治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥

2021/6/201中樞退行性疾病指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)2021/6/202帕金森病發(fā)病機制PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強直、運動遲緩。主要由錐體外系功能失控所致。分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，后者可繼發(fā)于腦動脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進行性變性引起。假說1：黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元上行纖維紋狀體尾-殼核神經(jīng)元（突觸）DA脊髓前角運動神經(jīng)元功能↓尾核膽堿能神經(jīng)元尾-殼核神經(jīng)元突觸ACh脊髓前角運動神經(jīng)元功能↑PD患者黑質(zhì)病變減弱平衡失衡2021/6/203黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性的原因？假說2：DA氧化－自由基學(xué)說DAMAOH2O2抗氧化系統(tǒng)（谷胱甘肽）清除氧化應(yīng)激大量O2-·Fe2+（黑質(zhì)）催化OH·（毒性↑）損害↓自由基↑神經(jīng)元變性2021/6/204擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸→L-多巴→DA2021/6/205左旋多巴(levodopa)口服給藥①約1%透過血腦屏障進入中樞，被AADC轉(zhuǎn)化成DA，補充紋狀體內(nèi)DA不足，治療PD。②其余被外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶罚荒芡高^血腦屏障，只在外周發(fā)揮作用，引起嚴重不良反應(yīng)。③若同時服用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使進入腦內(nèi)的左旋多巴增多，同時減少外周的不良反應(yīng)。2021/6/206臨床應(yīng)用1.治療PD?。浩鸩〕跗诏熜Ц@著。①起效慢，用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1-6個月獲得最大療效。②對輕癥和年輕患者療效較好，對重癥和老年患者療效較差。③對肌肉僵直和運動困難的療效較肌肉震顫好，對癡呆癥狀不容易改善。左旋多巴(levodopa)2021/6/2072.治療肝昏迷

使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，不能根治。左旋多?levodopa)2021/6/208不良反應(yīng)：因外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?/p>

左旋多巴(levodopa)1.胃腸道反應(yīng):DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2R。D2R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥卡比多巴亦可預(yù)防。2.心血管反應(yīng):30％在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓（1）DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放；（2）DA作用于動脈壁DAR，擴管；（3）DA作用于心臟βR，用相應(yīng)的阻斷藥有效。2021/6/2093.長期反應(yīng)：

左旋多巴(levodopa)運動過多癥：異常動作，手足、軀體、舌不自主運動，可用DA-R阻斷藥左旋千金藤啶堿治療；癥狀波動：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動：“開－關(guān)反應(yīng)”。可用L-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動劑、MAO抑制劑司來吉蘭，少量多次服藥等方法防治；精神障礙；10－15％出現(xiàn)精神錯亂，夢幻、幻覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療。2021/6/2010藥物相互作用：

維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強外周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增強左旋多巴的外周副作用。左旋多巴(levodopa)2021/6/2011L-Dopa增效藥氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥：

卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透過血腦屏障，抑外周AADC。

心寧美：本品＋L-Dopa1:4或10。MAO-B選擇性抑制藥：

司來吉蘭（丙炔苯丙氨）：對腸道MAO-A無作用，能迅速進入腦內(nèi)，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT2021/6/2012

溴隱亭：DA2受體激動藥

激動黑質(zhì)-紋狀體通路DA2R（大劑量）

激動結(jié)節(jié)漏斗部DA2受體（小劑量）：減少催乳素和生長激素釋放。臨床應(yīng)用:1.治療PD，輔助左旋多巴控制不自主運動和過度開關(guān)現(xiàn)象2.閉經(jīng)或乳溢3.垂體瘤多巴胺受體激動藥2021/6/2013促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）1.促進L-DOPA進入腦循環(huán)；2.增加多巴胺合成、釋放，減少重攝??；3.抗膽堿作用（弱）；4.顯效快、持續(xù)時間短；對肌肉強直、震顫、運動障礙的緩解作用較強；2021/6/2014膽堿受體阻斷藥代表藥：苯海索（安坦）適應(yīng)證：

輕癥PD患者

不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者

治療抗精神病藥引起的PD綜合征，腦炎或動脈硬化引起的震顫麻痹

不良反應(yīng)：與阿托品相似2021/6/2015老年性癡呆癥老年性癡呆癥：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力喪失，分為阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡。2021/6/2016組織學(xué)變化特征：

老年斑，神經(jīng)元纖維纏結(jié)，淀粉樣蛋白沉積解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙；Ach－R變性；

神經(jīng)元數(shù)目減少。治療以改善癥狀為主：

膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥

改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗藥2021/6/2017膽堿酯酶抑制藥他克林（Tacrine)：可逆性膽堿酯酶抑制藥?？纱貯ch釋放、增N-R密度、加強神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO、促葡萄糖攝取等?？裳泳彶〕?－12個月（注意肝毒性）。多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶抑制藥。石杉堿甲（HuperzineA）：強效、可逆性膽堿酯酶抑制藥。2021/6/2018腦代謝激活藥吡拉西坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進蛋白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。

用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥物或CO中毒引起的記憶障礙。2021/6/2019改善微循環(huán)藥物甲磺酸雙氫麥角堿：α-R阻斷藥，擴管抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，改善腦循環(huán)和腦供氧。腦動脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等。2021/6/2020鈣拮抗藥尼莫地平（Nimodipine)阻Ca2+進入細胞，抑制平滑肌收縮，解除血管痙攣，增加供血供氧，減少缺血性腦損傷，降低腦血管周圍組織病變。蛛網(wǎng)膜下腔出血和急性腦血管病恢復(fù)期。缺血性神經(jīng)元保護和VD。2021/6/20219、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20235:02:39PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202