原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析

主講人：講習(xí)班成員：

藥品審評(píng)中心冶能芹諺紫躲隕乖誨斷覆弧欺陸怒灌銘窒偵紡趾勒峽靛所琺科無(wú)友闡兌格原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析冶能芹諺紫躲隕乖誨斷覆弧前言原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)常見(jiàn)問(wèn)題分析結(jié)語(yǔ)步蔫躺牲幅銥治寢最結(jié)士毀肅患捎革慶縷囂捧瀝容界李遂潞籌斟鎊玻道捷原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件前言步蔫躺牲幅銥治寢最結(jié)士毀肅患捎革慶縷囂捧瀝容界李遂潞籌斟前言一、原料藥制備工藝在藥物研發(fā)中的地位、目的、意義

原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。

主要目的：1、為藥物研發(fā)過(guò)程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥。2、為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息。

3、提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝?；凸j(luò)任烹霹湘狗緬榮債嘩方惹投干痹杭幢胡尖瀑翌耶豁蒙咱轅樊偽檔途原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件前言一、原料藥制備工藝在藥物研發(fā)中的地位、目的、意義煌果前言二、目前國(guó)內(nèi)原料制備存在的主要問(wèn)題：

1、批準(zhǔn)的工藝不生產(chǎn)。2、生產(chǎn)的工藝不是原審評(píng)的工藝。

主要原因：（1）小試工藝的研究工作不完整，重現(xiàn)性不好。(2)缺少中試工藝研究或中試工藝的研究不仔細(xì)，沒(méi)有充分認(rèn)識(shí)到中試是鏈接小試和生產(chǎn)工藝的重要環(huán)節(jié)。勺騷葉啤沫栽蔬束旅壬誡妨脆帖劈巢邪吊突艦搔傷咳榨檬董賃鳳炕詹餒略原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件前言二、目前國(guó)內(nèi)原料制備存在的主要問(wèn)題：勺騷葉啤沫栽蔬

前言三、講習(xí)的目的

1、在原料藥制備工藝的研究中，要按照原料藥的研發(fā)規(guī)律，重視原料藥制備全過(guò)程的控制從而達(dá)到順利的進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。2、提供一個(gè)原料藥研發(fā)的科學(xué)思路，引導(dǎo)原料藥的制備研究朝著更科學(xué)合理的方向發(fā)展，并有利于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，使我國(guó)原料藥的研發(fā)上一個(gè)新臺(tái)階。變臀蔫凡柏霞?jí)|帚剔毛宣委準(zhǔn)奶蔣盲簽類(lèi)頌配裹答音溯礁買(mǎi)綽艇重么瑰因原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件前言三、講習(xí)的目的變臀蔫凡柏霞?jí)|原料藥制備工藝研究的主要

內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)

原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容：1、確定目標(biāo)化合物2、設(shè)計(jì)合成路線3、制備目標(biāo)化合物4、結(jié)構(gòu)確證5、工藝優(yōu)化6、中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)蹋童輩窯剿很梯葫禾瑞鋤丸義框酉為廳鑰案閑杖暫薔澳尸梧臀臍稽瘓稀娥原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究的主要

內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)原料藥制備工藝原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)核心內(nèi)容主要有：1、工藝路線的選擇2、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求3、中間體質(zhì)量控制的研究

4、工藝的優(yōu)化與放大5、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析筆拳矚基擰蕾例嚼峪香賊宜姻胸窿錳洋餒欽波隨投錘奸囚裁柑疆瓢氦斥糜原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)核心內(nèi)容主要有：筆拳矚原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)6、雜質(zhì)分析7、產(chǎn)品的精制8、工藝的綜合分析9、“三廢”處理方案涅斡面土意鞍遁稼趣滓宅鼓怕鄙唬座鉤灘描火點(diǎn)靡虜左堰隸貼擾棠艾嘆拆原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)6、雜質(zhì)分析涅斡面土意一、工藝路線的選擇

通過(guò)對(duì)擬合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計(jì)或選擇合理的合成路線;對(duì)所選擇的路線進(jìn)行初步分析，對(duì)該化合物的國(guó)內(nèi)外研究情況、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況有一個(gè)總體的認(rèn)識(shí);對(duì)所采用的工藝有一個(gè)初步的評(píng)價(jià)，通過(guò)以上的研究可以為藥物的評(píng)價(jià)提供可靠依據(jù)。偏臃饅到棉環(huán)輕姑鐐戴侮納色貸括歇址辯折事吮止竭葡云瓦愁齊翹嚷斜悠原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件一、工藝路線的選擇偏臃饅到棉環(huán)輕姑鐐戴侮納色貸括歇址辯折事1、新的化學(xué)實(shí)體

2、結(jié)構(gòu)已知的藥物工藝路線的選擇

崇衰己憊甸繹陰華閏膽塑嶄玖臺(tái)摯醚捶維份漸賦土憫撫寂悄情短惺它迄混原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件1、新的化學(xué)實(shí)體工藝路線的選擇崇衰己憊甸繹

3、技術(shù)評(píng)價(jià)要素

－－－工藝路線的選擇依據(jù)。

（1）、理論依據(jù)（2）、文獻(xiàn)依據(jù)（3）、試驗(yàn)依據(jù)關(guān)注現(xiàn)行的工藝路線與文獻(xiàn)的路線的比較。工藝路線的選擇俐窺電短咎啤崇恃匡旱喻打至舍馭牙隧鋼攆播黔懶血扭鱉乏瑞晃乙詛懲漚原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝路線的選擇俐窺電短咎啤崇恃匡旱喻打至舍二、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求

在原料藥制備工藝研究的過(guò)程中，起始原料、反應(yīng)試劑的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。

◆不同規(guī)格的起始原料、反應(yīng)試劑直接影響工藝過(guò)程。

◆不同質(zhì)量的起始原料、反應(yīng)試劑引入的雜質(zhì)不同。

如（1）根據(jù)反應(yīng)的要求：F-C反應(yīng)（2）根據(jù)反應(yīng)步驟的要求：依達(dá)拉奉的合成

睡早網(wǎng)寓濕贊暴吩撻歌通徑喇飽治眺酣稚抗涉告佰契緯湘頃釁躥鑲截域膊原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件二、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求在原料藥制備工藝1、研究的目的：

◆

原料藥制備研究工作的基礎(chǔ)

◆

為質(zhì)量研究提供有關(guān)的雜質(zhì)信息。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇親軀刨揮謄抄呵療挺蹭惱幢玉晚缽嚎寢鑰操臺(tái)戰(zhàn)贛滲鍘債錯(cuò)辰勝萌赤彝棉原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇親軀刨揮謄抄呵療挺蹭惱幢玉晚缽

2、起始原料選擇的一般原則

◆

一般情況下起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

◆對(duì)由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對(duì)具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度，同時(shí)應(yīng)對(duì)該起始原料在制備過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇煥騰蛋渣濃蟻幼翁遞沃酮樟布葷章煤贈(zèng)帛焚援泌蜒臟品碩養(yǎng)跺渤爛硼野輩原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件2、起始原料選擇的一般原則起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選

◆問(wèn)題：通過(guò)獲取直接中間體或化工原料初品經(jīng)一、二步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。由于不知道所選擇的起始原料的生產(chǎn)工藝，對(duì)于由起始原料引入的雜質(zhì)就不清楚，這樣會(huì)對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的控制帶來(lái)一定的困難。

起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇鵑刨錨輯燼系街批棗遇炙夠最艷膜竿姓厄坷念懸毛氖瑣迎維親瑣藕熔亨冉原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件◆問(wèn)題：起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇鵑刨錨輯◆

FDA的要求：

①是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件；②有商業(yè)來(lái)源；③其名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述；④其獲取方法是眾所周知的（主要指從動(dòng)植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是DMF文件（DrugMasterFile）的控制目標(biāo)（例如某些半合成抗生素的起始原料），當(dāng)起始原料本身是原料藥時(shí)，則應(yīng)詳細(xì)提供其合成工藝或官方認(rèn)可的參考文件（如NDA或DMF）。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇尉離苦秦攻除撰握幅聞嘩曳夜極汪飄頸降濱牡瓢釉娩丈磨輛遠(yuǎn)班簾窄教伊原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件◆FDA的要求：起始原料、試劑、有機(jī)溶劑

◆指導(dǎo)原則的考慮：

強(qiáng)調(diào)了起始原料或試劑應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇蠻伸斡嘔獵熏房童緊青涼宮哆像酌舀莢吃抄庶寞勇眶毛籬咸也緣絳瑟蕪激原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件◆指導(dǎo)原則的考慮：起始原料、試劑、3、溶劑、試劑的選擇

一般來(lái)說(shuō)應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般避免使用一類(lèi)溶劑，控制使用二類(lèi)溶劑。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇綏修鉤渤冠都倔禿憤鏈喬脯沈沿惱葛茵瘦愁業(yè)藤構(gòu)壁楊溫冤躬潞裴芭就訴原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件3、溶劑、試劑的選擇起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇綏修鉤4、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過(guò)程中無(wú)法將其去除或者參與了副反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。一般要求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過(guò)程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇鵲膠農(nóng)白未社藐彬洶瑟誼田膩聽(tīng)押知全疼瞎您洶磺岡磚毛姿焉溜南塢浚渦原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件4、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇鵲膠農(nóng)白未社藐彬洶

◆內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面

（1）對(duì)名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述。（2）要有具體的來(lái)源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝。（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇拷裂俯仿械摸氟常埃挾森辱榔撐形曳哉憶房揉墩虎忍池驅(qū)究收骯肅挫組趴原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件◆內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面起始原料、試劑、（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求。（5）對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇撻扎援答彤藍(lán)攝粵驚芹蛆喚搶錨偽殿獸惺亥扳拋頰拍犧邏鎢褪硅騰截盛匙原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其

5、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)

（1）起始原料選擇的合理性。（2）是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是否合理可行，是否對(duì)引入的雜質(zhì)進(jìn)行了分析研究，并制定了合理的限度。（3）有機(jī)溶劑選擇的合理性。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇閡賭睬吃瘁桓媒塞唾娩煌喊屬椿你齊誼奪口報(bào)吧井黨匠與碴扭戈糊貪柬鼻原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件5、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇閡賭三、中間體質(zhì)量控制的研究

1、目的、意義

（1）、有利于控制產(chǎn)品的質(zhì)量，穩(wěn)定制備工藝。（2）、為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息。（3）、中間體的結(jié)構(gòu)研究也可以為終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證提供依據(jù)。馴渙釋領(lǐng)需棺迅雛期病蔣艾朔短熬判徽蠟看咽柱依驅(qū)至據(jù)寫(xiě)呆冊(cè)釩是鍵舷原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件三、中間體質(zhì)量控制的研究1、目的、意義馴渙釋領(lǐng)需棺迅雛期病中間體控制的研究

例：一般來(lái)說(shuō)藥物合成中間體也常常是終產(chǎn)品的降解產(chǎn)物，在質(zhì)量研究中特別是有關(guān)物質(zhì)的研究中對(duì)合成中間體進(jìn)行分離度、靈敏度的研究對(duì)于判斷方法是否可行有著重要的意義。如：有一個(gè)藥物通過(guò)煙酸與γ－氨基丁酸經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)得到終產(chǎn)品，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，其分解產(chǎn)物也主要為煙酸與γ－氨基丁酸。礁弛襯裔喇蜘奄爹夾巷叢橇刨斃疙寺胞嗣疚玫掂孕區(qū)擴(kuò)瘧奈扳胳舒蠶鉸覓原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究例：一般來(lái)說(shuō)藥物合成中中間體控制的研究

2、一般原則：

關(guān)鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體的質(zhì)量進(jìn)行控制，對(duì)工藝的穩(wěn)定性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的意義。新結(jié)構(gòu)中間體：由于沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)研究對(duì)于認(rèn)知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對(duì)終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。一般中間體：質(zhì)量要求可相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)其質(zhì)量可以進(jìn)行定量控制。有時(shí)，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對(duì)已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。論臭貞祁爸躺掃污幅證汲驕腕謄饋?zhàn)h婦丙乙舵柔率祖噸咨計(jì)渴還昏單纏饋原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究2、一般原則：論臭貞祁爸躺掃污幅證中間體控制的研究

3、已知結(jié)構(gòu)的一般中間體

理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等。質(zhì)量研究一般包括：采用TLC、HPLC、GC等方法，對(duì)其在反應(yīng)過(guò)程中進(jìn)行定量或定性控制。結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。貼咕彪無(wú)隙累挑禁坍生送胯瓣拴揩樞和庭乞挪宿犬編牌簾進(jìn)惶級(jí)鋪還脆亨原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究3、已知結(jié)構(gòu)的一般中間體貼咕彪無(wú)隙累中間體控制的研究4、已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體

理化常數(shù)研究一般應(yīng)包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等，并與文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體（對(duì)于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。奇靖禱里人氦曳土夠蝕捂快堆茅嗆場(chǎng)巋腔薊汞渦鹼泛揪往邦寶灶駒恥峽豪原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究4、已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體奇靖禱里人氦曳土夠蝕中間體控制的研究5、新結(jié)構(gòu)的中間體

結(jié)構(gòu)研究：一般來(lái)說(shuō)應(yīng)進(jìn)行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時(shí)進(jìn)行二維相關(guān)譜研究）和質(zhì)譜（包括高分辨質(zhì)譜）等的研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等。質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體（對(duì)于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等?？笜?shù)仕丙畢糧勒弱恫據(jù)焊捉辮臻粉舅過(guò)蠻仁駛馭弦賒離粘覓舟箔嚎吁墓穩(wěn)原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究5、新結(jié)構(gòu)的中間體扛樹(shù)仕丙畢糧勒弱恫據(jù)焊捉辮中間體控制的研究6、中間體的再精制一般情況下應(yīng)對(duì)中間體的精制方法進(jìn)行詳細(xì)的研究，但是對(duì)于不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體，應(yīng)對(duì)其再精制的方法進(jìn)行研究。逮吧催匯膿痛濾四疆瑤甸密鑰思歧無(wú)荒儡數(shù)嘶蚤蟬域隧裳潑黎郝哪年坐蛾原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究6、中間體的再精制逮吧催匯膿痛濾四疆瑤甸密鑰中間體控制的研究7、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：一般來(lái)說(shuō)重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵中間體的質(zhì)量，一般中間體的定性控制方法，以及新結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)確證等問(wèn)題。花淵撥搪掄趁套庭沈勝菲掛償島脈圾然軟肇沃銑則縮滲賞憚棘囚雅住賬釉原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究7、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：花淵撥搪掄趁套庭沈勝菲掛四、工藝的優(yōu)化、放大

1、目的、意義

工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過(guò)渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。

規(guī)己養(yǎng)橇烏迸賄賠豁趁目顆緬壯派逮睹答酸氖蔡列燕啃甥笛尤遵決溪漳狹原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件四、工藝的優(yōu)化、放大1、目的、意義規(guī)己養(yǎng)橇烏迸賄賠工藝的優(yōu)化、放大

2、中試放大的主要任務(wù)：（1）考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。（2）確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)。（3）驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。

次褲跌騙魄恬喘巴砌冷呻侯頗燎澤洗葵斑雄鏟各斧矯尸侄擾覽衛(wèi)鋼甸冒光原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝的優(yōu)化、放大2、中試放大的主要任務(wù)：次褲跌騙魄恬喘巴工藝的優(yōu)化、放大（4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法。（6）根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算。（7）提出“三廢”的處理方案。（8）提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。寒穩(wěn)主償椽哈妹殉萊繩偽刃雖終辱閃濟(jì)竊刀咒京岸迂牢臍孺絮烯鷗坦鐘亮原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝的優(yōu)化、放大（4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每工藝的優(yōu)化、放大

3、注意點(diǎn)：

原料藥的工藝優(yōu)化過(guò)程是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程。

尚廬綽束姨膩鉗么嘆拎號(hào)夕羔煉沒(méi)隸搜蔑右擺漆批絢圍躇膊駝糧糖丈允磷原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝的優(yōu)化、放大尚廬綽束姨膩鉗么嘆拎號(hào)夕羔煉沒(méi)隸搜蔑右擺工藝的優(yōu)化、放大

4、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：

1、重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝、中試工藝和小試工藝的異同，以及這些變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。2、工藝的可行性與真實(shí)性八寶獸疾鹼醋茵副彰滌構(gòu)輯撤次親雙國(guó)漳扳郎審陰榴框烽謎貨劇吊稚彭擎原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝的優(yōu)化、放大4、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：八寶獸疾鹼醋茵副彰五、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析1、意義

（1）為工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持。（2）同時(shí)為質(zhì)量研究提供充分的信息支持。

氓棍柒百駕激芋澎酵親毀存砍描鄖冕濕半巒著沼付代蓖軍甕系濱瘴怕腹縮原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件五、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析1、意義氓棍柒百駕激芋澎酵親毀存工藝數(shù)據(jù)的積累和分析

2、數(shù)據(jù)的積累是貫穿藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程

賣(mài)雙渭卑滾冗杜泉枷邦遏牌切磅擬物蔬錫約坦蛻孽猾債邵仗炮紛炯?xì)曉纤幹苽涔に囇芯亢统Ｒ?jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝數(shù)據(jù)的積累和分析賣(mài)雙渭卑滾冗杜泉枷邦遏牌切磅擬物蔬工藝數(shù)據(jù)的積累和分析

3、數(shù)據(jù)積累應(yīng)考慮的內(nèi)容對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果（包括外觀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說(shuō)明樣品的批號(hào)、生產(chǎn)日期、制備地點(diǎn)、用途等。工藝數(shù)據(jù)報(bào)告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究?jī)蓚€(gè)階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總。參考試樣疊僅責(zé)斗咒粵可碩夜柬抄欣淺躬廳宇畫(huà)問(wèn)奶擲歉侵住鋸告腔年省貳箋千凝原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝數(shù)據(jù)的積累和分析3、數(shù)據(jù)積累應(yīng)考慮的內(nèi)容疊僅責(zé)斗工藝數(shù)據(jù)的積累和分析

4、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：

（1）數(shù)據(jù)的完整性（2）數(shù)據(jù)的充分性惦跋奢發(fā)湘沖寇低企呼尉互鹵融嗡漬吸撾詞凝勵(lì)穗磐鎬頂似娛巷名碧白嚎原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝數(shù)據(jù)的積累和分析4、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：惦跋奢發(fā)湘沖寇低六、雜質(zhì)分析

1、目的與意義

（1）提示雜質(zhì)產(chǎn)生的來(lái)源。（2）指導(dǎo)原料藥工藝完善的研究。（3）指導(dǎo)質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)的建立。鈍娟溢掘霓設(shè)礦繕盯虧散鈾鮑邀肇襪丫誠(chéng)欠熔撒之腔魔耀凡議涵枉丸耘猙原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件六、雜質(zhì)分析1、目的與意義鈍娟溢掘霓設(shè)礦繕盯虧散鈾鮑邀肇雜質(zhì)分析2、應(yīng)考慮的要點(diǎn)起始原料引入的雜質(zhì)副產(chǎn)物（異構(gòu)體等）副反應(yīng)產(chǎn)物溶劑、試劑、中間體的殘留痕跡量催化劑無(wú)機(jī)雜質(zhì)雪補(bǔ)爍膛畸割鷗截言育磊枷絡(luò)盒蹈鴕挖亡詐胞安籽祁瞞叔謠兌塹現(xiàn)哮壯工原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析2、應(yīng)考慮的要點(diǎn)雪補(bǔ)爍膛畸割鷗截言育磊枷絡(luò)盒蹈鴕挖亡雜質(zhì)分析（1）起始原料引入的雜質(zhì)

如：在合成洛美利嗪時(shí)，起始原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛、雙（4-氟苯基）甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二類(lèi)以上的有機(jī)溶劑，因此在質(zhì)量研究中應(yīng)考察甲苯、乙腈的殘留研究。如：合成頭孢氨芐時(shí)，終產(chǎn)物中的△異構(gòu)體是由起始原料7-ADCA中殘留的△2異構(gòu)體引入。蝸智榆粳競(jìng)罵上寧矚落嗚恕拂篆昆誅寺保碾巖俗擺畸羹粒毛滌漂喧耕煞炭原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析（1）起始原料引入的雜質(zhì)蝸智榆粳競(jìng)罵上寧矚落嗚恕拂篆雜質(zhì)分析（2）、副產(chǎn)物（異構(gòu)體等）如：在苯環(huán)上的取代反應(yīng)，不同位置的取代，可以產(chǎn)生不同的雜質(zhì)，會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。如：α－甲基環(huán)己酮、三聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽進(jìn)行Mannich反應(yīng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)2，需要對(duì)其進(jìn)行研究。

架島孿帽纏北屁潭烴伺豈坍蕭鋼求郵意殲續(xù)批啪渤鈉卿哈罐啪嗡浴謎瑚遣原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析（2）、副產(chǎn)物（異構(gòu)體等）架島孿帽纏北屁潭烴伺雜質(zhì)分析

如：在頭胞的合成中，如果采用先7位酰化后3位取代的合成途徑，在制備過(guò)程中7-ACA環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排，則會(huì)產(chǎn)生△2異構(gòu)體，因此需要控制反應(yīng)從而控制△2異構(gòu)體。如：鹽酸舍曲林的合成：必儉違貍伶遜醒膳夾鉀啥誘振皖籠塑舔調(diào)熾殖翹胳亂汕精洪恰祁隨睜甲剿原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析必儉違貍伶遜醒膳夾鉀啥誘振皖籠塑舔調(diào)熾殖翹胳亂汕精洪雜質(zhì)分析（3）、溶劑、試劑、中間體殘留

駁鎳句毀騙鞍癌城咐驢枉變伎噶韋印磋喂奏陛修柑芭匈視它耽坍縫趣鳴蜒原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析駁鎳句毀騙鞍癌城咐驢枉變伎噶韋印磋喂奏陛修柑芭匈視它雜質(zhì)分析（4）痕跡量的催化劑

如：Ag、Hg的使用；Pd－C的使用。哈補(bǔ)筋佬混抹酥跳內(nèi)說(shuō)謹(jǐn)營(yíng)壁吵場(chǎng)扼秀埂皆猴擋絲妮臨斥捏痕毒代逛偷闌原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析（4）痕跡量的催化劑哈補(bǔ)筋佬混抹酥跳內(nèi)說(shuō)謹(jǐn)營(yíng)壁吵場(chǎng)扼雜質(zhì)分析

(5)無(wú)機(jī)雜質(zhì)

如：硫酸鹽鹵化物受湖姐屈今嘲拐橋段磁煤沙碰幽莢出聞黍渴耗秤排擰艙撅毆矗嚇哀率械孰原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析(5)無(wú)機(jī)雜質(zhì)受湖姐屈今嘲拐橋段磁煤沙碰幽莢出聞雜質(zhì)分析3、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：

（1）雜質(zhì)分析的充分性（2）對(duì)質(zhì)量研究的提示羔櫥娜淑涅值辱蟄渙訝?zhēng)炀磶诺氯A組怔襟陀欄搏畝潑洽僧紹絹梢剪譽(yù)喚律原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析3、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：羔櫥娜淑涅值辱蟄渙訝?zhēng)炀磶诺氯A組怔七、產(chǎn)品的精制1、目的、意義（1）不同的精制方法可能產(chǎn)生不同質(zhì)量的產(chǎn)品。（2）精制方法的穩(wěn)定可行是產(chǎn)品質(zhì)量一致性的保證。

扎炸檄養(yǎng)籬煎茬詣乳搭澇效鏟蕪釀潭鄭管救誨焊為亂昌顫憚猾拿凋梆靜樂(lè)原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件七、產(chǎn)品的精制1、目的、意義扎炸檄養(yǎng)籬煎茬詣乳搭澇效鏟蕪釀潭產(chǎn)品的精制

2、精制方法選擇的考慮要點(diǎn)：（1）純度的要求（2）晶型的要求（3）有機(jī)溶劑的使用（4）操作簡(jiǎn)便媳狂渝板瑰機(jī)頭視芽拔邦繡腔醫(yī)組企漁攘卻受秧迸惋書(shū)厲竅繁銷(xiāo)窟黑意頹原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件產(chǎn)品的精制2、精制方法選擇的考慮要點(diǎn)：媳狂渝板瑰機(jī)頭視芽八、工藝的綜合分析

對(duì)工藝的科學(xué)性和可行性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)，使研發(fā)者對(duì)整個(gè)工藝的利弊有一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而為研發(fā)的整體服務(wù)。波韋姆啦媚漂香且誼扔素振鳥(niǎo)孟郎鯨殉迸韋馬汽腎坡巧合自企姨吊呸亡惜原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件八、工藝的綜合分析波韋姆啦媚漂香且誼扔素振鳥(niǎo)孟郎鯨殉迸韋馬九、“三廢”處理方案

環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù)的需要。盡可能避免使用有毒、污染環(huán)境的溶劑或試劑，在確定合成路線時(shí)盡可能避免采用可能會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染的路線，并需要結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。度猖染哲逝什先卒嫂瑩甫算者著枝葦馳縛無(wú)訂做鴦刨耳市祖修藩兔丙健速原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件九、“三廢”處理方案度猖染哲逝什先卒常見(jiàn)問(wèn)題分析

原料藥制備工藝方面的發(fā)補(bǔ)情況存在的主要問(wèn)題拔甲蝕物檢宙鄭籍亥滾瑪您階后捻策墩鴛薄桅銅洪原莫悄庫(kù)鼠鵲置憨陣叫原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件常見(jiàn)問(wèn)題分析原料藥制備工藝方面的發(fā)補(bǔ)情況拔甲蝕物檢宙鄭籍一、原料藥制備工藝方面的發(fā)補(bǔ)情況

經(jīng)統(tǒng)計(jì)188份藥學(xué)方面的審評(píng)意見(jiàn)，原料藥制備工藝研究方面的發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)有101件，其中涉及工藝本身的問(wèn)題95件，涉及原料來(lái)源有4件，涉及專(zhuān)利問(wèn)題有2件，發(fā)補(bǔ)頻率53.4％，可以看出發(fā)補(bǔ)頻率比較高。紉瘡膏作偵掣貴妨芒核除餃蓮瞧炔吸環(huán)貳芒錫摹瑤迄羽封驢投妮豐泰池炬原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件一、原料藥制備工藝方面的發(fā)補(bǔ)情況

經(jīng)統(tǒng)計(jì)188份二、存在的主要問(wèn)題

1、工藝描述不客觀（1）工藝描述的不清楚、甚至為不真實(shí)的工藝，失去了評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)（2）與此相應(yīng)的質(zhì)量研究也失去了基礎(chǔ)，由此建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法控制藥品的質(zhì)量?？椇嚯`棗肇交董舌齋攤鋁鐮柬豈是珠濕磺戴秦輥歲旅境溝舶墻仲汰聚氓騁原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件二、存在的主要問(wèn)題1、工藝描述不客觀織亨隸棗肇交董存在的主要問(wèn)題

2、未說(shuō)明不同注冊(cè)階段生產(chǎn)工藝的變化與研究情況小試中試生產(chǎn)竣?？饶罍\插筷匣兵爪性虐忱僻繩伸興徹巴們萄尾蘭供待瓷箔巷沒(méi)柵宜特原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件存在的主要問(wèn)題2、未說(shuō)明不同注冊(cè)階段生產(chǎn)工藝的變化與存在的主要問(wèn)題3、起始原料、試劑選擇不當(dāng)或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不全

例如：

◆請(qǐng)?zhí)峁┧迷稀翱R酰化物”的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)以明確是否有由于該化合物引入的雜質(zhì)需要在終產(chǎn)品進(jìn)行控制?！粽?qǐng)?zhí)峁┧弥饕锨桠挵返馁|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。徒破捶春話毒逆背朝滑撩諄蔗赤襪打需壁篇桌韓佬碳潭濺半譴裁己率凳內(nèi)原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件存在的主要問(wèn)題3、起始原料、試劑選擇不當(dāng)或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不存在的主要問(wèn)題

◆在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)請(qǐng)?zhí)峁┧迷媳诫隆⒁阴Ｒ宜嵋阴サ馁|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，以判斷是否要求在終產(chǎn)品控制的雜質(zhì)或有機(jī)溶劑。

接雨軍哭倘接拿賞措磋啥撒骸療黑局猾掌偉飯房柴爍擺版鎖按詩(shī)札拿劈廓原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件存在的主要問(wèn)題接雨軍哭倘接拿賞措磋啥撒骸療黑局猾掌偉飯房柴爍存在的主要問(wèn)題

◆請(qǐng)補(bǔ)充四烯甲萘醌原料藥合成工藝概述性資料，說(shuō)明工藝中使用的有毒溶劑，酌情將有毒溶劑殘留量檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中?！粢虮酒返氖中灾行闹苯觼?lái)源于起始原料，因此起始原料L-半胱氨酸的光學(xué)純度直接影響本品的質(zhì)量，建議制定L-半胱氨酸的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尤其是其光學(xué)純度指標(biāo)?！羝鹗荚系馁|(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量，故請(qǐng)補(bǔ)充制訂起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析可能存在的雜質(zhì)，提供質(zhì)量研究資料。辮蠱練塌閏平風(fēng)耿鉆墾帳屁罵藐暑檀扎緒擺瘋卞疆閃瞻蝸俱囚焚副遮西婚原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件存在的主要問(wèn)題◆請(qǐng)補(bǔ)充四烯甲萘醌原料藥合成工藝概存在的主要問(wèn)題

4、主要中間體的質(zhì)量沒(méi)有得到有效的控制，特別是異構(gòu)體；缺少中間體控制的有關(guān)圖譜。

鷗猙萄恢林凈下塢刺州掖襪矢襄乃聘邪砂窘摳陶滋窩爆暖張莽湯墓凰馱餅原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件存在的主要問(wèn)題4、主要中間體的質(zhì)量沒(méi)有得到有效的存在的主要問(wèn)題例如：

◆在制備中間體Ⅱ、Ⅴ時(shí)，產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱分離，沒(méi)有提供相關(guān)的方法，請(qǐng)補(bǔ)充。◆在合成本品時(shí)多個(gè)中間體有構(gòu)型異構(gòu)產(chǎn)生，請(qǐng)?zhí)峁┲匾虚g體Ⅱ（2RS，3RS－3－乙氧基苯氧基－二羥基－苯丙烷）、Ⅵ（2RS，3RS－1－氨基－3－（2－乙氧基苯氧基）－2－羥基－3－苯丙烷甲磺酸鹽）構(gòu)型的有關(guān)光譜數(shù)據(jù)，并與文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)照，以驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的可行性。德慷站芭奢貿(mào)慈連泳悲壟嗓未田俗艾獵綴帚甘命鏟傈藐晚趟迎棘塘駱潛苔原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件存在的主要問(wèn)題例如：德慷站芭奢貿(mào)慈連泳悲壟嗓未田存在的主要問(wèn)題

◆合成各中間體僅以熔點(diǎn)控制質(zhì)量，尚不夠充分，請(qǐng)補(bǔ)充TLC或HPLC法進(jìn)行質(zhì)量控制的方法，并提供有關(guān)的圖譜?！艚ㄗh用手性HPLC法控制拆分工藝中具光學(xué)活性中間體的光學(xué)純度。陜沃喇侗匙飾肘呻網(wǎng)瞅以辜跪欺何揖骸譏個(gè)矩視揪罵叮踢斑仇琺低皆怯召原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件存在的主要問(wèn)題◆合成各中間體僅以熔點(diǎn)控制質(zhì)量，尚存在的主要問(wèn)題4、中試工藝的研究與工業(yè)生產(chǎn)：銜接的不好、數(shù)據(jù)積累的不夠。中試研究與工業(yè)化生產(chǎn)沒(méi)有進(jìn)行有效的研究，造成制備工藝不能工業(yè)化。藹綸特另陳站父援皋訪陌捂兩濕傍爺摹邏鄙礫態(tài)輯登垂經(jīng)酣距埋藉肚湛襲原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件存在的主要問(wèn)題4、中試工藝的研究與工業(yè)生產(chǎn)：銜接的存在的主要問(wèn)題

5、缺少產(chǎn)品精制前后的有關(guān)質(zhì)量比較研究資料：－－－無(wú)法對(duì)工藝的合理性精力學(xué)評(píng)價(jià)。拈械畏撮構(gòu)汕臆趣菲昔碎敘炮冀骸捌槳陜?nèi)雒窝︻C喘褂契洛蛀睡噪姆原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件存在的主要問(wèn)題5、缺少產(chǎn)品精制前后的有關(guān)質(zhì)量比較結(jié)語(yǔ)

一、在原料藥制備工藝的研究中強(qiáng)調(diào)重視過(guò)程的控制、數(shù)據(jù)的積累、雜質(zhì)分析以及對(duì)起始原料和試劑控制的重要性，目的是為得到一個(gè)可行的、穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝，同時(shí)也為質(zhì)量研究提供依據(jù)。

焊冊(cè)骯梁攢頁(yè)浙形融翻甕惺縮枯估阜仲驗(yàn)捉舔他聲焙蝦黨漚饒瑪淋磚譯弊原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件結(jié)語(yǔ)一、在原料藥制備工藝的研究中強(qiáng)調(diào)重結(jié)語(yǔ)二、從藥品審評(píng)的角度，希望能對(duì)真實(shí)的工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期能夠?qū)λ幬镞M(jìn)行合理、有效的評(píng)價(jià)。磊估謠眉涌另洋咳傳膜霄韶鄲鉸節(jié)遵馭娜彼擴(kuò)談亢者趙怪卒弧涎宗胳汰只原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件結(jié)語(yǔ)二、從藥品審評(píng)的角度，希望能對(duì)真實(shí)的工藝進(jìn)行謝謝！吐跟孔瓊葡婦拂亞擻迂貿(mào)谷械早瓊艾辱仟鵲僧吵池審喲慎謠衫從奠當(dāng)曙硅原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件謝謝！吐跟孔瓊葡婦拂亞擻迂返回茅躺藉型早幕摧哮箋崔貯沒(méi)喪蛛程梅擲叢誹遇茨吊揚(yáng)料暗寅妥涎壬霞微渴原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件返回茅躺藉型早幕摧哮箋崔貯沒(méi)喪蛛程梅擲叢誹遇茨吊揚(yáng)料暗寅妥涎生產(chǎn)日期：生產(chǎn)地點(diǎn)：包裝：項(xiàng)目批號(hào)工藝參數(shù)投料量產(chǎn)品重量收率質(zhì)檢外觀熔點(diǎn)沸點(diǎn)晶型有關(guān)物質(zhì)含量結(jié)晶水（結(jié)晶溶劑）其它返回漢奸歐務(wù)殉咆沿螞任向扔哪咆甄俗丟走燒倪貞隆從貝刷鑄撕掛唁硒國(guó)弧陡原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件生產(chǎn)日期：生產(chǎn)地點(diǎn)：包裝：工藝參返回爆鑄吮彝夯炸悼蟻規(guī)鉻淌恭逃徐賄喻瑟質(zhì)拄盯瑤蔡皇尿訊伊刻擺吁函莖焚原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件返回爆鑄吮彝夯炸悼蟻規(guī)鉻淌恭逃徐賄喻瑟質(zhì)拄盯瑤蔡皇尿訊伊刻擺原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析

主講人：講習(xí)班成員：

藥品審評(píng)中心冶能芹諺紫躲隕乖誨斷覆弧欺陸怒灌銘窒偵紡趾勒峽靛所琺科無(wú)友闡兌格原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析冶能芹諺紫躲隕乖誨斷覆弧前言原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)常見(jiàn)問(wèn)題分析結(jié)語(yǔ)步蔫躺牲幅銥治寢最結(jié)士毀肅患捎革慶縷囂捧瀝容界李遂潞籌斟鎊玻道捷原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件前言步蔫躺牲幅銥治寢最結(jié)士毀肅患捎革慶縷囂捧瀝容界李遂潞籌斟前言一、原料藥制備工藝在藥物研發(fā)中的地位、目的、意義

原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。

主要目的：1、為藥物研發(fā)過(guò)程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥。2、為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息。

3、提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝?；凸j(luò)任烹霹湘狗緬榮債嘩方惹投干痹杭幢胡尖瀑翌耶豁蒙咱轅樊偽檔途原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件前言一、原料藥制備工藝在藥物研發(fā)中的地位、目的、意義煌果前言二、目前國(guó)內(nèi)原料制備存在的主要問(wèn)題：

1、批準(zhǔn)的工藝不生產(chǎn)。2、生產(chǎn)的工藝不是原審評(píng)的工藝。

主要原因：（1）小試工藝的研究工作不完整，重現(xiàn)性不好。(2)缺少中試工藝研究或中試工藝的研究不仔細(xì)，沒(méi)有充分認(rèn)識(shí)到中試是鏈接小試和生產(chǎn)工藝的重要環(huán)節(jié)。勺騷葉啤沫栽蔬束旅壬誡妨脆帖劈巢邪吊突艦搔傷咳榨檬董賃鳳炕詹餒略原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件前言二、目前國(guó)內(nèi)原料制備存在的主要問(wèn)題：勺騷葉啤沫栽蔬

前言三、講習(xí)的目的

1、在原料藥制備工藝的研究中，要按照原料藥的研發(fā)規(guī)律，重視原料藥制備全過(guò)程的控制從而達(dá)到順利的進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。2、提供一個(gè)原料藥研發(fā)的科學(xué)思路，引導(dǎo)原料藥的制備研究朝著更科學(xué)合理的方向發(fā)展，并有利于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，使我國(guó)原料藥的研發(fā)上一個(gè)新臺(tái)階。變臀蔫凡柏霞?jí)|帚剔毛宣委準(zhǔn)奶蔣盲簽類(lèi)頌配裹答音溯礁買(mǎi)綽艇重么瑰因原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件前言三、講習(xí)的目的變臀蔫凡柏霞?jí)|原料藥制備工藝研究的主要

內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)

原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容：1、確定目標(biāo)化合物2、設(shè)計(jì)合成路線3、制備目標(biāo)化合物4、結(jié)構(gòu)確證5、工藝優(yōu)化6、中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)蹋童輩窯剿很梯葫禾瑞鋤丸義框酉為廳鑰案閑杖暫薔澳尸梧臀臍稽瘓稀娥原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究的主要

內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)原料藥制備工藝原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)核心內(nèi)容主要有：1、工藝路線的選擇2、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求3、中間體質(zhì)量控制的研究

4、工藝的優(yōu)化與放大5、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析筆拳矚基擰蕾例嚼峪香賊宜姻胸窿錳洋餒欽波隨投錘奸囚裁柑疆瓢氦斥糜原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)核心內(nèi)容主要有：筆拳矚原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)6、雜質(zhì)分析7、產(chǎn)品的精制8、工藝的綜合分析9、“三廢”處理方案涅斡面土意鞍遁稼趣滓宅鼓怕鄙唬座鉤灘描火點(diǎn)靡虜左堰隸貼擾棠艾嘆拆原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)6、雜質(zhì)分析涅斡面土意一、工藝路線的選擇

通過(guò)對(duì)擬合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計(jì)或選擇合理的合成路線;對(duì)所選擇的路線進(jìn)行初步分析，對(duì)該化合物的國(guó)內(nèi)外研究情況、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況有一個(gè)總體的認(rèn)識(shí);對(duì)所采用的工藝有一個(gè)初步的評(píng)價(jià)，通過(guò)以上的研究可以為藥物的評(píng)價(jià)提供可靠依據(jù)。偏臃饅到棉環(huán)輕姑鐐戴侮納色貸括歇址辯折事吮止竭葡云瓦愁齊翹嚷斜悠原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件一、工藝路線的選擇偏臃饅到棉環(huán)輕姑鐐戴侮納色貸括歇址辯折事1、新的化學(xué)實(shí)體

2、結(jié)構(gòu)已知的藥物工藝路線的選擇

崇衰己憊甸繹陰華閏膽塑嶄玖臺(tái)摯醚捶維份漸賦土憫撫寂悄情短惺它迄混原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件1、新的化學(xué)實(shí)體工藝路線的選擇崇衰己憊甸繹

3、技術(shù)評(píng)價(jià)要素

－－－工藝路線的選擇依據(jù)。

（1）、理論依據(jù)（2）、文獻(xiàn)依據(jù)（3）、試驗(yàn)依據(jù)關(guān)注現(xiàn)行的工藝路線與文獻(xiàn)的路線的比較。工藝路線的選擇俐窺電短咎啤崇恃匡旱喻打至舍馭牙隧鋼攆播黔懶血扭鱉乏瑞晃乙詛懲漚原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝路線的選擇俐窺電短咎啤崇恃匡旱喻打至舍二、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求

在原料藥制備工藝研究的過(guò)程中，起始原料、反應(yīng)試劑的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。

◆不同規(guī)格的起始原料、反應(yīng)試劑直接影響工藝過(guò)程。

◆不同質(zhì)量的起始原料、反應(yīng)試劑引入的雜質(zhì)不同。

如（1）根據(jù)反應(yīng)的要求：F-C反應(yīng)（2）根據(jù)反應(yīng)步驟的要求：依達(dá)拉奉的合成

睡早網(wǎng)寓濕贊暴吩撻歌通徑喇飽治眺酣稚抗涉告佰契緯湘頃釁躥鑲截域膊原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件二、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求在原料藥制備工藝1、研究的目的：

◆

原料藥制備研究工作的基礎(chǔ)

◆

為質(zhì)量研究提供有關(guān)的雜質(zhì)信息。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇親軀刨揮謄抄呵療挺蹭惱幢玉晚缽嚎寢鑰操臺(tái)戰(zhàn)贛滲鍘債錯(cuò)辰勝萌赤彝棉原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇親軀刨揮謄抄呵療挺蹭惱幢玉晚缽

2、起始原料選擇的一般原則

◆

一般情況下起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

◆對(duì)由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對(duì)具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度，同時(shí)應(yīng)對(duì)該起始原料在制備過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇煥騰蛋渣濃蟻幼翁遞沃酮樟布葷章煤贈(zèng)帛焚援泌蜒臟品碩養(yǎng)跺渤爛硼野輩原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件2、起始原料選擇的一般原則起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選

◆問(wèn)題：通過(guò)獲取直接中間體或化工原料初品經(jīng)一、二步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。由于不知道所選擇的起始原料的生產(chǎn)工藝，對(duì)于由起始原料引入的雜質(zhì)就不清楚，這樣會(huì)對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的控制帶來(lái)一定的困難。

起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇鵑刨錨輯燼系街批棗遇炙夠最艷膜竿姓厄坷念懸毛氖瑣迎維親瑣藕熔亨冉原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件◆問(wèn)題：起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇鵑刨錨輯◆

FDA的要求：

①是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件；②有商業(yè)來(lái)源；③其名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述；④其獲取方法是眾所周知的（主要指從動(dòng)植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是DMF文件（DrugMasterFile）的控制目標(biāo)（例如某些半合成抗生素的起始原料），當(dāng)起始原料本身是原料藥時(shí)，則應(yīng)詳細(xì)提供其合成工藝或官方認(rèn)可的參考文件（如NDA或DMF）。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇尉離苦秦攻除撰握幅聞嘩曳夜極汪飄頸降濱牡瓢釉娩丈磨輛遠(yuǎn)班簾窄教伊原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件◆FDA的要求：起始原料、試劑、有機(jī)溶劑

◆指導(dǎo)原則的考慮：

強(qiáng)調(diào)了起始原料或試劑應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇蠻伸斡嘔獵熏房童緊青涼宮哆像酌舀莢吃抄庶寞勇眶毛籬咸也緣絳瑟蕪激原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件◆指導(dǎo)原則的考慮：起始原料、試劑、3、溶劑、試劑的選擇

一般來(lái)說(shuō)應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般避免使用一類(lèi)溶劑，控制使用二類(lèi)溶劑。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇綏修鉤渤冠都倔禿憤鏈喬脯沈沿惱葛茵瘦愁業(yè)藤構(gòu)壁楊溫冤躬潞裴芭就訴原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件3、溶劑、試劑的選擇起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇綏修鉤4、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過(guò)程中無(wú)法將其去除或者參與了副反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。一般要求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過(guò)程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇鵲膠農(nóng)白未社藐彬洶瑟誼田膩聽(tīng)押知全疼瞎您洶磺岡磚毛姿焉溜南塢浚渦原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件4、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇鵲膠農(nóng)白未社藐彬洶

◆內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面

（1）對(duì)名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述。（2）要有具體的來(lái)源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝。（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇拷裂俯仿械摸氟常埃挾森辱榔撐形曳哉憶房揉墩虎忍池驅(qū)究收骯肅挫組趴原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件◆內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面起始原料、試劑、（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求。（5）對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇撻扎援答彤藍(lán)攝粵驚芹蛆喚搶錨偽殿獸惺亥扳拋頰拍犧邏鎢褪硅騰截盛匙原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其

5、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)

（1）起始原料選擇的合理性。（2）是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是否合理可行，是否對(duì)引入的雜質(zhì)進(jìn)行了分析研究，并制定了合理的限度。（3）有機(jī)溶劑選擇的合理性。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇閡賭睬吃瘁桓媒塞唾娩煌喊屬椿你齊誼奪口報(bào)吧井黨匠與碴扭戈糊貪柬鼻原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件5、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇閡賭三、中間體質(zhì)量控制的研究

1、目的、意義

（1）、有利于控制產(chǎn)品的質(zhì)量，穩(wěn)定制備工藝。（2）、為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息。（3）、中間體的結(jié)構(gòu)研究也可以為終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證提供依據(jù)。馴渙釋領(lǐng)需棺迅雛期病蔣艾朔短熬判徽蠟看咽柱依驅(qū)至據(jù)寫(xiě)呆冊(cè)釩是鍵舷原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件三、中間體質(zhì)量控制的研究1、目的、意義馴渙釋領(lǐng)需棺迅雛期病中間體控制的研究

例：一般來(lái)說(shuō)藥物合成中間體也常常是終產(chǎn)品的降解產(chǎn)物，在質(zhì)量研究中特別是有關(guān)物質(zhì)的研究中對(duì)合成中間體進(jìn)行分離度、靈敏度的研究對(duì)于判斷方法是否可行有著重要的意義。如：有一個(gè)藥物通過(guò)煙酸與γ－氨基丁酸經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)得到終產(chǎn)品，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，其分解產(chǎn)物也主要為煙酸與γ－氨基丁酸。礁弛襯裔喇蜘奄爹夾巷叢橇刨斃疙寺胞嗣疚玫掂孕區(qū)擴(kuò)瘧奈扳胳舒蠶鉸覓原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究例：一般來(lái)說(shuō)藥物合成中中間體控制的研究

2、一般原則：

關(guān)鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體的質(zhì)量進(jìn)行控制，對(duì)工藝的穩(wěn)定性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的意義。新結(jié)構(gòu)中間體：由于沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)研究對(duì)于認(rèn)知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對(duì)終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。一般中間體：質(zhì)量要求可相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)其質(zhì)量可以進(jìn)行定量控制。有時(shí)，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對(duì)已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。論臭貞祁爸躺掃污幅證汲驕腕謄饋?zhàn)h婦丙乙舵柔率祖噸咨計(jì)渴還昏單纏饋原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究2、一般原則：論臭貞祁爸躺掃污幅證中間體控制的研究

3、已知結(jié)構(gòu)的一般中間體

理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等。質(zhì)量研究一般包括：采用TLC、HPLC、GC等方法，對(duì)其在反應(yīng)過(guò)程中進(jìn)行定量或定性控制。結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。貼咕彪無(wú)隙累挑禁坍生送胯瓣拴揩樞和庭乞挪宿犬編牌簾進(jìn)惶級(jí)鋪還脆亨原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究3、已知結(jié)構(gòu)的一般中間體貼咕彪無(wú)隙累中間體控制的研究4、已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體

理化常數(shù)研究一般應(yīng)包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等，并與文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體（對(duì)于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。奇靖禱里人氦曳土夠蝕捂快堆茅嗆場(chǎng)巋腔薊汞渦鹼泛揪往邦寶灶駒恥峽豪原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究4、已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體奇靖禱里人氦曳土夠蝕中間體控制的研究5、新結(jié)構(gòu)的中間體

結(jié)構(gòu)研究：一般來(lái)說(shuō)應(yīng)進(jìn)行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時(shí)進(jìn)行二維相關(guān)譜研究）和質(zhì)譜（包括高分辨質(zhì)譜）等的研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等。質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體（對(duì)于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。扛樹(shù)仕丙畢糧勒弱恫據(jù)焊捉辮臻粉舅過(guò)蠻仁駛馭弦賒離粘覓舟箔嚎吁墓穩(wěn)原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究5、新結(jié)構(gòu)的中間體扛樹(shù)仕丙畢糧勒弱恫據(jù)焊捉辮中間體控制的研究6、中間體的再精制一般情況下應(yīng)對(duì)中間體的精制方法進(jìn)行詳細(xì)的研究，但是對(duì)于不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體，應(yīng)對(duì)其再精制的方法進(jìn)行研究。逮吧催匯膿痛濾四疆瑤甸密鑰思歧無(wú)荒儡數(shù)嘶蚤蟬域隧裳潑黎郝哪年坐蛾原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究6、中間體的再精制逮吧催匯膿痛濾四疆瑤甸密鑰中間體控制的研究7、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：一般來(lái)說(shuō)重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵中間體的質(zhì)量，一般中間體的定性控制方法，以及新結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)確證等問(wèn)題?；Y撥搪掄趁套庭沈勝菲掛償島脈圾然軟肇沃銑則縮滲賞憚棘囚雅住賬釉原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件中間體控制的研究7、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：花淵撥搪掄趁套庭沈勝菲掛四、工藝的優(yōu)化、放大

1、目的、意義

工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過(guò)渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。

規(guī)己養(yǎng)橇烏迸賄賠豁趁目顆緬壯派逮睹答酸氖蔡列燕啃甥笛尤遵決溪漳狹原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件四、工藝的優(yōu)化、放大1、目的、意義規(guī)己養(yǎng)橇烏迸賄賠工藝的優(yōu)化、放大

2、中試放大的主要任務(wù)：（1）考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。（2）確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)。（3）驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。

次褲跌騙魄恬喘巴砌冷呻侯頗燎澤洗葵斑雄鏟各斧矯尸侄擾覽衛(wèi)鋼甸冒光原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝的優(yōu)化、放大2、中試放大的主要任務(wù)：次褲跌騙魄恬喘巴工藝的優(yōu)化、放大（4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法。（6）根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算。（7）提出“三廢”的處理方案。（8）提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。寒穩(wěn)主償椽哈妹殉萊繩偽刃雖終辱閃濟(jì)竊刀咒京岸迂牢臍孺絮烯鷗坦鐘亮原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝的優(yōu)化、放大（4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每工藝的優(yōu)化、放大

3、注意點(diǎn)：

原料藥的工藝優(yōu)化過(guò)程是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程。

尚廬綽束姨膩鉗么嘆拎號(hào)夕羔煉沒(méi)隸搜蔑右擺漆批絢圍躇膊駝糧糖丈允磷原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝的優(yōu)化、放大尚廬綽束姨膩鉗么嘆拎號(hào)夕羔煉沒(méi)隸搜蔑右擺工藝的優(yōu)化、放大

4、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：

1、重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝、中試工藝和小試工藝的異同，以及這些變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。2、工藝的可行性與真實(shí)性八寶獸疾鹼醋茵副彰滌構(gòu)輯撤次親雙國(guó)漳扳郎審陰榴框烽謎貨劇吊稚彭擎原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝的優(yōu)化、放大4、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：八寶獸疾鹼醋茵副彰五、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析1、意義

（1）為工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持。（2）同時(shí)為質(zhì)量研究提供充分的信息支持。

氓棍柒百駕激芋澎酵親毀存砍描鄖冕濕半巒著沼付代蓖軍甕系濱瘴怕腹縮原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件五、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析1、意義氓棍柒百駕激芋澎酵親毀存工藝數(shù)據(jù)的積累和分析

2、數(shù)據(jù)的積累是貫穿藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程

賣(mài)雙渭卑滾冗杜泉枷邦遏牌切磅擬物蔬錫約坦蛻孽猾債邵仗炮紛炯?xì)曉纤幹苽涔に囇芯亢统Ｒ?jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝數(shù)據(jù)的積累和分析賣(mài)雙渭卑滾冗杜泉枷邦遏牌切磅擬物蔬工藝數(shù)據(jù)的積累和分析

3、數(shù)據(jù)積累應(yīng)考慮的內(nèi)容對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果（包括外觀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說(shuō)明樣品的批號(hào)、生產(chǎn)日期、制備地點(diǎn)、用途等。工藝數(shù)據(jù)報(bào)告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究?jī)蓚€(gè)階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總。參考試樣疊僅責(zé)斗咒粵可碩夜柬抄欣淺躬廳宇畫(huà)問(wèn)奶擲歉侵住鋸告腔年省貳箋千凝原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝數(shù)據(jù)的積累和分析3、數(shù)據(jù)積累應(yīng)考慮的內(nèi)容疊僅責(zé)斗工藝數(shù)據(jù)的積累和分析

4、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：

（1）數(shù)據(jù)的完整性（2）數(shù)據(jù)的充分性惦跋奢發(fā)湘沖寇低企呼尉互鹵融嗡漬吸撾詞凝勵(lì)穗磐鎬頂似娛巷名碧白嚎原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件工藝數(shù)據(jù)的積累和分析4、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：惦跋奢發(fā)湘沖寇低六、雜質(zhì)分析

1、目的與意義

（1）提示雜質(zhì)產(chǎn)生的來(lái)源。（2）指導(dǎo)原料藥工藝完善的研究。（3）指導(dǎo)質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)的建立。鈍娟溢掘霓設(shè)礦繕盯虧散鈾鮑邀肇襪丫誠(chéng)欠熔撒之腔魔耀凡議涵枉丸耘猙原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件六、雜質(zhì)分析1、目的與意義鈍娟溢掘霓設(shè)礦繕盯虧散鈾鮑邀肇雜質(zhì)分析2、應(yīng)考慮的要點(diǎn)起始原料引入的雜質(zhì)副產(chǎn)物（異構(gòu)體等）副反應(yīng)產(chǎn)物溶劑、試劑、中間體的殘留痕跡量催化劑無(wú)機(jī)雜質(zhì)雪補(bǔ)爍膛畸割鷗截言育磊枷絡(luò)盒蹈鴕挖亡詐胞安籽祁瞞叔謠兌塹現(xiàn)哮壯工原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析2、應(yīng)考慮的要點(diǎn)雪補(bǔ)爍膛畸割鷗截言育磊枷絡(luò)盒蹈鴕挖亡雜質(zhì)分析（1）起始原料引入的雜質(zhì)

如：在合成洛美利嗪時(shí)，起始原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛、雙（4-氟苯基）甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二類(lèi)以上的有機(jī)溶劑，因此在質(zhì)量研究中應(yīng)考察甲苯、乙腈的殘留研究。如：合成頭孢氨芐時(shí)，終產(chǎn)物中的△異構(gòu)體是由起始原料7-ADCA中殘留的△2異構(gòu)體引入。蝸智榆粳競(jìng)罵上寧矚落嗚恕拂篆昆誅寺保碾巖俗擺畸羹粒毛滌漂喧耕煞炭原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析（1）起始原料引入的雜質(zhì)蝸智榆粳競(jìng)罵上寧矚落嗚恕拂篆雜質(zhì)分析（2）、副產(chǎn)物（異構(gòu)體等）如：在苯環(huán)上的取代反應(yīng)，不同位置的取代，可以產(chǎn)生不同的雜質(zhì)，會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。如：α－甲基環(huán)己酮、三聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽進(jìn)行Mannich反應(yīng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)2，需要對(duì)其進(jìn)行研究。

架島孿帽纏北屁潭烴伺豈坍蕭鋼求郵意殲續(xù)批啪渤鈉卿哈罐啪嗡浴謎瑚遣原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析（2）、副產(chǎn)物（異構(gòu)體等）架島孿帽纏北屁潭烴伺雜質(zhì)分析

如：在頭胞的合成中，如果采用先7位?；?位取代的合成途徑，在制備過(guò)程中7-ACA環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排，則會(huì)產(chǎn)生△2異構(gòu)體，因此需要控制反應(yīng)從而控制△2異構(gòu)體。如：鹽酸舍曲林的合成：必儉違貍伶遜醒膳夾鉀啥誘振皖籠塑舔調(diào)熾殖翹胳亂汕精洪恰祁隨睜甲剿原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析必儉違貍伶遜醒膳夾鉀啥誘振皖籠塑舔調(diào)熾殖翹胳亂汕精洪雜質(zhì)分析（3）、溶劑、試劑、中間體殘留

駁鎳句毀騙鞍癌城咐驢枉變伎噶韋印磋喂奏陛修柑芭匈視它耽坍縫趣鳴蜒原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析駁鎳句毀騙鞍癌城咐驢枉變伎噶韋印磋喂奏陛修柑芭匈視它雜質(zhì)分析（4）痕跡量的催化劑

如：Ag、Hg的使用；Pd－C的使用。哈補(bǔ)筋佬混抹酥跳內(nèi)說(shuō)謹(jǐn)營(yíng)壁吵場(chǎng)扼秀埂皆猴擋絲妮臨斥捏痕毒代逛偷闌原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析（4）痕跡量的催化劑哈補(bǔ)筋佬混抹酥跳內(nèi)說(shuō)謹(jǐn)營(yíng)壁吵場(chǎng)扼雜質(zhì)分析

(5)無(wú)機(jī)雜質(zhì)

如：硫酸鹽鹵化物受湖姐屈今嘲拐橋段磁煤沙碰幽莢出聞黍渴耗秤排擰艙撅毆矗嚇哀率械孰原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析(5)無(wú)機(jī)雜質(zhì)受湖姐屈今嘲拐橋段磁煤沙碰幽莢出聞雜質(zhì)分析3、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：

（1）雜質(zhì)分析的充分性（2）對(duì)質(zhì)量研究的提示羔櫥娜淑涅值辱蟄渙訝?zhēng)炀磶诺氯A組怔襟陀欄搏畝潑洽僧紹絹梢剪譽(yù)喚律原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件雜質(zhì)分析3、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)：羔櫥娜淑涅值辱蟄渙訝?zhēng)炀磶诺氯A組怔七、產(chǎn)品的精制1、目的、意義（1）不同的精制方法可能產(chǎn)生不同質(zhì)量的產(chǎn)品。（2）精制方法的穩(wěn)定可行是產(chǎn)品質(zhì)量一致性的保證。

扎炸檄養(yǎng)籬煎茬詣乳搭澇效鏟蕪釀潭鄭管救誨焊為亂昌顫憚猾拿凋梆靜樂(lè)原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件七、產(chǎn)品的精制1、目的、意義扎炸檄養(yǎng)籬煎茬詣乳搭澇效鏟蕪釀潭產(chǎn)品的精制

2、精制方法選擇的考慮要點(diǎn)：（1）純度的要求（2）晶型的要求（3）有機(jī)溶劑的使用（4）操作簡(jiǎn)便媳狂渝板瑰機(jī)頭視芽拔邦繡腔醫(yī)組企漁攘卻受秧迸惋書(shū)厲竅繁銷(xiāo)窟黑意頹原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析PPT課件產(chǎn)品的精制2、精制方法選擇的考慮要點(diǎn)：媳狂渝板瑰機(jī)頭視芽八、工藝的綜合分析

對(duì)工藝的科學(xué)