2022/12/191第六章膽堿受體激動(dòng)藥

(cholinoceptoragonists)

M膽堿受體激動(dòng)藥N膽堿受體激動(dòng)藥主要有尼古丁，對(duì)N1、N2受體均有激動(dòng)作用，無(wú)實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義。臨床藥物較多，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。2022/12/192

第一節(jié)M膽堿受體激動(dòng)藥

（一）、膽堿酯類(lèi)(M、N受體激動(dòng)藥）

乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

[來(lái)源]1.內(nèi)源性：神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用

Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用。2022/12/193[藥理作用]1.血管作用

2.心臟作用

3.平滑肌作用

4.腺體作用

5.骨骼肌作用由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。

Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。2022/12/194

卡巴膽堿

作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時(shí)間較長(zhǎng)。由于選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。皮下注射可用于術(shù)后腹氣脹和尿潴留?，F(xiàn)主要用于局部滴眼治療青光眼。2022/12/195

貝膽堿與Ach相似,不易被AchE水解。本品對(duì)胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對(duì)心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。

醋甲膽堿

與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長(zhǎng)。對(duì)心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。2022/12/196

(二)、生物堿類(lèi)(M受體激動(dòng)藥)

毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)

1.對(duì)眼睛的作用2.對(duì)腺體作用縮瞳降低眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)痙攣皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。2022/12/1971.對(duì)眼睛的作用(1)縮瞳

興奮虹膜括約肌上的M受體，使之收縮產(chǎn)生

毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品）2022/12/198(2)降低眼內(nèi)壓

房水產(chǎn)生及回流2022/12/199(3)調(diào)節(jié)痙攣

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱(chēng)調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶

晶狀體2022/12/1910[臨床應(yīng)用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物.特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小、滲透性好.

2.虹膜炎

與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥

口服增加唾液腺的分泌，治療頸部放療后的口腔干燥。4.中毒的解救2022/12/1911[不良反應(yīng)]

眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。

劑量過(guò)大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。[注意]滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收,產(chǎn)生副作用。2022/12/1912二、N膽堿受體激動(dòng)藥

煙堿(Nicotine,尼古丁）

[毒性作用]

煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。[藥理作用]

小劑量興奮(N1、N2受體),大劑量抑制。2022/12/1913[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。1、對(duì)N1受體興奮2、對(duì)N2受體興奮3、長(zhǎng)期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。2022/12/1914

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類(lèi)藥第七章抗膽堿酯酶藥2022/12/1915第七章抗膽堿酯酶藥和

膽堿酯酶復(fù)活藥

乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AchE)

假性膽堿酯酶（pseudocholinesterase)

第一節(jié)膽堿酯酶（cholinesterase，ChE）膽堿酯酶水解Ach的過(guò)程:分三步2022/12/1916乙酰膽堿膽堿酯酶乙酰膽堿-酶復(fù)合物⑴結(jié)合陰離子部位絲氨酸組氨酸酯解部位2022/12/1917膽堿復(fù)活的膽堿酯酶乙酸膽堿乙?；憠A酯酶⑵裂解⑶水解2022/12/1918第二節(jié)抗膽堿酯酶藥（anticholinesteraseagents）分為一.可逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥理作用過(guò)程

以新斯的明為例可逆性難可逆性2022/12/1919

新斯的明

（neostigmine）〔作用〕AChEAchM-R,N-R（－）（＋）本藥的選擇性高1.骨骼肌（1）（－）AChEAchNM-R（＋）（2）直接（＋）NM-R（3）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach（＋）NM-R興奮2022/12/19202.平滑?。ㄎ改c、膀胱）新斯的明（neostigmine）〔作用〕興奮〔應(yīng)用〕1.重癥肌無(wú)力：輕者po或sc，重者im3.腹氣脹和尿潴留4.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速2.肌松藥過(guò)量解救（非除極化型）2022/12/1921

新斯的明(neostigmine)[體內(nèi)過(guò)程]1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用；不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。3、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解.2022/12/1922其他抗膽堿酯酶藥作用比較藥名作用吡斯的明特點(diǎn)主要應(yīng)用毒扁豆堿易吸收、易入中樞、強(qiáng)持久青光眼依酚氯銨快、強(qiáng)、短診斷重癥肌無(wú)力加蘭他敏與新斯的明類(lèi)似脊髓灰質(zhì)炎后遺癥起效緩慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)重癥肌無(wú)力地美溴銨強(qiáng)持久無(wú)晶體畸形開(kāi)角型青光眼2022/12/1923二.難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類(lèi)分類(lèi)：1.劇毒：內(nèi)吸磷（E1059），對(duì)硫磷（605）2.強(qiáng)毒：敵敵畏（DDVP）3.低毒：敵百蟲(chóng)，樂(lè)果，馬拉硫磷4.戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣：沙林，梭曼，塔崩5.縮瞳：乙硫磷、異氟磷2022/12/1924〔中毒機(jī)制〕有機(jī)磷酸酯類(lèi)抗膽堿酯酶作用示意圖有機(jī)磷酸酯類(lèi)膽堿酯酶膽堿酯酶與有機(jī)磷酸酯類(lèi)的復(fù)合物磷?；憠A酯酶2022/12/1925〔中毒表現(xiàn)〕（一）急性中毒1.M樣癥狀

汗，淚，呼吸腺，消化腺支氣管

AChEAchM-R,N-R（－）（＋）眼：瞳孔縮小，眼眉痛，頭痛，視物不清平滑?。号d奮腺體分泌增加：呼吸困難胃腸：厭食，惡心，嘔吐，腹痛、腹瀉，便失禁膀胱：尿失禁2022/12/19262.N樣癥狀3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮，后抑制。心血管：心率減慢，血壓下降1.M樣癥狀肌束震顫

NN副交感N節(jié)節(jié)后纖維放交感N節(jié)（＋）（＋）節(jié)后纖維放腎上腺髓質(zhì)放

NMAch（+）M-RNAAD、NA肌無(wú)力肌麻痹2022/12/1927臨床分型：輕度M樣中度M樣＋N樣重度M樣＋N樣＋CNSAChE活性70％50％30％2022/12/1928（二）慢性中毒〔中毒防治〕急性中毒的治療原則：1.離開(kāi)現(xiàn)場(chǎng)2.清除毒物：清洗；反復(fù)洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液導(dǎo)瀉：MgSO4注意：敵百蟲(chóng)不用堿性溶液；對(duì)硫磷不用高錳酸鉀溶液3.解毒藥：阿托品，膽堿酯酶復(fù)活藥2022/12/1929第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥〔作用〕1.使磷?；憠A酯酶復(fù)活2.與體內(nèi)游離的有機(jī)磷結(jié)合，防止膽堿酯酶磷?；炕饨饬锥ǖ幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)碘解磷定2022/12/1930碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶過(guò)程示意圖復(fù)合物復(fù)活的膽堿酯酶磷?；饨饬锥柞；憠A酯酶復(fù)活的膽堿酯酶+PAM2022/12/1931碘解磷定

（pralidoximeiodide，派姆PAM）一.療效：

1.對(duì)內(nèi)吸磷，馬拉硫磷，對(duì)硫磷療效好。

2.對(duì)敵百蟲(chóng)，敵敵畏療稍差。

3.對(duì)樂(lè)果無(wú)效?！残再|(zhì)〕水溶性小，且不穩(wěn)定〔應(yīng)用〕中、重度有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒2022/12/1932二.解毒作用：

1.迅速控制肌顫。

2.對(duì)植物神經(jīng)