第七章一

芳酸類藥物的分析

了解苯甲酸類藥物、水楊酸類藥物的結(jié)構(gòu)特征

理解苯甲酸鈉、阿司匹林、對(duì)氨基水楊酸鈉的構(gòu)性關(guān)系和質(zhì)量分析方法

掌握阿司匹林、苯甲酸鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查方法和含量測定方法

知識(shí)目標(biāo)

概述第一節(jié)苯甲酸類藥物分析第二節(jié)水楊酸類藥物分析

第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析羧基直接與芳香環(huán)相連的化合物稱芳酸。芳酸及其酯類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：結(jié)構(gòu)中有羧基、酯鍵和苯環(huán)；有些藥物有酚羥基、芳伯氨基

概述一、苯甲酸及其鈉鹽的結(jié)構(gòu)、主要理化性質(zhì)與分析方法二、苯甲酸及其鈉鹽的分析第一節(jié)苯甲酸類藥物的分析

藥物結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)與分析方法

2.羧基4.苯環(huán)3.芳酸1.在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中微溶，在沸水中溶解；其鈉鹽在水中易溶，乙醇中略溶2.酸性，用于定量3.三氯化鐵呈色反應(yīng)4.共軛雙鍵，紫外吸收

1.溶解性苯甲酸及其鈉鹽的結(jié)構(gòu)、主要理化性質(zhì)與分析方法第一節(jié)苯甲酸類藥物的分析

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二、苯甲酸及其鈉鹽分析（一）鑒別試驗(yàn)

1.三氯化鐵反應(yīng)苯甲酸鈉與FeCl3試液生成赭色沉淀。2.分解產(chǎn)物的反應(yīng)苯甲酸鈉升華試驗(yàn)：苯甲酸鈉加硫酸，加熱，可見白色苯甲酸凝結(jié)在試管內(nèi)壁。此反應(yīng)收載于中國藥典（2010版）附錄“一般鑒別試驗(yàn)”中。3.紅外光譜法（IR法）比較供試品紅外圖譜與對(duì)照?qǐng)D譜應(yīng)一致?！緦?shí)例分析】苯甲酸的含量測定取苯甲酸約0.25g,精密稱定，得0.2478g。加中性稀乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）25ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1033mol/L)滴定，消耗滴定液19.72ml，每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于12.21mg的C7H6O2。（二）苯甲酸鈉的雙相滴定法

基本原理：苯甲酸鈉易溶于水，苯甲酸易溶于乙醚，在

和

組成雙相體系中，以

為指示劑，用

直接滴定水相的苯甲酸鈉，生成的苯甲酸溶于乙醚，降低了水相的酸性，增大滴定突越，使滴定完全，定量準(zhǔn)確。乙醚水甲基橙HCl分析：1.在分液漏斗中滴定的原因：為了后面方便分液2.分離水和醚層后，用水洗乙醚層，目的：將溶于乙醚的微量苯甲酸鈉提取到水中，繼續(xù)滴定，使苯甲酸鈉滴定完全，減少誤差。3.HCl總量：兩次滴定之和苯甲酸鈉的百分含量％＝＝＝98.76％

×××××第二節(jié)水楊酸類藥物分析一、阿司匹林結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系二、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸鈉、貝諾酯的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)關(guān)系三、阿司匹林及其它芳酸類藥物的分析

藥物結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)與分析方法②③④⑤阿司匹林結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系①在乙醇中易溶，在水中難溶，分析多以乙醇為溶劑；②具游離羧基，呈酸性；③含酯鍵，易水解；④水解后生成游離的酚羥基，可與鐵離子發(fā)生呈色⑤苯環(huán)，在紫外光區(qū)有吸收

酸性：用于定性、定量反應(yīng)酚羥基：FeCl3呈色反應(yīng)苯環(huán)：紫外吸收水楊酸

酯鍵：水解，產(chǎn)生酚羥基酯鍵：水解產(chǎn)生酚羥基酰胺鍵：水解，生成芳伯氨基苯環(huán)：UV苯環(huán)：UV貝諾酯返回

一、鑒別試驗(yàn)（一）三氯化鐵反應(yīng)含酚羥基結(jié)構(gòu)的藥物可與Fe3＋反應(yīng)，形成有色配位化合物。（1）水楊酸：加三氯化鐵試液1滴，即呈紫色。（2）阿司匹林：煮沸水解后，放冷，加三氯化鐵試液1滴，呈紫堇色。（3）貝諾酯：加入氫氧化鈉試液，煮沸，放冷，濾液調(diào)成微酸性，加三氯化鐵試液2滴，呈紫堇色。

第二節(jié)水楊酸類藥物分析（二）水解反應(yīng)阿司匹林酯鍵在堿性條件下水解后，生成水楊酸鈉和醋酸鈉，溶解度明顯改變，故可利用溶解度差異觀察溶解與沉淀的的現(xiàn)象；酸化水解液時(shí)，可聞到醋酸臭味。

（三）重氮化－偶合反應(yīng)芳伯氨基所特有的重氮化反應(yīng)

如：對(duì)氨基水楊酸鈉貝諾酯

二、雜質(zhì)檢查（一）阿司匹林的雜質(zhì)檢查阿司匹林原料主要控制的特殊雜質(zhì)有“溶液的澄清度”“水楊酸”“易炭化物”

1.溶液的澄清度

本項(xiàng)目主要檢查碳酸鈉試液中不溶性雜質(zhì)。這些雜質(zhì)是未反應(yīng)的酚類、或副反應(yīng)產(chǎn)生的無游離羧基的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等。阿司匹林有羧基，溶解于碳酸鈉試液。醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯

2.游離水楊酸水楊酸可由合成過程中或阿司匹林在貯藏過程中產(chǎn)生。水楊酸對(duì)人體有毒，并有刺激性，其進(jìn)一步氧化產(chǎn)物使藥物變色，影響藥物的質(zhì)量。故應(yīng)嚴(yán)格控制阿司匹林中的水楊酸。檢查原理:水楊酸有酚羥基，可與Fe3＋反應(yīng)呈紫堇色，而阿司匹林沒有酚羥基，不能發(fā)生此反應(yīng)。

注意點(diǎn)：①立即加新制的稀硫酸鐵銨：防止阿司匹林水解；②顯色不超過30秒鐘：防止反應(yīng)時(shí)間過長而有新生成的水楊酸干擾；

③配制水楊酸對(duì)照液時(shí)加冰醋酸：與供試液平行3.易炭化物本項(xiàng)目檢查被硫酸碳化而呈色的低分子有機(jī)雜質(zhì)

三、含量測定（一）阿司匹林原料藥的直接酸堿滴定法1.基本原理：阿司匹林結(jié)構(gòu)中有羧基有酸性（Ka＞10－5），可用氫氧化鈉滴定液直接滴定。滴定生成的乙酰水楊酸鈉偏堿性，故用酚酞為指示劑

【實(shí)例分析】阿司匹林原料的含量測定取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。阿司匹林的百分含量％＝

注意事項(xiàng)：（1）中性乙醇：阿司匹林在乙醇中溶解度大，不易水解；乙醇中有微量乙酸等物質(zhì)，故應(yīng)制成中性（對(duì)酚酞指示液顯中性）；（2）為防止阿司匹林在滴定過程中水解，一要快速滴定，二要?jiǎng)×艺駬u，防止局部堿過濃；（3）滴定終點(diǎn)后，因乙酰水楊酸鈉逐漸水解，會(huì)使粉紅色褪去，所以要注意判斷終點(diǎn)（二）阿司匹林片劑的HPLC法（從2010版）課后小練習(xí)一、單項(xiàng)選擇題1.取某藥物約0.2g，加水20ml，平均分至兩試管，一管加FeCl3無色；另管加熱煮沸，放冷后加FeCl3即顯紫堇色，該藥物應(yīng)是2.取藥物適量，加水溶解，加FeCl3試液，則顯紫堇色。該藥物應(yīng)是3.某芳酸類藥物加碳酸鈉試液10ml，煮沸2min，加過量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。該藥物應(yīng)是

A.阿司匹林B.苯甲酸C.水楊酸D.對(duì)氨基水楊酸鈉ACA4.檢查阿司匹林中的水楊酸時(shí)，所需要的試劑有A.硫酸鐵銨B.碳酸鈉C.硝酸銀D.醋酸鈉5.阿司匹林制劑(片、栓劑)中需要檢查的雜質(zhì)是A.水楊酸B.易炭化物C.溶液澄清度D.間氨基酚7.直接酸堿滴定法測定阿司匹林含量時(shí)，每lml的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)阿司匹林的毫克數(shù)是(阿司匹林的分子量為180.16)A.18.02mgB.9.01mgC.36.04mgD.180.16mgAACA6.阿司匹林溶液的澄清度檢查的目的是A.檢查Na2CO3雜質(zhì)B.檢查特殊雜質(zhì)水楊酸C.檢查不溶于Na2CO3雜質(zhì)D.檢查有機(jī)小分子雜質(zhì)8.中性乙醇系指A.pH值約為7.0B.pH值約為7.5～6.5C.對(duì)所用指示劑顯中性D.pH值為6.8～7.29.檢查阿司匹林的澄清度，所用溶劑是A.水B.中性乙醇C.碳酸鈉試液D.冰醋酸10.直接酸堿滴定法測定阿司匹林含量時(shí)，所用指示劑是A.甲基橙B.酚酞C.甲基紅D.結(jié)晶紫CCB11.取某藥物的水溶液加三氯化鐵試液，即生成赭色沉淀，該藥物是A.阿司匹林B.對(duì)氨基水楊酸鈉C.水楊酸D.苯甲酸鈉D12.雙相滴定法測定苯甲酸鈉含量，所用指示劑是A.酚酞B.甲基橙C.石蕊D.結(jié)晶紫13.具芳香第一胺鑒別反應(yīng)的藥物是A.阿司匹林B.苯甲酸鈉C.水楊酸D.貝諾酯BD14.NaNO2法測定對(duì)氨基水楊酸鈉時(shí)加入KBr的作用是A.加快反應(yīng)的速度B.增加主藥的溶解度C.校正HCl的濃度D.消除雜質(zhì)的干擾A二、多項(xiàng)選擇題1.阿司匹林結(jié)構(gòu)中可被用于其質(zhì)量控制的部分是A.苯環(huán)B.羧基C.酯鍵D.酚羥基2.阿司匹林的鑒別試驗(yàn)有A.鈉焰反應(yīng)B.三氯化鐵呈色反應(yīng)C.水解反應(yīng)D.紅外光譜法3.阿司匹林的特殊雜質(zhì)有A.水楊酸B.酚類C.醋酸苯酯D.苯甲酸4.阿司匹林原料藥雜質(zhì)檢查包括A.水楊酸B.間氨基酚C.澄清度D.溶出度ABCBCDABCAC5.阿司匹林溶液澄清度的檢查是控制A.無羧基特殊雜質(zhì)限量B.溶于碳酸鈉試液中的雜質(zhì)限量C.水楊酸D.醋酸苯酯與水楊酸苯酯限量ACD6.采用雙相滴定法測定苯甲酸鈉含量時(shí)，加入乙醚的作用是A.降低水相中苯甲酸的濃度，使