關(guān)于阻塞性睡眠呼吸暫停第1頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六1、背景關(guān)于兒童睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructivesleepapnea-hypopneasyndrome,OSAHS）關(guān)于Orexin-A關(guān)于Orexin-A與OSAHS的關(guān)系研究目的第2頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六1.1兒童OSAHS是一種以上呼吸道部分阻塞和/或間歇地完全阻塞（阻塞性呼吸暫停）為特征的睡眠呼吸紊亂.最常見的病因是扁桃體及腺樣體肥大。主要表現(xiàn)為睡眠模式改變和睡眠時通氣的中斷.第3頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六1.1兒童OSAHS臨床表現(xiàn)：夜間打鼾、張口呼吸、睡眠不安等。如果不及時治療，可能導致生長障礙、心血管疾病、學習能力差、認知功能障礙，嚴重者甚至引起兒童猝死。手術(shù)切除扁桃體、腺樣體是治療兒童OSAHS的主要方法，手術(shù)有效率達90%.第4頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六OSAHS與PS兒童OSAHS的發(fā)病率為2%，而鼾癥（PS）的發(fā)生率為20%.PS是指不伴有阻塞性呼吸暫停、睡眠中頻繁覺醒或氣體交換異常的打鼾。第5頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六1.1兒童OSAHS----診斷

PSG監(jiān)測是診斷小兒OSAHS的金標準.PSG可提示睡眠的結(jié)構(gòu)，口鼻氣流和胸腹式呼吸運動、心電圖、腦電圖、腓腸肌肌電圖、SaO2及LSaO2,AI、HI、AHI、MAI等指標。PSG缺點：價格昂貴、耗費時間、人力，不能在自然睡眠狀態(tài)下監(jiān)測等原因，不適用于流行病學調(diào)查及臨床篩查。目前能為兒童做睡眠監(jiān)測并進行結(jié)果分析的睡眠實驗室還不多從而延誤確診和治療時間第6頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六1.1兒童OSAHS----診斷如果有其他簡易方法（如：一種血清學指標）來初步篩查可疑病人做進一步的PSG檢查，使它能夠被早期診斷、早期治療，將會有很重要的臨床意義。第7頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六1.2關(guān)于Orexin-AOrexin-A是一種存在于下丘腦，具有重要調(diào)節(jié)功能的神經(jīng)肽，對睡眠與覺醒也有重要調(diào)控作用。Orexin能神經(jīng)元密集地投向參與睡眠調(diào)控的腦區(qū)。Orexin基因敲除小鼠可產(chǎn)生與人發(fā)作性睡病極為相似的癥狀和腦電圖表現(xiàn)。Nishino等報道84.2%的發(fā)作性睡病患者腦脊液及血漿中Orexin-A水平明顯降低。另外，在籃板、腦室或側(cè)腦室內(nèi)局部注射Orexin可引起睡眠減少、覺醒增加。因此，可以確定中樞Orexin系統(tǒng)對睡眠-覺醒周期的調(diào)控起關(guān)鍵作用。第8頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六1.3關(guān)于Orexin-A與OSAHS的關(guān)系在成人國內(nèi)外已有關(guān)于OSAHS患者血漿Orexin-A水平變化的報道，但結(jié)果尚不一致。SakuraiS等認為Orexin-A是反映OSAHS嚴重程度及治療反應的血清學指標，可作為篩選臨床可疑OSAHS患者的一種準確和廉價的方法。然而，有關(guān)Orexin-A水平與兒童OSAHS的關(guān)系方面國內(nèi)外尚未見報道。第9頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六1.3關(guān)于Orexin-A與OSAHS的關(guān)系OSAHS病理生理學的基礎(chǔ)改變是反復發(fā)作的低氧血癥和高碳酸血癥，由此可導致神經(jīng)體液的一系列改變。我們假設(shè)OSAHS患兒在導致神經(jīng)體液的一系列改變的同時，也引起Orexin-A的改變。第10頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六1.4研究目的本研究通過臨床診斷試驗的評價方法，評估Orexin-A在篩選OSAHS時作為血清學指標的用途。從而為兒童OSAHS的診斷尋找一種較為準確、價廉、易于推廣的診斷方法。第11頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六2、資料與方法，2.1研究對象

自2005年10月至2006年10月因睡眠打鼾在我院門診就診及住院的兒童。所有患兒經(jīng)詢問病史、進行相關(guān)檢查排除心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌、代謝性疾患以及神經(jīng)肌肉病者。所有受試者均食欲正常，均無食欲亢進或厭食情況。第12頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六2.2研究方法：技術(shù)路線

打鼾兒童

檢測血清orexin-A

PSG監(jiān)測

OSAHS組對照組

統(tǒng)計學分析、診斷價值評價

第13頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六2.2標本的采取及盲法測定測量采用單盲原則，檢測者在未知被測標本所代表患者的確診診斷的前提下完成定量檢測工作。采用競爭酶聯(lián)免疫分析法(EIA)測定血清Orexin-A水平，所用試劑盒購自浙大生物基因工程有限公司，由美國ADR公司生產(chǎn)，所有標本嚴格按照說明書操作。第14頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六2.2研究方法：PSG監(jiān)測

采血當晚全部受試者均采用澳大利亞COMPUMEDICS公司E系列多導睡眠監(jiān)測儀進行PSG監(jiān)測。監(jiān)測時間為自受監(jiān)當晚就寢至次日早晨覺醒連續(xù)檢查至少7小時。檢測項目包括腦電圖、眼動電圖、口鼻氣流、胸腹運動、SaO2等指標，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果計算MAI、AHI、LSaO2、MSaO2等，同時計算BMI。第15頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六2.2診斷OSAHS的金標準

診斷標準依據(jù)中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科分會2002年4月制定的診斷依據(jù)并參考國內(nèi)外其它文獻來制定，即：睡眠過程中口鼻氣流量較基礎(chǔ)水平降低50%以上，持續(xù)時間≥6s，伴血氧飽和度下降≥4%為低通氣；口鼻氣流停止≥6s為呼吸暫停；以AHI≥5次/h,伴LSaO2≤92%作為兒童OSAHS的診斷標準。按AHI將OSAHS組又分為輕度組（5次/h≤AHI＜10次/h）、中度組（10次/h≤AHI＜20次/h）、重度組（AHI≥20次/h）。第16頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六2.2PS診斷標準PS(對照組)：（1）睡眠時打鼾（2）無打鼾引起的白天癥狀或睡眠紊亂（3）PSG的表現(xiàn)為①經(jīng)常在睡眠中有長時間的打鼾②睡眠期間無覺醒、睡眠不受干擾、血氧飽和度和二氧化碳在正常范圍③表現(xiàn)為該年齡正常的睡眠形式④表現(xiàn)為該年齡正常的睡眠中呼吸形式⑤不符合其他睡眠障礙性疾病的診斷標準。第17頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六

樣本含量

經(jīng)金標準確診為

OSAHS的（AHI≥5次/h）患兒40例（OSAHS組），男24例，女16例，年齡7.0±1.4歲；其中，輕度14例、中度17例、重度9例。排除OSAHS者（原發(fā)性鼾癥）納如對照組為20例（AHI﹤5次/h），男12例，女8例，年齡7.3±1.2歲；第18頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六2.3．統(tǒng)計學處理采用PEMS3.1統(tǒng)計軟件和MicrosoftExcel2000軟件進行處理和分析以PSG監(jiān)測結(jié)果作為金標準，根據(jù)血清Orexin-A不同水平與金標準比較得出的靈敏度、假陽性率（1-特異度）繪制ROC曲線確定血清Orexin-A最佳截斷值，使用MicrosoftExcel2000軟件計算診斷性試驗的靈敏度、特異度,對數(shù)據(jù)進行分層處理，計算不同檢測水平的陽性似然比。第19頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六3.結(jié)果—3.1各組研究對象基本情況比較OSAHS組的年齡（7.0±1.4）與對照組（7.3±1.2）相比（t=-0.31，P=0.71）,以及兩組間男/女性別相比差別均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。OSAHS組BMI與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.92，P＞0.05）。第20頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六表1兩組研究對象睡眠監(jiān)測指標及血清Orexin-A水平比較

）組別合計BMI(Kg/m2)AHI（次/h）MAI（次/h）LSaO2（%）Orexin-a(ng/ml)全組男女對照組2017.51±3.751.5±0.51.3±0.496.7±2.50.28±0.110.29±0.110.27±0.11OSAHS組4018.30±3.9715.2±5.415.3±3.274.8±5.90.49±0.100.48±0.100.50±0.10t值0.9211.2310.4512.184.933.746.59P值>0.05﹤0.01﹤0.01﹤0.01﹤0.01﹤0.01﹤0.01第21頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六表2不同血清Orexin-A水平診斷OSAHS的靈敏度和特異度Orexin-A（ng/ml）靈敏度（%）特異度（%）0.2698.508.200.2896.7022.680.3093.1046.350.3290.5668.220.3488.4275.410.3685.0080.000.3875.1587.320.4062.3292.600.4255.6498.600.4447.6199.70第22頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六圖2檢測血清Orexin-A來診斷OSAHS的ROC曲線AA第23頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六表3血清Orexin-A篩查OSAHS的敏感性及特異性血清Orexin-APSG標準合計OSAHS非OSAHS陽性34438陰性61622合計402060注：1）血清Orexin-A水平大于0.36ng/ml者認為陽性第24頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六血清Orexin-A篩查OSAHS的診斷價值評價

如果患兒Orexin-A水平高于0.36ng/ml（最佳截斷值），則患兒患有OSAHS的可能性增加，其靈敏度為85.00%，特異度為80.00%。正確判斷OSAHS的陽性似然比4.25，結(jié)果與PSG診斷的符合率（一致率）為83.33%，Orexin-A＞0.36ng/ml時診斷OSAHS的陽性預測值為84.37%，而排除OSAHS的陰性預測值為82.14%。第25頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六OSAHS患兒血清Orexin-A分層檢驗結(jié)果結(jié)果顯示：Orexin-A＜0.26ng/ml時，+LR為0.125；0.26≤Orexin-A＜0.32ng/ml時，+LR為2.19；0.32≤Orexin-A＜0.38ng/ml時，+LR為3.58；0.38≤Orexin-A＜0.44ng/ml時，+LR為9.83；0.44ng/ml≤Orexin-A時，+LR為47；應用陽性似然比，可計算疑診患者患OSAHS的驗后概率，進而估算其患病的幾率。第26頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六表4OSAHS患者輕、中、重組血清Orexin-A水平比較（x￣±s）組別例數(shù)Orexin-a(ng/ml)輕度組140.37±0.10中度組170.48±0.09重度組90.61±0.07F值3.83P值0.03第27頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六表5OSAHS組血清Orexin-A水平與各睡眠監(jiān)測指標相關(guān)性分析結(jié)果指標rPAHI0.4270.02MAI0.4680.02LSaO2-0.5270.00MSaO2-0.5410.00BMI-0.2120.26第28頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六OSAHS組手術(shù)前后各項指標及血清Orexin-A水平變化

組別例數(shù)AHIMAILSaO2血清Orexin-A術(shù)前1217.2±4.416.3±3.172.8±3.90.60±0.11術(shù)后126.2±1.54.9±1.389.6±2.90.36±0.10t值4.873.88－5.163.51P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01第29頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六4、討論在我國，人口基數(shù)大，兒童病人多，而醫(yī)療檢查設(shè)施少，特別是兒童PSG檢查，由于費用、人員、設(shè)備等方面原因，還不能廣泛開展，在這種情況下，尋找能夠初篩OSAHS的方法就顯得尤為重要。近年來的研究表明Orexin-A可以影響下丘腦多個內(nèi)穩(wěn)態(tài)中心區(qū)，并進一步控制覺醒狀態(tài)，通過下丘腦背縫核區(qū)和籃板區(qū)的神經(jīng)活動來提高覺醒程度從而抑制快動眼相睡眠（REM）。第30頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六4、討論雖然兒童OSAHS與成人在病因、發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)等方面有所區(qū)別，但也存在著嚴重的睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂，特別是深睡眠和快動眼睡眠（REM）減少。根據(jù)以上論點用檢測血清Orexin-A水平來初步篩查OSAHS理論上是可行的，我們對實際病人進行的研究結(jié)果，也證實了這一點。第31頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六4、討論兒童OSAHS患者血清Orexin-A水平顯著高于對照組且OSAHS重度組Orexin-A水平高于輕、中度組。界值以O(shè)rexin-A＞0.36ng/ml時綜觀效果最好，在此水平上血清Orexin-A篩查診斷OSAHS的靈敏度為85.0%，特異度為80.0%。若Az為0.7～0.9，診斷價值為中等；由此可見本研究用檢測Orexin-A來診斷OSAHS有中度準確性。以上結(jié)果表明，血清Orexin-A可以作為一種血清標志物來初步篩查可疑OSAHS患兒。第32頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六4、討論此方法與PSG診斷的結(jié)果相比時，二者相同的百分率為83.33%。Orexin-A＞0.36ng/ml時正確診斷OSAHS的陽性預測值為84.37%，也就是說Orexin-A＞0.36ng/ml時患有OSAHS的概率時84.37%，我們認對這部分患兒應盡早做PSG監(jiān)測，以便及時對存在OSAHS者進行治療。而排除OSAHS的陰性預測值為82.14%，也就是說Orexin-A＜0.36ng/ml時排出OSAHS的概率為82.14%，對這部分患兒可結(jié)合臨床表現(xiàn)，建議門診隨訪。第33頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六4、討論我們對血清Orexin-A水平作了分層檢測分析，得出各層的陽性似然比（+LR），臨床醫(yī)師可根據(jù)就診病人的病史、癥狀、體征，以及其他一些問卷資料和實驗室指標，估計其患病的驗前概率，并通過血清Orexin-A檢測結(jié)果得出的+LR，可初步計算疑診病人患OSAHS可能性，有助于進一步診斷及治療OSAHS患兒。第34頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六4、討論而且12例OSAHS患者術(shù)后血清Orexin-A水平較術(shù)前降低。提示血清Orexin-A能夠反映OSAHS患者治療效果。

血清Orexin-A水平與AHI、覺醒指數(shù)呈正相關(guān)，與LSaO2、MSaO2呈負相關(guān)。這些結(jié)果提示：患者血清Orexin-A水平與OSAHS的臨床嚴重程度是相關(guān)的，有助于早期識別OSAHS患兒，以采取積極有效的治療措施。第35頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六4、討論需要指出的事，我們研究結(jié)果的敏感性和特異性不是很高，這可能與我們的樣本量較小有關(guān)。如果增加樣本量，況且能夠與臨床表現(xiàn)篩查OSAHS聯(lián)合進行篩檢，可能會大大提高敏感性和特異性，對臨床將更有指導意義。第36頁，共42頁，2022年，5月20日，12點44分，星期六4、討論檢測Orexin-A水平只需患者清晨血約1~2ml，無需添置新的機器（尤其是昂貴的PSG儀）。無需睡眠檢測技術(shù)專業(yè)人員，更無需患者入院留觀，對病人的生活和睡眠無影響，檢查費用低，因而容易被患者接受?？梢杂行Ф煽康脑陂T診初篩OSAHS患兒以及鑒別OSAHS和PS。第37