抗生素合理應(yīng)用的

若干臨床問(wèn)題復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院何禮賢提綱如何正確實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？何時(shí)需要聯(lián)合用藥？如何制定給藥方案？療程怎樣算合理？應(yīng)對(duì)MDR如何評(píng)價(jià)和定位碳青霉烯類(lèi)抗生素？什么是經(jīng)驗(yàn)性治（empirictherapy）某類(lèi)（種）感染病原譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律臨床病情嚴(yán)重程度免疫狀態(tài)用藥限制因素（肝、腎功能）???抗生素知識(shí)當(dāng)?shù)啬退幥闆r循征醫(yī)學(xué)證據(jù)根據(jù)下列資料綜合分析而擬定的治療，決非個(gè)人經(jīng)驗(yàn)?zāi)摱景Y低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者：存活率79.9%膿毒癥低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療:6h黃金時(shí)間

CritCareMed2006;34:1589–1596Mortalityrisktime如何實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性治療？?jī)蓚€(gè)評(píng)估：1.病原體及其耐藥性（流行病學(xué)、相關(guān)危險(xiǎn)因素）2.病情嚴(yán)重程度兩個(gè)參考1.指南2.所在醫(yī)院、地方的資料提綱如何正確實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？何時(shí)需要聯(lián)合用藥？如何制定給藥方案？療程怎樣算合理？應(yīng)對(duì)MDR如何評(píng)價(jià)和定位碳青霉烯類(lèi)抗生素？聯(lián)合抗生素治療的適應(yīng)癥

協(xié)同、相加作用

防止耐藥性的產(chǎn)生(?)

多種細(xì)菌感染

嚴(yán)重感染癥的經(jīng)驗(yàn)性療法聯(lián)合抗生素治療可能的弊端

增加耐藥性

增加毒性

拮抗作用

增加花費(fèi)

聯(lián)合與單藥治療的隨機(jī)試驗(yàn)◆參加中心:美、加28個(gè)ICU.病例數(shù)：740例疑診VAP患者.◆方法:美羅培南1.0q8h+環(huán)丙0.4q12hVs美羅培南1.0q8h◆

結(jié)果:d28病死率RR1.05;95%CI0.78-1.42;P=0.74

住ICU時(shí)間住院總時(shí)間臨床和細(xì)菌學(xué)反應(yīng)率NS

細(xì)菌耐藥率艱難梭菌出現(xiàn)率

◆亞組分析(銅綠,不動(dòng),MDR-GNB)

細(xì)菌清除率61.9%Vs29.9%,P=0.05

臨床有效率NS

◆

結(jié)論:

1.低危、難治性GNB:單藥與聯(lián)合治療結(jié)果相似;2.高危、難治性GNB:聯(lián)合治療可以獲得較好細(xì)菌學(xué)和臨床療效.

WeisteinRA.2008ICAAC/IDSA聯(lián)合治療推薦意見(jiàn)敏感菌感染：?jiǎn)嗡幠退幘腥荆簡(jiǎn)嗡幓蚵?lián)合MRSA：大多單藥ESBL：?jiǎn)嗡帲ㄌ记嗝瓜╊?lèi)）XDR：聯(lián)合NF-GNB：聯(lián)合CAP：爭(zhēng)議（同時(shí)覆蓋支原體/衣原

體？）HAP/VAP：聯(lián)合（早發(fā)可以單藥）AMG:toxicitybydaysoftherapy提綱如何正確實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？何時(shí)需要聯(lián)合用藥？如何制定給藥方案？療程怎樣算合理？應(yīng)對(duì)MDR如何評(píng)價(jià)和定位碳青霉烯類(lèi)抗生素？膿毒癥改變PK和PD體外循環(huán)急性腎衰竭者，藥物清除率改變，分布容積增加血漿藥物濃度如果藥物劑量不隨之改變–非最佳的治療方案!非最佳的臨床結(jié)局毛細(xì)血管滲漏和/或蛋白結(jié)合力改變膿毒癥心輸出量增加清除率增加表觀(guān)分布容積增加低血漿藥物濃度器官功能正常表觀(guān)分布容積不變正常的血漿濃度終末期器官功能障礙（如腎臟、肝臟）清除率降低高血漿藥物濃度提綱如何正確實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？何時(shí)需要聯(lián)合用藥？如何制定給藥方案？療程怎樣算合理？應(yīng)對(duì)MDR如何評(píng)價(jià)和定位碳青霉烯類(lèi)抗生素？CAPwithLevofloxacinTreatmentClinicalandMicrobiologicResults**Patientsevaluableat7-to14-dayposttherapyvisit?Clinicalsuccessincludescured+improvedPatients(%)92.4n=19891.1n=19293.2n=10392.4n=92DunbarLM,,RGWunderink,MPHabibetalClinInfectDis.2003;37:752-760..MicrobiologicEradicationClinicalSuccess?10090080701020SymptomResolutionat3DaysClinicallyEvaluablePopulationsTennenbergAM,etal.Presentedat99thAmericanThoracicSocietyInternationalConference,

May16-21,2003,Seattle,Washington.Abstract2452. Characteristic750mg(198)500mg(192)Fever(symptoms)Fever(measured)PurulentsputumDyspnea67.4%49%41%35%54.6%36%31%28%P=.006P=.027P=.059P=.132●輕中度CAP相同藥物和相同劑量方案不同療程的RCT研究：

*5項(xiàng)（其中1項(xiàng)為雙盲研究），共913例（52~510）;*藥物和療程設(shè)計(jì)分別是：頭孢呋辛7dVs10d、頭孢曲松5dVs10d、泰利霉素5dVs7d、阿莫西林3d（靜脈給藥）Vs8d（靜脈3d+口服5d）和吉米沙星5dVs7d;*結(jié)果：短程治療與長(zhǎng)程治療在臨床治愈率、細(xì)菌清除率、

復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率等指標(biāo)上均無(wú)差異?！褫p、中度CAP不同藥物、不同療程的RCT研究：

*主要是阿奇霉素短程治療（3d、5d和高劑量2克單劑治療）與其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素）10d（有1項(xiàng)為8d）和左氧氟沙星（7d）的比較，計(jì)有7項(xiàng)；另吉米沙星7dVs阿莫西林/克拉維酸10d和泰利霉素5或7d對(duì)克拉霉素10d各1項(xiàng)，合計(jì)9項(xiàng)共2361例。*結(jié)果：確認(rèn)短程治療與長(zhǎng)程治療一樣有效。PinzoneMR,eScientificWorldJournal,2014,./10.1155/2014/759138DimopoulosG。Drugs2008,68:1841–1854.LiJZ,AmerJMed2007,120:783–790.歐洲多中心隨機(jī)研究(N=401)VAP抗生素治療：8dVs16d療程療效相似；病死率18.8％Vs17.2％；復(fù)發(fā)率28.9％Vs26.0％。但是，銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外。JAMA2003;290:2588療程和累積存活率01020304050600.00.81.015-day8-day存活概率

復(fù)發(fā)患MDR菌的出現(xiàn)支氣管鏡檢查后天數(shù)42.1%62.3%020406080%“8-day”(n=197)“15-day”(n=204)p=0.038需要參考

病原體:如MRSA、非發(fā)酵菌療程2-3周病情嚴(yán)重程度和病程（急、慢性）宿主免疫狀態(tài)感染部位：心內(nèi)膜炎、骨髓炎需要數(shù)月為避免耐藥，應(yīng)盡可能縮短療程

抗菌治療的療程Don’toveruseantibiotictherapyinpatientswithpulmonaryinfiltrates

Superinfectionresistance 14 38 0.017MRSA 5 14 Candidaspp.8 14Pseudomonasaeruginosa 8 16VariableShort-course(Study)(%)Longcourse(Control)(%)p-valueSinghetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505–511

Overtreatmentwithantibiotics-higherratesofantibioticresistanceandsuperinfectionsMRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusAntibiotictherapy提綱如何正確實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？何時(shí)需要聯(lián)合用藥？如何制定給藥方案？療程怎樣算合理？應(yīng)對(duì)MDR如何評(píng)價(jià)和定位碳青霉烯類(lèi)抗生素？產(chǎn)ESBL腸桿菌是院內(nèi)感染的主要耐藥菌G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以腸桿菌最為常見(jiàn)，其次為不動(dòng)桿菌屬及銅綠假單胞菌數(shù)據(jù)來(lái)自2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果我國(guó)耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高檢出率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬*銅綠假單胞菌**在G-菌中的檢出率朱德妹等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-329Extended-spectrumβ-lactamasesinGramNegativeBacteria

需要關(guān)注：a)misuseofcarbapenemsinuncomplicatedcaseswillresultincarbapenemresistance.b)uncomplicatedinfectionslikenon-bacteremicurinarytractinfectionscanbemanagedwithavarietyofantibiotics,dependingontheirsusceptibility.c)amongthesecarbapenemsarethedrugsofchoiceforseriousinfectionswithESBLproducers.Imipenemandmeropenemarepreferredinnosocomialinfections,whileetrapenamispreferredincommunity-acquiredinfections.RawatD，JGlobInfectDis.2010；2(3):263–274.國(guó)家抗微生物治療指南:ESBLs

菌種首選次選備注產(chǎn)ESBLs腸哌拉西林/他唑巴坦，頭孢美唑，亞胺培南/西司他桿菌科細(xì)菌頭孢哌酮/舒巴坦,頭孢米諾，汀、美羅培南、厄他培南頭孢西丁帕尼培南/倍他隆治療有效；體外敏感的環(huán)丙沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟臨床可能有效。人民衛(wèi)生出版社，1912年12月。P.63MDR-GNB抗菌治療

菌株株首選備選說(shuō)明鮑曼不動(dòng)桿菌多粘菌素+亞胺/美羅培南多粘菌素+利福平米諾環(huán)素銅綠假單胞菌多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素霧化吸入嗜麥芽..單胞菌TMP-SMZ替卡西林-克拉維酸產(chǎn)ESBL腸桿菌碳青霉烯可用高劑量頭孢吡圬尿路感染：磷民俗、呋喃妥因

產(chǎn)碳青霉烯霉多粘菌素+碳青霉烯多粘菌素+利福平GNB熱病（43rd-ed）2013產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類(lèi)單藥治療

碳青霉烯類(lèi)治療產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血癥)患者14天死亡率最低PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-7.14天死亡率(%)碳青霉烯類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)頭孢菌素類(lèi)內(nèi)酰胺/

內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)XDR-GNB感染的治療

2013年CHINET:XDR-GNB分離率（%）年份銅綠假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎克雷伯桿菌20020091.717.01.820101.721.03.820111.821.22.320121.517.64.220132.014.62.3中國(guó)抗感染與化療雜志2014,14（5）：365-374兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合舒巴坦或其合劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

（頭孢哌酮/舒巴坦或氨芐西林/舒巴坦）+替加環(huán)素

（頭孢哌酮/舒巴坦或氨芐西林/舒巴坦）+多西環(huán)素

舒巴坦+碳青霉烯類(lèi)替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

替加環(huán)素+（頭孢哌酮/舒巴坦或氨芐西林/舒巴坦）

替加環(huán)素+碳青霉烯類(lèi)

替加環(huán)素+多粘菌素多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

多粘菌素+碳青霉烯類(lèi)

多粘菌素+替加環(huán)素

頭孢哌酮/舒巴坦+

替加環(huán)素+碳青霉烯類(lèi)

頭孢哌酮/舒巴坦+

多西環(huán)素+碳青霉烯類(lèi)

亞胺培南+利福平+

（多粘菌素或妥布霉素）XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療方案推薦

（XDR-GNB感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)2014）XDR銅綠假單胞菌感染的治療方案推薦（XDR-GNB感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí).2014）兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

多黏菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類(lèi)

多粘菌素+環(huán)丙沙星

多粘菌素+磷霉素抗PAβ內(nèi)酰胺類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

抗PAβ內(nèi)酰胺類(lèi)+氨基糖苷類(lèi)

抗PAβ內(nèi)酰胺類(lèi)+環(huán)丙沙星

抗PAβ內(nèi)酰胺類(lèi)+磷霉素環(huán)丙沙星為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

環(huán)丙沙星+抗PAβ內(nèi)酰胺類(lèi)

環(huán)丙沙星+氨基糖苷類(lèi)雙β內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合：

頭孢他啶+哌拉西林他唑巴坦

頭孢他啶+頭孢哌酮舒巴坦

氨曲南+頭孢他啶

氨曲南+哌拉西林他唑巴坦多粘菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類(lèi)+環(huán)丙沙星多粘菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類(lèi)+磷霉素多粘菌素靜滴+碳青霉烯類(lèi)+多粘菌素霧化吸入

對(duì)于以下情況，應(yīng)該考慮使用碳青霉烯類(lèi)晚發(fā)HAP疑有多藥耐藥菌感染，包括產(chǎn)ESBL和AmpC菌近期曾經(jīng)住院治療居住在療養(yǎng)院近期使用過(guò)抗生素具有感染多藥耐藥菌的危險(xiǎn)因素以往抗生素治療失敗碳青霉烯類(lèi)治療的適用情況MarinHKollef.AppropriateEmpiricAntimicrobialTherapyofNosocomialPneumonia:TheRoleoftheCarbapenems.RespiratoryCare,2004,49(12):1530-1541１．預(yù)后預(yù)測(cè)因素２．肺炎重癥度因素輕癥組（A組）中度組（B組）重癥組（C組）CTRXSBT/ABPCPAPM/BPTAZ/PIPCIPM/CSMEPMCFPM±CLDMCAZ＋CLDM或CPFX＋SBT/ABPC替代藥物：CTX替代藥物：BIPM、DRPM替代藥物：CPR、CZOP替代藥物：AZT、SBT/CPZ、PZFX、CLDM??????B組＋AMK＋CPFX替代藥物：PZFX、GM、TOB、ISP不符合符合3項(xiàng)2項(xiàng)日本指南：HAP嚴(yán)重程度分類(lèi)（組）及抗菌藥物選擇①I(mǎi)（免疫缺陷）：惡性腫瘤或免疫功能低下②R（呼吸功能）：為保持SpO2＞90％，應(yīng)使FiO2＞35％。③O（意識(shí)狀態(tài)）：意識(shí)水平的下降④A（年齡）：男性大于70歲，女性大于75歲⑤D（脫水）：少尿或脫水①CRP≧20mg/dL②胸部X線(xiàn)陰影部分超過(guò)一側(cè)肺的2/3懷疑與綠膿菌相關(guān)時(shí)，歸于B組3.特殊狀態(tài)①免疫抑制②機(jī)械通氣③吸入Respirol.2009；14（ssuppl2):s1-s71亞洲共識(shí)：HAP分類(lèi)及病原特點(diǎn)

...45...肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA或MRSA腸桿菌屬肺炎克雷伯菌,大腸埃希菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌住院時(shí)間（天）IDSA/ATSHAP治療指南MRSA革蘭陰性腸桿菌，如肺炎克雷伯菌