抗糖尿病藥物合理使用基礎與臨床抗糖尿病藥物的合理使用

——基礎與臨床鄭州大學藥學院王振基2思考題：糖尿病藥物治療的核心內容是什么？怎樣理解糖尿病的綜合治療措施？3內容提要糖尿病概念s4糖尿病分型s62型糖尿病的流行病學s13糖尿病臨床表現s222型糖尿病的病因與發(fā)病機制s28糖尿病的診斷標準s402型糖尿病的治療s434糖尿病DiabetesMellitus，DM一組以慢性血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起。（內科學第七版）長期糖、蛋白質、脂肪代謝紊亂可引起眼、腎、神經、心臟、血管等多器官損害，病情嚴重或應激時可發(fā)生急性嚴重代謝紊亂5是由多種原因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，由于胰島素分泌或/和作用的缺陷，造成糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等物質的一系列代謝紊亂。6一、糖尿病分型1型糖尿病（T1DM）2型糖尿?。═2DM)其他特殊類型糖尿病妊娠期糖尿病71型糖尿病

β細胞破壞，胰島素分泌絕對不足，血中胰島素水平降低。多兒童及青少年發(fā)病患者總數的5%~10%易出現酮癥，治療依賴胰島素酮癥：糖尿病加重時，胰島素絕對缺乏，血糖升高，脂肪分解產生大量酮體所致8自身免疫性多數急性及緩發(fā)型特發(fā)性無自身免疫證據遺傳自身免疫病毒感染化學藥物1型糖尿病分型1型糖尿病病因92型糖尿病從胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足到

胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗多成年發(fā)病，發(fā)展緩慢，肥胖者多見患者的90%~95%胰島數目正?；蜉p度減少血中胰島素可正常、增多或減少不易出現酮癥10其他特殊類型糖尿病胰島β細胞概念功能的基因缺陷胰島素作用的基因缺陷胰腺外分泌疾病內分泌疾病藥物或化學品所致糖尿病感染不常見的免疫介導糖尿病其他可能與糖尿病有關的遺傳綜合征11妊娠期糖尿病（GDM）即妊娠前糖代謝正?；蛴袧撛谔悄土繙p退，妊娠期才出現或確診的糖尿病糖尿病孕婦中80%以上為GDM，全球發(fā)生率為1%～14%產后GDM糖代謝多數恢復正常，但分娩后15年內，40%將發(fā)展為2型糖尿病12遺傳：有家族性肥胖：易患種族：容易發(fā)生肥胖的種族，如白人、非洲裔美國人、美洲西班牙人、土著美洲人激素：有些促進嬰兒生長發(fā)育的激素，可能影響母體對胰島素的敏感性。所有孕婦均有不同程度的胰島素抵抗，導致妊娠糖尿病發(fā)生的時間通常是妊娠的第24周妊娠期糖尿病的誘發(fā)因素13二、2型糖尿病流行病學141980年以來中國2型糖尿病發(fā)病率（%）11.69.76.22.510.6715來自《中國成人糖尿病流行與控制現狀》（2013）;高齡、城市及經濟發(fā)達地區(qū)人群的糖尿病患病率較高;2010年ADA將HbA1c≥6.5%作為診斷糖尿病的標準之一2010年中國18歲及以上成人糖尿病發(fā)病情況：性別因素對發(fā)病率(%)無明顯影響糖尿病患病率糖尿病前期率成人11.650.1男性12.152.1女性11.048.116Diabetologia2003(9);2000-2001年，范圍35-74歲（15540人）糖尿病發(fā)病率：

北方7.4％南方5.4％；城市7.8％鄉(xiāng)村5.1％診斷1.3％，未診斷4.2％，空腹血糖異常7.3％中國成人糖尿病發(fā)病率(%)的城鄉(xiāng)南北差別2023/2/217糖尿病患病率隨年齡增加而增高18粗標準化粗標準化A總糖尿病B總糖尿病C糖尿病前期D糖尿病前期20歲以上中國人糖尿病和糖尿病前期患病率來自：醫(yī)學論壇網1920國際：綜述：糖尿病，21世紀的挑戰(zhàn)

《柳葉刀》糖尿病和內分泌學雜志2122三、糖尿病臨床表現（一）基本臨床表現

1.代謝紊亂癥狀群：“三多一少”：多尿、多飲、多食和體重減輕。口渴、乏力，皮膚瘙癢，視力異常等。2.并發(fā)癥（見后）

23（二）2型糖尿病臨床特點多見于成人多數發(fā)病緩慢，癥狀相對較輕，半數無癥狀

三多一少不是其典型表現很少發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲狀態(tài)，慢性并發(fā)癥是其主要危險臨床上肥胖癥、血脂異常、脂肪肝、高血壓、冠心病或T2DM常同時或先后發(fā)生，并伴有高胰島素血癥：代謝綜合征

24糖尿病的并發(fā)癥急性并發(fā)癥酮癥酸中毒高滲性昏迷乳酸中毒感染：反復發(fā)生的癤、癰，真菌感染（足癬、皮癬、陰道炎等），結核病，泌尿系感染25慢性并發(fā)癥大血管：引起高血壓、冠心病、中風、腎動脈硬化、下肢壞疽微血管：微血管病變和微循環(huán)障礙，主要引起腎、視網膜、神經和心肌病變神經：

周圍神經：早期感覺異常，后期運動障礙

自主神經：胃腸、心血管、泌尿生殖其他：糖尿病足、青光眼等眼病、皮膚瘙癢高糖和高胰島素血癥的危害26胰島素抵抗高胰島素血癥高血壓肥胖血脂異常糖耐量異常胰島素抵抗綜合癥機體對胰島素產生低于正常生物效應的一種狀態(tài)胰島素抵抗272型糖尿病男性因心臟病而死亡的危險增加0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相對風險非糖尿病糖尿病赫爾辛基研究Whitehall研究巴黎研究28（一）病因遺傳因素多基因、多環(huán)節(jié)基因賦予易感性，并不一定致病環(huán)境因素年齡增長、營養(yǎng)過剩、體力活動不足、現代生活方式、子宮內環(huán)境以及應激肥胖（特別向心性肥胖）與胰島素抵抗和T2DM發(fā)生密切相關四、2型糖尿病的病因與發(fā)病機制292型糖尿病的遺傳傾向302型糖尿病的危險因素：后天因素是發(fā)病的最主要因素31體重指數（BMI）18.5252832

過輕

正常過重肥胖非常

肥胖體重指數=體重（kg）/身高（m）2322型糖尿病發(fā)病率與體重指數體重指數發(fā)病率18.5~252.47255.83278.48胰島素抵抗的臨床誘導方法：

輸注脂肪乳33每10名糖尿病人約9人超重皓石(2011-05-08)聯合早報隨著人們生活方式的改變，進食高卡路里食物、辦公久坐、活動減少，患肥胖的概率增加。34我國各省市肥胖患病率不胖也易患糖尿病

我國2型糖尿病患者平均BMI約25~26

kg/m2。非肥胖人群（BMI＜25

kg/m2）中糖尿病的患病率達到7.4%。35（二）2型糖尿病的發(fā)病機制362型糖尿病的發(fā)病機制和自然病程病因正常糖耐量IGT,IFG:IGR糖尿病致殘死亡血管損害加重IGT：糖耐量異常IFG：空腹血糖受損IGR：血糖調節(jié)受損372型糖尿病血糖與胰島素關系示意圖疾病進展血糖胰島素胰島素需要量胰島素分泌能力血糖水平正常狀態(tài)382型糖尿病發(fā)病的三個階段誘因＋糖尿病基因動脈高血壓HDLTG胰島素抵抗高胰島素血癥動脈粥樣硬化第一階段糖耐量正常腰/臀比肥胖脂肪生成胰島素分泌不足葡萄糖轉運糖異生餐后血糖2型糖尿病胰島素抵抗，Β細胞代償，糖耐量正常胰島素分泌相對或絕對不足，糖耐量降低微血管病變大血管病變第二階段糖耐量降低第三階段39根據發(fā)病機制確定糖尿病治療思路：

改變影響基因表達的因素盡量避免和改善糖尿病發(fā)生的環(huán)境因素：營養(yǎng)過剩、體力活動不足、緊張、焦慮、作息失常等現代生活方式、應激、肥胖及早糾正環(huán)境因素造成的機體功能紊亂和病理改變：高血脂、高血壓、高血糖、高胰島素血癥、臨床癥狀40五、糖尿病的診斷標準臨床癥狀+實驗室檢查41糖尿病及其他類型高血糖的診斷標準血糖濃度（mmol/L）靜脈血漿√靜脈全血糖尿病

空腹和（或）≥7.0≥6.1

服糖后2小時≥11.1≥10.0糖耐量減低（IGT）

空腹和<7.06.1

服糖后2小時7.8~11.06.7~9.9空腹血糖調節(jié)受損（IFG）

空腹6.1~6.9*5.6~6.0

服糖后2小時（如有檢測）<7.8<6.7（WHO糖尿病專家委員會，1999年）*2003年11月國際糖尿病專家委員會建議修改為5.6~6.9422型糖尿病血糖診斷標準空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)隨機血糖200mg/dl(11.1mmol/L)OGTT2hpG200mg/dl(11.1mmol/L)43血糖參考值空腹血糖（FBG）<110mg/dl(6.1mM)正常>110mg/dl~<126mg/dl(6.1~7.0mM)IFG126mg/dl(7.0mmol/L)DMOGTT(2hpG)<140mg/dl(7.8mM)正常140mg/dl~<200mg/dl(7.8~11.1mM)IGT200mg/dl(11.1mM)DM44六、2型糖尿病的治療治療目標糾正代謝紊亂，消除癥狀、防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生維持良好健康和學習、勞動能力提高生活質量，延遲壽命治療原則早期和長期治療全方位綜合治療個體化治療45糖尿病控制目標

亞洲-太平洋地區(qū)2型糖尿病政策組，2005年第4版指標目標值指標目標值1.HbA1c6.5%5.甘油三酯1.5mmol/L2.血壓130/80mmHg6.尿白蛋白/肌酐2.5mg/mmol男3.LDL-膽固醇2.5mmol/L3.5mg/mmol女4.HDL-膽固醇1.0mmol/L7.運動150分鐘/周注：血糖控制指標，2002年第3版中要求空腹血漿葡萄糖4.4~6.1mmol/L除了控制血糖，還要全面控制T2DM的危險因素，減輕或逆轉心血管、胰島和神經等組織的病理改變46糖尿病治療的內容（5項要點）糖尿病健康教育醫(yī)學營養(yǎng)治療體育鍛煉病情監(jiān)測藥物治療47Ⅰ、糖尿病健康教育被公認為是治療成功的關鍵之一充分調動患者的主觀能動性，積極配合治療，有利于實現治療目標讓病人了解：

糖尿病的基礎知識、治療控制要求和治療內容，藥物使用方法，血糖或尿糖測定方法。健康生活方式患者、家人、醫(yī)務人員的配合48Ⅱ、醫(yī)學營養(yǎng)治療有利于減輕體重，改善糖、脂代謝紊亂和并發(fā)癥，減少降糖藥物劑量計算需求總熱量營養(yǎng)物質供能比例：

糖（50%~60%）、脂肪（30%）、蛋白質（<15%）合理分配將營養(yǎng)物質轉化為三餐食譜，并根據習慣、病情等進行調整隨訪

了解治療效果，調整飲食方案49飲食控制三部曲確定每日飲食總熱量確保每日所需營養(yǎng)要素的比例（營養(yǎng)搭配合理化）：60/25/15法則，營養(yǎng)均衡（谷薯類、菜果類、油脂類、肉蛋奶豆類不可缺）合理分配餐飲三餐熱量比例一般為1/5,2/5,2/5,或1/3,1/3,1/3專業(yè)人員指導下進行，切忌跟風偏信體重、體力等為客觀參考50每日所需食物總熱量（千卡/公斤）勞動強度消瘦正常肥胖臥床休息20—2515—2015輕體力勞動3525—3020—25中度體力勞動403530重度體力勞動40—45403551臨床辨析：經常有吃不飽的感覺怎么辦放慢吃飯的速度講究吃飯的順序：

先喝清湯，再吃蔬菜

主食葷食慢慢吃如果吃不下呢？52臨床辨析：糖尿病與飲水糖尿病病人能飲茶嗎？茶葉中有維生素、果酸、氨基酸、微量元素、多酚類等，既具有營養(yǎng)價值，又能抑制細菌生長、防止動脈硬化科學飲茶：忌濃茶、睡前飲茶、餐前飲茶、服藥前后飲茶糖尿病病人喝牛奶有什么好處？有大量水分，豐富蛋白質、維生素和微量元素，幫助補鈣53臨床辨析：糖尿病飲食口訣先菜后飯，血糖減半先飯后菜，血糖翻番飯前喝湯，苗條健康飯后喝湯，越喝越胖太膚淺了！54合適的鍛煉方法和強度

一般采用有氧運動，如慢跑、游泳、騎自行車、滑冰、太極拳、氣功、健身操、家務勞動等循序漸進，長期堅持慢性疾病，多因素致病，恢復緩慢Ⅲ、體育鍛煉（運動治療）55體育鍛煉對2型糖尿病的治療作用直接消耗葡萄糖，降低血糖消耗脂肪—→降脂、減肥—→改善胰島素敏感性糾正代謝紊亂，減輕并發(fā)癥改善健康狀況，提高生活質量，增強抗病信心56監(jiān)測內容：血糖（推薦自我監(jiān)測）、HbA1C；血脂、心、腎、眼底反映：病情控制情況，相關代謝紊亂和并發(fā)癥的轉歸處理：根據監(jiān)測結果，調整治療方案結果：有利于疾病的控制和好轉Ⅳ、病情監(jiān)測57口服藥物磺脲類促胰島素分泌格列奈類促胰島素分泌雙胍類促進糖利用，胰島素增敏噻唑烷二酮類胰島素增敏葡萄糖苷酶抑制劑減少糖吸收其它GLP-1類似物、DPP

Ⅳ抑制劑等胰島素Ⅴ、藥物治療58口服降糖藥的作用部位59A.磺酰脲類兩個N間距離“d”與活性增加有關細胞上有兩個結合點

bindingsiteA-SO2NHbindingsiteB-CONH60第一代D860R1第二代格列苯脲(優(yōu)降糖)R1&R2第三代格列美脲R1&R2SU具有共同的降血糖作用，但其代謝過程、吸收分布排泄等均不同。61磺酰脲類的主要藥理效應胰腺刺激β細胞釋放胰島素前提條件

機體尚存相當數量（30%以上）有功能的胰島β細胞62一、二代磺酰脲類的主要不良反應低血糖反應

難以滿意控制血糖水平其它

肝臟損害，消化道不適增加體重藥物相互作用63格列美脲：第三代磺脲類藥物作用位點不同于格列本脲起效更快，維持時間更長致動脈粥樣硬化作用弱于其它磺酰脲類增加肌肉脂肪細胞葡萄糖運載體GLUT4表達增加肌肉和脂肪細胞的胰島素敏感性無心臟副作用64B.格列奈類：餐時降糖藥化學名商品名mg/片用量范圍瑞格列奈諾和龍0.5,1,2,0.5~4mg，tid那格列奈唐力60，12060~180mg，tid刺激胰島素早時相分泌，作用機制似磺脲類6566胰島素的生理分泌模式67RapidonsetPeakplasmainsulinlevelsin4minpostdosingMaximumglucoseloweringin30minShortactingPlasmainsulinlevelsnormalizedin60minPlasmaglucoselevelsreturnedtobaselinewithin90min.Glipizide:格列吡嗪Nateglinide:Starlix那格列奈與格列吡嗪對血胰島素和血糖的影響68格列奈類作用特點起效快作用時間短（半衰期短）不易引起繼發(fā)性失效對KATP通道具有更強的選擇性胰島素分泌接近生理特點69——中國2型糖尿病防治指南（2013年版）中國2型糖尿病人群中開展的臨床研究的系統評價顯示，在降低HbAlc方面瑞格列奈優(yōu)于安慰劑及磺脲類藥物，與α-糖苷酶抑制劑、二甲雙胍、TZDs相當70C.雙胍類：二甲雙胍1970年美國大學糖尿病協作計劃組報告口服降血糖藥促使糖尿病人并發(fā)冠心病而死亡率明顯提高，迫使美國FDA下令禁用雙胍類。經過十幾年的基礎研究，否定了上述觀點，從80年代末起，二甲雙胍臨床上得到廣泛應用（美國1995年）。71二甲雙胍藥理作用特點抑制食欲和腸道葡萄糖吸收——減少來源抑制肝臟糖異生和糖原分解——減少來源增加肌肉、脂肪等的糖利用——促進消耗增加胰島素敏感性——促進利用不影響胰島素分泌——無低血糖作用可降低體重而不發(fā)生低血糖，減少微血管和大血管并發(fā)癥危險72二甲雙胍適應癥肥胖2型糖尿病患者伴有高胰島素血癥應作首選：控制血糖，改善胰島素抵抗并減輕體重使用磺脲類藥物未能達到良好控制者：可增強降糖效果用胰島素治療者：可減少胰島素用量，并有助于某些不穩(wěn)定型糖尿病患者病情的穩(wěn)定73DPP研究：二甲雙胍降低糖尿病風險安慰劑對照二甲雙胍生活方式改變74UKPDS:二甲雙胍治療超重病人研究75二甲雙胍（格華止）提高2型糖尿病人生存率76UKPDS：超重病人二甲雙胍研究結論77D.葡萄糖苷酶抑制劑競爭性抑制葡萄糖苷酶活性，減慢小腸碳水化合物分解為葡萄糖的速度，減少腸道內葡萄糖吸收，降低餐后血糖和血胰島素水平提高胰島素的敏感性，保護胰腺的功能，預防并改善并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展78國內常用葡萄糖苷酶抑制劑中國人2型糖尿病臨床研究顯示，每天300mg阿卡波糖與每天1500mg二甲雙胍的降糖療效相當。α-糖苷酶抑制劑可與雙胍類、磺脲類、TZDs或胰島素合用藥品劑量阿卡波糖（拜糖平）50mg,tid→100mg,tid伏格列波糖（倍欣）0.2mg,tid→0.3mg,tid米格列醇100mg,tid79常見不良反應為胃腸道反應如腹脹、排氣等。從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應的有效方法單獨服用本類藥物通常不會發(fā)生低血糖，并可減少餐前反應性低血糖的風險合用α-糖苷酶抑制劑的患者如果出現低血糖，治療時需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差80中國2型糖尿病人群每天服用300mg阿卡波糖與1500mg二甲雙胍的降糖療效相當可與雙胍類、磺脲類、TZDs

或胰島素合用常見不良反應為胃腸道反應如腹脹、排氣等。從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應的有效方法。單獨服用本類藥物通常不會發(fā)生低血糖，并可減少餐前反應性低血糖的風險。81E.噻唑烷二酮類（TZDs）主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖，是胰島素增敏劑主要作用靶點：PPAR我國上市的TZDs

主要有

羅格列酮(PPAR)

吡格列酮(PPAR,

微弱PPAR)82噻唑烷二酮類藥物藥理作用增加胰島素敏感性,改善糖耐量，降低血糖、血胰島素減少肝糖生成及轉化，抑制糖異生降低血甘油三酯及游離脂肪酸83體重中度增加（尤第一年）水腫中度貧血膀胱癌（吡格列酮）肝功能受損（曲格列酮）噻唑烷二酮類藥物不良反應84（艾可拓/艾汀/安可妥/絳爽/凱寶維元/可成/列洛……超過54種

文迪雅85吡格列酮的市場路2014.4.8日，因被指控隱瞞糖尿病藥物艾可拓相關致癌風險，美國聯邦法院陪審團對武田制藥和禮來制藥分別處以60億和30億美元罰款這一藥物一直風波不斷——2007年，因為隱瞞可能引發(fā)心臟疾病風險，艾可拓被強制要求在其包裝標注黑框警示；2011年，武田及禮來兩家公司被指控沒有警告消費者吡格列酮會增加患膀胱癌的風險。艾可拓因為膀胱癌風險逐漸被包括法國、德國等多個國家要求退市，在中國前景也不容樂觀86至2011年8月底，國家藥品不良反應監(jiān)測中心數據庫中共檢索到吡格列酮病例報告573例，不良反應表現共計720例次，主要不良反應為水腫（以下肢水腫常見）、頭疼、頭暈、惡心、皮疹、低血糖反應等。嚴重不良反應表現為：心衰、嚴重肝功能異常、低血糖昏迷等，未見膀胱癌病例報告87羅格列酮的市場路2007年《新英格蘭醫(yī)學雜志》一篇薈萃分析報告文迪雅可能大幅增加心臟病風險。同期的Record研究中期結果，雖然羅格列酮組心梗和心源性死亡與對照沒有區(qū)別，但心衰明顯增加。2010年起，羅格列酮的心血管風險爭議引起重視，歐洲最早做出反應，歐洲藥品管理局（EMA）9月23日在全歐洲范圍內禁止羅格列酮。從2010年起，FDA開始對處方羅格列酮的醫(yī)務人員進行特殊資格認證。通過認證的藥商才能銷售，只有既往一直服用羅格列酮的患者和不適合使用其他降糖藥物的新患者能繼續(xù)接受羅格列酮治療。88Record研究最終結果于2009年發(fā)表，這項大型、前瞻性、隨機、對照研究認為，羅格列酮并不會增加心血管風險。同年新英格蘭期刊發(fā)表的VADT大型隨機對照研究也顯示羅格列酮的安全性。2012年新英格蘭期刊發(fā)表的TODAY研究證實，羅格列酮對年青糖尿病患者血糖的控制優(yōu)于二甲雙胍2013年，新英格蘭期刊再次刊文，認為羅格列酮對于心血管來說是安全的。2013.11.25，FDA根據最新研究成果，解除羅格列酮及其復方糖尿病藥物的使用及處方限制。但生產廠商需要告知醫(yī)生目前對該藥物心血管風險的認識。89研究表明，臨床上羅格列酮單用或與磺脲類、二甲雙胍合用，充血性心衰的發(fā)生率與安慰劑接近；羅格列酮與胰島素合用時，充血性心衰發(fā)生率升高到1%~3%。水腫羅格列酮單用或與其他口服降糖藥合用時，有3%~5%患者發(fā)生輕到中度周圍性水腫，與胰島素合用時發(fā)生率則達15%。PPARγ受體使依賴醛固酮的鈉轉運通道激活，水鈉重吸收增加，導致水鈉潴留。90F.GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性食欲抑制來減少進食量目前國內上市的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射GLP-1受體激動劑可有效降低血糖，并有顯著降低體重和改善甘油三酯、血壓和體重的作用91艾塞那肽臨床作用特點持續(xù)控制HbA1c降低體重，改善TG和血壓低血糖風險低對心血管長期作用需更多臨床觀察主要不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、抖動、頭暈、頭痛、消化不良等92GLP-1受體激動劑可以單獨使用或與其他口服降糖藥聯合使用。多項臨床研究結果顯示，GLP-1