dǎo)致地高辛清除率下降奎尼丁無(wú)奎尼丁濃度下降;硝苯地平濃度增加

西咪替丁無(wú)硝苯地平血藥濃度增加利福平無(wú)影響利療效,禁合用

地爾硫卓無(wú)減少硝苯地平的清除葡萄柚汁無(wú)升高硝苯地平血藥濃度香豆素類(lèi)抗凝藥不改變其凝血時(shí)間有凝血時(shí)間增加的報(bào)道

(華法林)BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277與CYP4503A4相互作用的常用藥物心血管藥物(華法令，他汀，氯吡格雷，貝特類(lèi)，地高辛，煙酸)抗菌藥(克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物(茶堿)免疫抑制劑(環(huán)孢素)胃腸道藥物(奧美拉唑)CYP4503A4藥物間相互作用90%發(fā)生在代謝環(huán)節(jié)CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制藥物之間在同一代謝酶水平的競(jìng)爭(zhēng)，拮抗或協(xié)同血漿藥物濃度升高或降低，產(chǎn)生藥物間相互作用，影響藥物療效，不良反應(yīng)增加絡(luò)活喜不經(jīng)過(guò)肝臟P4503A4酶代謝？表觀分布容積

(Vd)是體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值(Vd=D/C)，是指體內(nèi)藥物總量平衡后，按測(cè)得的血漿藥物濃度計(jì)算時(shí)所需的體液總?cè)莘e，可反映藥物的分布特征。

Vd是假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。但從Vd可以反映出藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72硝苯地平Vd(L/Kg)氨氯地平非洛地平氨氯地平:組織分布容積最高的CCB尼群地平地爾硫卓vd≈5L表示藥物大部分分布于血漿vd≈10~20L表示藥物分布于全身體液vd>40L表示藥物分布于組織器官vd>100L表示藥物集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi)兩類(lèi)CCB的體內(nèi)分布特征血液血液全身組織絡(luò)活喜硝苯地平非洛地平主要內(nèi)容長(zhǎng)效CCB的演化L、N雙通道阻滯藥物相互作用光學(xué)異構(gòu)體Chirality手性在自然界中廣泛存在氨基酸自然界中為L(zhǎng)型核苷酸中的糖自然界中為D型手性藥物不同對(duì)映體的生物活性NNHOOOONHNOOOONHHNClClOOHSCO2HHO2CSHNH2NH2HNNHNHHNOHOHHOHO(S)反應(yīng)停

(R)致畸鎮(zhèn)靜(S)氯胺酮(R)麻醉致幻(S)青霉胺(R)抗關(guān)節(jié)炎誘突變(S,S)乙胺丁醇

(R,R)抗結(jié)核致盲開(kāi)發(fā)單一異構(gòu)體藥物的5種經(jīng)典模式其中一個(gè)異構(gòu)體活性更強(qiáng)，另一個(gè)異構(gòu)體可能是：

-無(wú)活性

-活性較弱-對(duì)活性的異構(gòu)體有拮抗作用

-有另一種不同的適應(yīng)證治療作用-導(dǎo)致不良反應(yīng)氨氯地平屬于哪一模式？R-氨氯地平使犬冠脈微血管釋放NO結(jié)論: