8/8無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期新舊對比表無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則征求意見稿新舊對比表

原征求意見版本新征求意見版本具體更改內容加速穩(wěn)定性試驗設計是建立在假設材料變質所涉及的化學反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數(shù)基礎上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎，確認化學反應產生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進行：

r：反應進行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。

加速穩(wěn)定性試驗設計是建立在假設材料變質所涉及的化學反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數(shù)基礎上的，但并不是所有材料的化學反應速率隨溫度變化關系均符合該函數(shù)，許多用于高分子材料醫(yī)療器械的加速老化試驗是根據(jù)該方程的零級、一級和假一級化學反應估算的[5]。該函數(shù)以碰撞理論為基礎，確認化學反應產生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進行：

r：反應進行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。但并不是所有材料的化學反應速率隨溫度變化關系均符合該函數(shù)，許多用于高分子材料醫(yī)療器械的加速老化試驗是根據(jù)該方程的零級、一級和假一級化學反應估算的/上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應的貨架有效期的關系。其中，Q10一般設定為2。當注冊申請人對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設定為1.8。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗中設定的Q10大于2，則應同時提供詳細的相關研究資料。上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應的貨架有效期的關系。其中，Q10一般設定為2[1,3,5]。當注冊申請人對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設定為1.8。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗中設定的Q10大于2，則宜同時提供詳細的相關研究資料。TRT宜能夠代表產品實際儲存使用條件下的溫度。對于預期在室溫環(huán)境下儲存的產品，TRT一般設定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結合說明書/標簽中的預期儲存溫度、同類產品歷史數(shù)據(jù)、材料和/或包裝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設定TRT，建議不低于22℃[4]。TRT宜能夠代表產品實際儲存使用條件下的溫度。對于預期在室溫環(huán)境下儲存的產品，TRT一般設定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結合說明書/標簽中的預期儲存溫度、同類產品歷史數(shù)據(jù)、材料和/或包裝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設定TRT，建議不低于22℃/實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人應根據(jù)產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設定的時間間隔內對產品進行檢測。由于中國大部分地區(qū)為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設定的溫度、濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH。

。實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人宜根據(jù)產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設定的觀察時間點對產品進行測試。對預期在室溫環(huán)境下儲存的產品開展實時穩(wěn)定性研究時，根據(jù)儲存環(huán)境溫度記錄得出的平均動力學溫度（MKT）不宜低于中國氣候帶（亞熱帶）的平均動力學溫度（22℃）[4]，如果MKT≥25℃則更保守。申請人可結合說明書/標簽中的預期儲存溫度、已有同類產品歷史數(shù)據(jù)、產品及包裝材料特性等因素設定實時老化溫度。如有針對特定產品的指導原則或標準，則應遵循相應產品的指導原則或標準。以醫(yī)療器械為主的藥械組合產品中藥品部分穩(wěn)定性研究宜參考藥品相關規(guī)定。/對預期在室溫環(huán)境下儲存的產品開展實時穩(wěn)定性研究時，根據(jù)儲存環(huán)境溫度記錄得出的平均動力學溫度（MKT）不宜低于中國氣候帶（亞熱帶）的平均動力學溫度（22℃）[4]，如果MKT≥25℃則更保守。申請人可結合說明書/標簽中的預期儲存溫度、已有同類產品歷史數(shù)據(jù)、產品及包裝材料特性等因素設定實時老化溫度。如有針對特定產品的指導原則或標準，則應遵循相應產品的指導原則或標準。以醫(yī)療器械為主的藥械組合產品中藥品部分穩(wěn)定性研究宜參考藥品相關規(guī)定實時穩(wěn)定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據(jù)。當加速穩(wěn)定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩(wěn)定性試驗結果為準。2.驗證試驗檢測/評價項目無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。實時穩(wěn)定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據(jù)。當加速穩(wěn)定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩(wěn)定性試驗結果為準。如醫(yī)療器械通過加速穩(wěn)定性試驗獲得的數(shù)據(jù)支持其上市，上市后需繼續(xù)進行實時穩(wěn)定性研究，并根據(jù)研究結果確定是否需對貨架有效期進行修正。（3）其他有些醫(yī)療器械貨架有效期驗證需考慮相對濕度對穩(wěn)定性的影響，宜提供相對濕度的選擇依據(jù)。醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中，宜考慮運輸條件的影響，如極端溫度、振蕩、跌落等。對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的醫(yī)療器械宜通過低溫或凍融試驗來補充驗證其運輸?shù)姆€(wěn)定性。必要時，老化前或老化后宜對用于穩(wěn)定性研究的終產品進行模擬運輸處理。2.驗證試驗測試/評價項目無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。測試項目僅需評估產品隨時間老化的相關性能，包括產品自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩方面。（3）其他有些醫(yī)療器械貨架有效期驗證需考慮相對濕度對穩(wěn)定性的影響，宜提供相對濕度的選擇依據(jù)。醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中，宜考慮運輸條件的影響，如極端溫度、振蕩、跌落等。對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的醫(yī)療器械宜通過低溫或凍融試驗來補充驗證其運輸?shù)姆€(wěn)定性。必要時，老化前或老化后宜對用于穩(wěn)定性研究的終產品進行模擬運輸處理。3.進行驗證試驗的產品醫(yī)療器械貨架有效期驗證試驗應采用與常規(guī)生產相同的終產品進行。驗證的醫(yī)療器械建議至少包括三個代表性批次的產品，推薦采用連續(xù)三批。注冊申請人可對試驗產品進行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產品可代表最惡劣的生產情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。3.進行驗證試驗的產品醫(yī)療器械貨架有效期驗證試驗宜采用與常規(guī)生產相同的終產品進行，適宜項目（如包裝密封性）可采用無產品的包裝進行驗證。如批次間差異可能影響貨架有效期驗證結果，則可考慮對適當批次產品進行驗證。當注冊申請人對產品及包裝材料特性、滅菌過程等影響因素進行充分評估后，適宜時也可選用一批產品進行試驗。注冊申請人可對試驗產品進行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產品可代表最惡劣的生產情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

適宜項目（如包裝密封性）可采用無產品的包裝進行驗證。如批次間差異可能影響貨架有效期驗證結果，則可考慮對適當批次產品進行驗證。當注冊申請人對產品及包裝材料特性、滅菌過程等影響因素進行充分評估后，適宜時也可選用一批產品進行試驗。

2021年修訂的無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則相比于2017年修訂版產生了一些變化，主要變化分為兩大部分，第一部分是貨架有效期驗證內容，第二部分是進行驗證試驗的產品，一起詳細的來看一下吧。

第一部分是貨架有效期驗證內容，其中又分為三小部分，產生變化的分別是加速穩(wěn)定性試驗、實時穩(wěn)定性試驗以及其他部分：

在加速穩(wěn)定性實驗中，通過研究得出的結論表明，并不是所有材料的化學反應速率隨溫度變化關系均符合函數(shù)

許多用于高分子材料醫(yī)療器械的加速老化試驗是根據(jù)該方程的零級、一級和假一級化學反應估算的。同時在函數(shù)

中增加了一項關于溫度的說明：TRT宜能夠代表產品實際儲存使用條件下的溫度。對于預期在室溫環(huán)境下儲存的產品，TRT一般設定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結合說明書/標簽中的預期儲存溫度、同類產品歷史數(shù)據(jù)、材料和/或包裝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設定TRT，建議不低于22℃。

同樣，在實時穩(wěn)定性試驗中，也增加了關于溫度，濕度等試驗條件的說明，在17年修訂的版本中說到，由于中國大部分地區(qū)為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設定的溫度、濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH。而在最新版修訂中對溫度，濕度等試驗條件作了更詳細的說明，即對預期在室溫環(huán)境下儲存的產品開展實時穩(wěn)定性研究時，根據(jù)儲存環(huán)境溫度記錄得出的平均動力學溫度（MKT）不宜低于中國氣候帶（亞熱帶）的平均動力學溫度（22℃），如果MKT≥25℃則更保守。申請人可結合說明書/標簽中的預期儲存溫度、已有同類產品歷史數(shù)據(jù)、產品及包裝材料特性等因素設定實時老化溫度。如有針對特定產品的指導原則或標準，則應遵循相應產品的指導原則或標準。以醫(yī)療器械為主的藥械組合產品中藥品部分穩(wěn)定性研究宜參考藥品相關規(guī)定。

第三小部分是對一些特殊情況作了說明補充：有些醫(yī)療器械貨架有效期驗證需考慮相對濕度對穩(wěn)定性的影響，宜提供相對濕度的選擇依據(jù)。醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中，宜考慮運輸條件的影響，如極端溫度、振蕩、跌落等。對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的醫(yī)療器械宜通過低溫或凍融試驗來補充驗證其運輸?shù)姆€(wěn)定