ACEI及ARB與高血壓及相關(guān)疾病治療內(nèi)容提要一、RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)二、ACEI在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用三．ARB在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑ACEI抑制ARB阻斷血管緊張素原ACE腎素AngIAngII旁路AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖醛固酮分泌氧化應(yīng)激血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.

？肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang–(1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)

受體RAS系統(tǒng)全貌ACEACE血管緊張素原腎素AngIAngIIAT1

受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分通過(guò)特異受體介導(dǎo)其作用作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制特異性受體拮抗劑：D-Ala－Ang-(1-7)特異性受體：AT（1-7）受體JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACEI升高Ang-(1-7)的兩條途徑ACEI抑制ACE血管緊張素原腎素AngIAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？抑制PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)對(duì)組織、器官的保護(hù)作用增加一氧化氮的釋放增加前列腺素PGE2

和PGI2的釋放通過(guò)抑制ACE，升高緩激肽水平PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.FreemanEJ,etal.Hypertension.1996;28:104-108.*與對(duì)照組（FBS）相比P<0.05FBS=牛胎血清L-158,809

=AT1受體拮抗劑PD123177=AT2

受體拮抗劑FBSAng-(1-7）

Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)+L-158,809+PD123177+Sarthran+DAlaA7

*0204060801001203H-胸腺嘧啶的攝取(CPM×103)**Ang-(1-7)通過(guò)激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受體（非AT1,非AT2）抑制VSMC的生長(zhǎng)Ang-(1-7)通過(guò)AT(1-7)受體發(fā)揮保護(hù)作用VSMC：血管平滑肌細(xì)胞(Vascularsmoothmusclecell)

FerraioCM,etal.AmJ

Hypertens.1998;11:137-146.高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低0510152025P<0.01高血壓患者(N=18)血壓正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄（pmol/mmol肌酐）*與相應(yīng)對(duì)照組比P<0.01YamadaK,etal.Hypertension.1998;32:496-502.對(duì)照組ARB組ACEI組ACEI+ARB組050100150200★★★

★

★

★★

SD大鼠SHRTG+大鼠(無(wú)腎素)血漿Ang-(1-7)濃度(pmol/mL)ACEI、ARB單用與合用對(duì)Ang-(1-7)的影響★

Ang-(1-7)：拮抗AngII的不良作用Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激AngII血管收縮增殖纖溶減弱氧化應(yīng)激PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)

ACEI抑制ACE激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體血管舒張一氧化氮前列腺素EDHF無(wú)活性肽PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.緩激肽對(duì)組織、器官的保護(hù)作用

EDHF=內(nèi)皮衍生超極化因子

tPA

一氧化氮前列環(huán)素

EDHFPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor)緩激肽（BK）的主要功能體內(nèi)最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)之一舒張冠狀動(dòng)脈，心臟血流量增加，射血功能增強(qiáng)調(diào)節(jié)血管及非血管平滑肌功能具有利尿利鈉效應(yīng)，參與水鹽平衡調(diào)節(jié)抑制ADH在集合管的水、鈉重吸收效應(yīng)ADH：抗利尿激素JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.39-41.GrovesP,etal.Circulation.1995;92:3424-32430.阻斷緩激肽B2

受體

可降低冠狀動(dòng)脈的基礎(chǔ)彈性8.246.87

*

0246810血管內(nèi)腔面積（mm2)基線(xiàn)Icatibant(緩激肽B2

受體阻斷劑）區(qū)段：近端中段遠(yuǎn)端*P<0.001?P<0.054.37

2.27?

3.6*

2.73

使用ACEI后，通過(guò)緩激肽機(jī)制增加血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張P<0.01P<0.001P<0.001P<0.001051015202530橈動(dòng)脈直徑的變化％對(duì)照組1Icatibant對(duì)照組2ACEIIcatibant+ ACEIIcatibant=緩激肽B2

受體阻斷劑HornigB,etal.Circulation.1997;95:1115-1118.LinzW,etal.BrJPharmacol1992;105:771-772.緩激肽：ACEI逆轉(zhuǎn)左室肥厚的重要因子緩激肽B2

受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室質(zhì)量（mg/100g體重）150200250300★

★★模擬手術(shù)大動(dòng)脈結(jié)扎（對(duì)照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10μg/kg)ACEIACEI＋I(xiàn)catibant★與對(duì)照組相比P<0.05?與模擬組相比P<0.05內(nèi)容提要一、RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)二、ACEI在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用三．ARB在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用動(dòng)脈粥樣硬化加速心梗心肌缺血心肌減少重構(gòu)心室擴(kuò)張心衰死亡冠心病危險(xiǎn)因素高血壓高脂血癥GISSI-3CONSENSUS-2HOPESAVEAIRETRACESOLVDATLASACEinhibitorsABCDFACETCAPPPUKPDS高血壓+心衰高血壓+高血脂高血壓+肥厚高血壓+腎功能不全(輕/中)高血壓+糖能量↓高血壓+心肌缺血并能改善晝夜節(jié)律高血壓病ACEI與危險(xiǎn)因素控制(一)ABCD隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照(正常血壓者)平行依那普利尼索地平950人隨訪(fǎng)5年結(jié)果：高血壓患者依那普利與尼索地平治療血壓、血糖和血脂控制水平相似，但前者致死及非致死性心梗發(fā)生明顯低于后者。FACET隨機(jī)開(kāi)放平行Fasinopril

氨氯地平380人隨訪(fǎng)3.5年結(jié)果：1.兩組均有效降壓；血糖、血TCHO、HDL、糖化血紅蛋白及空腹胰島素水平無(wú)顯著差異；Fasinopril

組急性心梗、腦卒中和心絞痛住院的聯(lián)合終點(diǎn)明顯低于氨氯地平組。CAPPP隨機(jī)開(kāi)放平行盲終點(diǎn)卡托普利傳統(tǒng)治療10985人隨訪(fǎng)平均6.1年結(jié)果：卡托普利組心血管死亡率低于傳統(tǒng)治療組，而腦卒中發(fā)生率高于后者，兩組心梗率相似。三個(gè)終點(diǎn)聯(lián)合發(fā)生率兩組相似。UKPDS隨機(jī)開(kāi)放階層分析

卡托普利阿替洛爾4209人隨訪(fǎng)中數(shù)11.1年結(jié)果：強(qiáng)化血壓控制可明顯降低糖尿病相關(guān)的死亡、終點(diǎn)事件和卒中危險(xiǎn)；可降低心梗、心衰、猝死及所有大血管疾病的危險(xiǎn)。兩種藥物治療效果相同。ACEI與危險(xiǎn)因素控制(二)SAVE隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照卡托普利2231人隨訪(fǎng)42個(gè)月(24-60個(gè)月)結(jié)果：卡托普利組總死亡危險(xiǎn)降低19%；心梗復(fù)發(fā)危險(xiǎn)降低25%；由于心梗復(fù)發(fā)的死亡降低32%AIRE隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照平行雷米普利2006人隨訪(fǎng)15個(gè)月(>6個(gè)月)結(jié)果：雷米普利組總死亡危險(xiǎn)降低27%；猝死危險(xiǎn)降低30%；由于心衰的死亡降低18%TRACE安慰劑對(duì)照Trandolapril1749人隨訪(fǎng)24-50個(gè)月結(jié)果：Trandolapril降低心血管死亡、猝死和心衰進(jìn)展的危險(xiǎn)，相對(duì)危險(xiǎn)度分別為0.75，0.76和0.71。ACEI與心室重構(gòu)心臟、血管重構(gòu)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)c-myc,c-fos,PDGF及TGFβ等mRNA基因的表達(dá)ACEI后：心室肥厚消退血管壁重構(gòu)↓(中層/內(nèi)腔↓)膠原增生(成纖維細(xì)胞增生)同比↓ACEI與心肌缺血HOPE隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照平行2×2階層分析

雷米普利和/或維生素E心血管疾病9541人隨訪(fǎng)平均4.5年結(jié)果：與安慰劑相比，雷米普利降低心梗(9.9%對(duì)12.3%)、腦卒中(3.4%對(duì)4.9%)和心血管死亡(6.1%對(duì)8.1%)的危險(xiǎn)。EUROPEACEI與心肌梗塞GISSI-3隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照階層分析

Lisinopril

硝酸酯類(lèi)或Lisinopril+硝酸酯類(lèi)18895人隨訪(fǎng)6周或6個(gè)月結(jié)果：6周，Lisinopril

顯著降低總死亡率，降低嚴(yán)重心臟功能不良及死亡的聯(lián)合發(fā)生率； 6個(gè)月，Lisinopril

組死亡及嚴(yán)重心功能不良發(fā)生率18.1%，非Lisinopril

組19.3%。(p=0.015)CONSENSUS-2隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照依那普利6090人隨訪(fǎng)6個(gè)月結(jié)果：6個(gè)月時(shí)，雷米普利組死亡11%，而安慰劑組9.9%。心肌梗死后↓梗塞后心室重構(gòu)↓心力衰竭(預(yù)防及減輕)↓總死亡率(包括猝死)ACEI與心力衰竭SOLVD隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照依那普利LVEF≤35%伴或不伴心衰表現(xiàn)2568人隨訪(fǎng)>3年結(jié)果：依那普利組總死亡危險(xiǎn)降低16%ATLAS隨機(jī)雙盲平行Lisinopril

低劑量2.5-5mg；高劑量30-35mg充血性心力衰竭(NYHAII-IV)；LVEF≤30%3164人隨訪(fǎng)39-58個(gè)月結(jié)果：高劑量組總死亡危險(xiǎn)降低8%；死亡及住院聯(lián)合危險(xiǎn)降低12%；心血管原因住院危險(xiǎn)降低16%；心衰原因住院危險(xiǎn)降低24%動(dòng)力學(xué)作用↓體液內(nèi)分泌的過(guò)度激活

是心衰治療中極少數(shù)被證明既能改善癥狀又能延長(zhǎng)生存的治療藥物之一心力衰竭

抗動(dòng)脈粥樣硬化病變降低胰島素抵抗 粘附分子表達(dá)↓，LDL氧化↓，單核細(xì)胞移動(dòng)及密度↓(JCardiovascularPhar1994)改善內(nèi)皮功能，↓PAI，↑tpa等作用可能降低癌癥的發(fā)生(Lancet352:170,1998) Incidentcancer↓28% Fatalcancer↓35%其他內(nèi)容提要一、RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)二、ACEI