化療藥物相關肺損傷第1頁/共29頁診斷第2頁/共29頁發(fā)病率第3頁/共29頁發(fā)病機制第4頁/共29頁各種化療藥物引起肺損傷的情況1烷化劑1.1異環(huán)磷酰胺（ifosfamide,IFO）肺損傷多見于與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用時。一項關于多烯紫杉醇與IFO的Ⅱ期臨床試驗中，聯(lián)合治療后3例NSCLC患者（6%）發(fā)生了間質性肺炎，其中2例死于呼吸衰竭，肉瘤患者中亦有致死性的報道。第5頁/共29頁1.2環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）多在用藥3周-3年后發(fā)生肺損害，主要為單核細胞肺泡炎，多數患者在停藥和使用激素治療后恢復。1.3替莫唑胺關于其安全性及療效的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗資料有限，其中一項Ⅱ期臨床試驗是關于替莫唑胺治療復發(fā)及進展的腦轉移癌，肺炎發(fā)生率4.8%。第6頁/共29頁2抗腫瘤抗生素類2.1阿霉素（adriamycin,ADM）肺毒性少見。脂質體阿霉素輸液反應發(fā)生率8%，多于開始輸注后1min-5min出現，停止輸注后5min-15min即緩解。體外研究顯示脂質體阿霉素促進中性粒細胞附壁于臍靜脈內皮細胞，可能因為脂質體阿霉素輸注時可出現暫時的中性粒細胞減少，所以中性粒細胞粘附并隔離于肺循環(huán)可能是輸液時急性呼吸困難的潛在機制。也有少數文獻報道了幾例淋巴瘤患者發(fā)生阿霉素誘導機化性肺炎的病例。第7頁/共29頁2.2表阿霉素（epirubicin,EPI）肺毒性多見于與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用時。胸部放療后數周內接受EPI化療的患者中少數可發(fā)生嚴重肺炎。在一項研究中[14]，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-Fu）、EPI及環(huán)磷酰胺治療乳腺癌，間質性肺炎發(fā)生率9%（4/44）。盡管不能確定是EPI引起，但是EPI可能加強其他藥物或放療的肺毒性。第8頁/共29頁3核苷類似物3.1吉西他濱一種脫氧胞嘧啶核酸類似物，抗瘤譜廣泛，主要是非小細胞肺癌（Non-smallcelllungcancer,NSCLC）及胰腺癌。10%左右患者會在輸注后數小時內發(fā)生呼吸困難，支氣管痙攣發(fā)生率0.6%，極少導致治療中斷。大規(guī)模臨床資料的綜合分析表明吉西他濱相關肺性損傷的發(fā)生率為0.02%-0.27%。原有肺部基礎疾病、胸部放療及聯(lián)合化療是危險因素。文獻報道的病理改變包括：①毛細血管滲漏綜合征伴肺水腫；②彌漫性肺泡出血；③局灶性肺泡出血。肺功能檢查可有限制性通氣障礙及彌散功能減低。潑尼松60mg/d可在數日內起效。第9頁/共29頁3.2氟達拉濱一種核苷類似物，用于低度惡性淋巴瘤。對于其肺毒性最多的報道是機會性感染，直接的肺毒性報道較少。病理改變有間質性肺炎或嗜酸細胞性肺炎。Helman等報道氟達拉濱相關肺損傷發(fā)生率為8.6%（9/105）。胸片及胸部CT表現為間質和/或肺內浸潤影；活檢標本提示為慢性彌漫性間質炎癥及纖維化。所有患者類固醇初始治療有效，但其中1例不能耐受減量最終死亡。第10頁/共29頁4紫杉類紫杉類藥物包括紫杉醇及多烯紫杉醇，能抑制微管網的重建，主要用于乳腺癌、卵巢癌及肺癌。肺炎的發(fā)生率分別為0.73%-12%和7%-26%。呼吸困難、咳嗽、低氧血癥及肺浸潤通常于治療后的1周-3個月內出現?？赡艿奈ｋU因素有：①每周及2周方案的危險高于3周方案；②同時應用吉西他濱及伊立替康可增加肺損傷的危險性。有一些嚴重肺炎及肺纖維化致死的病例報道。輕型病例可自發(fā)緩解、或小劑量激素治療有效。胸部影像表現為雙肺網狀或網狀結節(jié)狀不透光區(qū)、灶狀病變、雙側灶狀密度減淡區(qū)，多以雙上葉明顯。肺損傷的機制可能與過敏反應有關，嚴重者導致支氣管痙攣及低血壓。第11頁/共29頁5拓普異構酶抑制劑5.1伊立替康（irinotecan,CPT-11）拓普異構酶Ⅰ抑制劑。相關的肺損傷呈劑量依賴性。中重度肺炎發(fā)生率2%-16%，其中9%會進展至嚴重的低氧血癥及呼吸衰竭，需機械通氣治療。致死性肺炎發(fā)生率為1%-3.5%[3]。第12頁/共29頁5.2拓普替康（topotecan）拓普異構酶Ⅰ抑制劑，呼吸困難發(fā)生率3%-4%。拓普替康誘導肺毒性（包括彌漫性肺泡損傷、機化性肺炎、輕度間質性纖維化伴肺泡內巨噬細胞增多）的病例報道較少。第13頁/共29頁6鉑類奧沙利鉑（oxaliplatin,OXA）該藥是三代鉑類。間質性肺炎及肺纖維化多發(fā)生于開始治療后的3-6個月，表現為數月內緩慢進展的干咳及呼吸困難，病程也可是突然加重。呼吸衰竭導致死亡見于癥狀出現后10-20天。類固醇治療不一定有效。第14頁/共29頁7沙利度胺用于多發(fā)性骨髓瘤及其他腫瘤。呼吸困難發(fā)生率4%-54%。沙利度胺治療后白細胞減少的患者還可發(fā)生機會性感染，如卡氏肺囊蟲肺炎、帶狀皰疹或單純皰疹感染。沙利度胺增加深靜脈血栓（deepveinthrombosis,DVT）及肺栓塞的發(fā)生率，血栓栓塞性疾病發(fā)生的平均時間是開始治療后2個月，發(fā)生率0-43%不等，但總體來說聯(lián)合化療及聯(lián)合地塞米松時該類疾病發(fā)生率高于單用沙利度胺（分別為16%、15%及5%）。沙利度胺誘導的肺炎極少見。第15頁/共29頁8酪氨酸激酶抑制劑8.1吉非替尼口服的酪氨酸激酶抑制劑。肺毒性多于用藥后90天內出現。機制仍不清楚。間質性肺炎、彌漫性肺泡損傷、肺泡出血及肺纖維化已見報道。服用吉非替尼期間發(fā)生肺損害的危險因素包括：吸煙者、PS>2者、應用該藥時已存在肺纖維者、曾用化療或放療及已有感染者。美國FDA報道日本間質性肺炎的發(fā)生率為2%，而在美國為0.3%，其中大約1/3的患者死于間質性肺炎，日本國內的研究認為其間質性肺炎的發(fā)生率高達5.8%。中國間質性肺炎的發(fā)生率尚未見報道，但專家組共識認為發(fā)生率低于5.8%。第16頁/共29頁8.2埃羅替尼EGFR酪氨酸激酶抑制劑。肺損傷發(fā)生率0.8%-1%，部份可導致呼吸衰竭致死。發(fā)生時間從治療開，始2天至>9個月，中位時間47天，但這些間質性肺病的臨床表現及病理改變未見報道，加重因素包括同時或曾用化療、前期放療、有肺基礎病、轉移性肺病、肺部感染。第17頁/共29頁8.3伊馬替尼一種酪氨酸激酶抑制劑。大部分伊馬替尼相關肺損傷的病例見于慢性粒細胞白血病患者（chronicmyeloidleukemia,CML）（慢性期中0.2%-1.3%），胃腸間質瘤患者中也有少數發(fā)病。該藥導致的呼吸困難通常與體液潴留及肺水腫有關。發(fā)生時間從治療后10-282天（中位時間49天）。呼吸困難、低氧血癥、發(fā)熱、中性粒細胞增多癥、KL-6升高較常見。胸部CT可見間質性肺炎、纖維化。類固醇治療后肺炎可緩解。胸腔積液（單側或雙側）可見于伊馬替尼相關性肺損傷。第18頁/共29頁9單克隆抗體9.1貝伐單抗抗血管內皮生長因子的單克隆抗體。肺出血及咯血在非鱗癌的NSCLC患者中發(fā)病率為2.3%，死亡率1.6%。在鱗癌的NSCLC中，貝伐單抗相關的嚴重咯血及肺出血發(fā)生率高達31%，貝伐單抗還增加深靜脈血栓（DVT）及肺栓塞的發(fā)生率。第19頁/共29頁9.2曲妥珠單抗肺損傷的發(fā)生率為0.4%-0.6%，死亡率約0.1%，表現為迅速進展的肺部浸潤影及呼吸衰竭?？捎谑讋┘闯霈F，也可于用藥6周后出現。急性中性粒細胞性肺炎及機化性肺炎也有報道，輸注相關反應見于15%的患者。第20頁/共29頁9.3利妥昔單抗針對CD20+的B淋巴細胞，公司提供資料中肺損傷的發(fā)生率低于0.03%，推測其肺毒性的機制可能與細胞因子有關。所有病例類固醇治療有效，但是利妥昔單抗同時予類固醇不能預防肺損傷的發(fā)生。9.4西妥昔單抗抗EGFR單克隆抗體。嚴重呼吸困難發(fā)生率達13%[31]，可能與輸液相關可能性大，多數嚴重呼吸困難的病例見于行為評分差和/或原有肺臟疾病的患者。第21頁/共29頁10雷帕霉素類似物10.1替西羅莫司抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）的活性?？梢鸱莿┝恳蕾囆蚤g質性肺炎，25mg/w-250mg/w時間質性肺炎發(fā)生率1%-36%，多于16周內發(fā)?。?-16周）。50%患者臨床無癥狀。胸部CT可表現為毛玻璃影或實變。10.2依維莫司曾用做器官移植后的免疫抑制劑，現試用于治療肉瘤或腎細胞癌。一項將該藥物用于心臟移植后患者的研究中顯示，服藥4周后間質性肺炎發(fā)生率3.3%，均需采用機械通氣。第22頁/共29頁治療藥物相關性肺損傷診斷一旦明確，即應停用相關抗腫瘤藥物。建議類固醇類藥物應與抗菌素聯(lián)合應用。呼吸衰竭的患者推薦類固醇的用法：甲基強的松龍1000mg/d，共3天；輕型患者建議甲基強的松龍60mgq6hr。其他支持治療，如支氣管擴張劑、靜脈補液、血管加壓素、機械通氣等在嚴重過敏反應及循環(huán)衰竭患者中也可應用；此外，大劑量氨溴索、γ-干擾素等治療亦有報道。第23頁/共29頁病例1男性，36歲，明確診斷白血病。于2011年1月11日行VDLD方案治療，聯(lián)合依馬替尼400mg/日，化療后骨髓白血病完全緩解，于2月17日開始CAM鞏固化療，（環(huán)磷酰胺1.4gd1,阿糖胞苷400mgd2-4,脛嘌呤80mgd1-7），2月18號開始出現發(fā)熱，25號出現呼吸困難，胸部CT提示雙肺彌漫的斑片影。第24頁/共29頁第25頁/共29頁甲強龍80mg/日，逐漸減量，1月后復查胸部CT結果第26頁