CPPs:酪蛋白磷酸肽(caseinphosphopeptides)LPS:脂多糖PHA:植物凝集素ConA：伴刀豆球蛋白APP:腸集合淋巴結(jié)(Peyer’spatches)APC:抗原呈遞細胞IL:白介素縮寫符號說明第一頁，共52頁。前言CPPs的結(jié)構(gòu)組成及免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)CPPs對動物腸道黏膜免疫功能的影響CPPs對動物I型超敏反應(yīng)的影響CPPs調(diào)節(jié)動物腸道黏膜免疫功能的可能途徑結(jié)語主要內(nèi)容第二頁，共52頁。一、前言第三頁，共52頁。

CPPs是一種無過敏原性的飼料添加劑(Heddleson,1997)，是牛乳源酪蛋白經(jīng)單一酶或復(fù)合酶水解得到的一類富含-SerP-和-Glu-簇的生物活性肽。第四頁，共52頁。時間研究者試驗動物研究結(jié)果1994張亞非等大鼠鈣吸收率、儲留率1996Hansen等幼大鼠鈣、鋅的吸收1997Saito等豬、雞鐵、硒和鋅的吸收1996Lahov等小鼠阻止Candiaalbicans侵害1998Hata等小鼠脾細胞抗體生成量2001aOtani等小鼠腸道IgA水平CPPs的研究狀況

表明，CPPs不僅能促進動物對鈣、鋅和鐵等礦物質(zhì)吸收，還能調(diào)節(jié)動物免疫功能。第五頁，共52頁。二、CPPs的結(jié)構(gòu)組成和免疫調(diào)節(jié)部位第六頁，共52頁。1、CPPs的結(jié)構(gòu)組成

除k-酪蛋白外，其余含有SerP的酪蛋白酶解后均能產(chǎn)生含成簇的-SerP-和-Glu-的CPPs

(駱承庠,1992)

。第七頁，共52頁。來源氨基酸序列牛αs1-酪蛋白-Gly45-SerP-Glu-SerP-Thr-…-Glu59-SerP--Ile-SerP-SerP63-SerP-Glu-Glu-Glu78-牛αs2-酪蛋白-Val17-SerP-SerP-SerP-Glu-Glu-Ser-…--Gly55-SerP-SerP-SerP-Glu-Glu-SerP--Ala-…-Val-Asp-Asp75-…-Gln127-Leu--SerP-Thr-SerP-Glu-Glu133-牛β-酪蛋白-Val13-Glu14-SerP15-Leu-SerP17-SerP-SerP19-Glu-Glu21-…-Gln33-SerP34-Glu-表1

不同來源CPPs的氨基酸序列(江文德等,1994)

α-CPPs和β-CPPs的C末端均不具有游離羧基(-COOH)結(jié)構(gòu)(Otani等,2001b)。注：本次報告所涉及的CPPs主要是αs1-酪蛋白(59-79)、β-酪蛋白(1-28)以及CPPs-I和CPPs-III。

CPPs-I和CPPs-III主要是牛源β-酪蛋白(1－28)和αs2-酪蛋白(1–32)的混合物(Hirayama等,1992)。第八頁，共52頁。2、CPPs具有免疫調(diào)節(jié)作用的結(jié)構(gòu)片段(1)、-SerP-SerP-SerP-和-SerP-X-SerP-片段對淋巴細胞增殖的影響表2β-酪蛋白(1-28)和化學(xué)合成片段對小鼠脾細胞增殖的影響(Otani等,2001b)化學(xué)片段MTT值(A570nm)化學(xué)片段MTT值(A570nm)對照組

0.30017-210.0.331**β-酪蛋白(1-28)0.391***14-170.328**14-210.361***15-170.327**非磷酸化14-21

0.30617-190.365***14-180.368***17-180.319注：β-酪蛋白(1-28)部分片段：-Val13-Glu14-SerP15-Leu-SerP17-SerP18-SerP19-Glu-Glu21-

CPPs對動物淋巴細胞增殖具有絲裂原活性，并且能促進其他絲裂原刺激的淋巴細胞增殖(WANG等,1996;Hata等,1998,1999;Kawahara等,2004)。表明:CPPs結(jié)構(gòu)中-SerP-SerP-SerP-和-SerP-X-SerP-片段能夠增強淋巴細胞增殖。第九頁，共52頁。(2)、-SerP-SerP-SerP-和-SerP-X-SerP-片段對免疫球蛋白的影響片段免疫球蛋白水平(ng/ml)片段免疫球蛋白水平(ng/ml)對照組305.75817-21372.467***β-酪蛋白(1-28)370.658***14-17349.35***14-21364.725***15-17348.825***非磷酸化14-21306.56717-19360.608***14-18369.658***17-18306.158表3β-酪蛋白(1-28)和其化學(xué)合成片段對小鼠脾細胞免疫球蛋白水平的影響(Otani等,2001b)注：β-酪蛋白(1-28)部分片段：-Val13-Glu14-SerP15-Leu-SerP17-SerP18-SerP19-Glu-Glu21-表明：CPPs結(jié)構(gòu)中-SerP-SerP-SerP-和-SerP-X-SerP-片段能夠促進免疫球蛋白的產(chǎn)生。第十頁，共52頁。CPPs具有絲裂原活性并能促進免疫球蛋白的生成主要是由于其結(jié)構(gòu)中存在-SerP-SerP-SerP-和-SerP-X--SerP-片段。推測：-SerP-SerP-SerP-和-SerP-X-SerP-可能是CPPs的免疫調(diào)節(jié)中心。第十一頁，共52頁。ELISA值(A490nm)ELISA值(A490nm)注：◆β-酪蛋白(1-28);■β-酪蛋白(14-21)(包括SerP-SerP-SerP和SerP-Leu-SerP)；

●β-酪蛋白(17-19)(SerP-SerP-SerP);

▲β-酪蛋白(15-17)(SerP-Leu-SerP);﹡非磷酸化β-酪蛋白(14-21)(3)CPPs的抗原反應(yīng)肽段(nM/孔)肽段(nM/孔)圖4β-酪蛋白(1-28)和其部分片段與β-酪蛋白(1-28)特異性兔IgG抗體的抗原反應(yīng)(ZHANG等,2003)圖5β-酪蛋白(1-28)和其部分片段與β-酪蛋白(1-28)特異性兔IgG抗體的抗原反應(yīng)(Otani等,2001b)具有-SerP-SerP-SerP-結(jié)構(gòu)的肽段非磷酸化β-酪蛋白(14-21)和僅含有兩個磷酸基團的肽段如-SerP-X-SerP-酰胺抗-β-酪蛋白(1-28)抗體反應(yīng)反應(yīng)表明：第十二頁，共52頁。CPPs結(jié)構(gòu)中，-SerP-SerP-SerP-可能是富含磷酸絲氨酸區(qū)域中的抗原表位或者是抗原表位的一部分，-SerP-X-SerP-則位于抗原表位之外(ZHANG等,2003；Otani等,2001b)。第十三頁，共52頁。CPPs具有免疫調(diào)節(jié)作用，并且其免疫調(diào)節(jié)活性中心部位是-SerP-X-SerP-(X非SerP)(Otani等,2001b)。CPPs動物腸道黏膜免疫功能第十四頁，共52頁。三、CPPs對動物腸道黏膜免疫功能的影響第十五頁，共52頁。1、IgA在腸道黏膜免疫中的重要性腸道IgA是保護動物的必需因子(Mestecky,1992)

腸道IgA水平的變化可以作為衡量動物腸道黏膜免疫功能增強或減弱的重要免疫指標(biāo)。

抗原需要特異性黏膜佐劑才能刺激黏膜IgA應(yīng)答(Otani等,2003)。CPPs腸道IgA應(yīng)答？腸黏膜免疫應(yīng)答發(fā)生的標(biāo)志是分泌型IgA(sIgA)的產(chǎn)生IgA是腸黏膜固有層產(chǎn)生的主要抗體(余保平等,2000)腸道IgA能進入襯有黏膜的器官腔內(nèi)(余保平等,2000)第十六頁，共52頁。IgA水平(ELISA值,A490nm)***IgA水平(ELISA值,A490nm)2、CPPs對不同動物腸道IgA應(yīng)答的影響***表明，CPPs-I可以顯著提高仔豬和母豬腸道IgA水平。圖6CPPs-I對3周齡仔豬腸道和糞便IgA水平的影響(Otani等,2000b)圖7CPPs-I對妊娠母豬糞便IgA水平的影響(Kitamur等,2002a)第十七頁，共52頁。實驗時間(天)01530IgA水平100154*208**表4CPP-III對人糞便IgA水平的影響(Kitamura等,2002b)表明，CPPs-III可以顯著提高人腸道IgA水平。2、CPPs對不同動物腸道IgA應(yīng)答的影響第十八頁，共52頁。(A)腸道抗-β-乳球蛋白和抗-卵白蛋白IgA圖8CPPs-III對小鼠腸道IgA水平的影響(Otani等,2000a)(B)腸道總IgA2、CPPs對不同動物腸道IgA應(yīng)答的影響

同時，Otani等(2001a)試驗發(fā)現(xiàn)，CPPs-III能顯著提高小鼠腸道IgA水平。第十九頁，共52頁。圖9CPPs-III對小鼠腸道和糞便IgA水平的影響(Otani等,2003)腸道IgA水平(ELSA值,A490)******表明：CPPs-III口服或腹膜注射抗原特異性腸道

IgA水平和腸道總IgA水平。2、CPPs對不同動物腸道IgA應(yīng)答的影響第二十頁，共52頁。

CPPs可以通過提高腸道IgA水平，增強動物腸道IgA對口服、腹膜或肌肉注射抗原的應(yīng)答。第二十一頁，共52頁。CPPs腸道IgA水平動物腸道黏膜免疫功能小結(jié)腸道IgA應(yīng)答CPPsI型超敏反應(yīng)第二十二頁，共52頁。四、CPPs對動物I型超敏反應(yīng)的影響第二十三頁，共52頁。1、I型超敏反應(yīng)發(fā)生的過程第二十四頁，共52頁。過敏癥狀指數(shù)

No.小鼠(總指數(shù))對照組CPPs-III-試驗組01(0)3(0)13(3)2(2)21(2)0(0)總指數(shù)52表5CPPs-III對NC/JicJcl小鼠的過敏癥狀指數(shù)的影響(Otani等,2004)

從第3周開始,CPPs-III能明顯減少NC/JicJcl小鼠卵白蛋白過敏癥狀的發(fā)生(Otani等,2004)。2、I型超敏反應(yīng)與CPPs的關(guān)系CPPs能明顯減少動物過敏癥狀的發(fā)生。CPPs過敏癥狀？IgE、腸道IgA第二十五頁，共52頁。試驗動物

小鼠NC/JicJcl小鼠研究方法口服1μgLPS，攝入0.1％CPPs-III飼喂0.1％CPPs-III研究結(jié)果35天后，抗-LPS-IgE9.677％13周后，抗-卵白蛋白IgE14.45％***資料來源Otani等,2003Otani等,20043.1、CPPs對血清IgE水平的影響表明，CPPs可以血清IgE水平。表6CPPs對不同種類小鼠血清IgE水平的影響第二十六頁，共52頁。3.2、CPPs對腸道IgA生成的影響糞便在一定程度上低水平黏膜IgA可能與過敏癥狀發(fā)生有關(guān)(Asperen等,1985)。(Otani等,2004)腸黏膜血液腸道消化酶體外過敏反應(yīng)(1)、I型超敏反應(yīng)與腸道IgA的關(guān)系較高水平的腸道IgAIgA腸腔腸道IgA第二十七頁，共52頁。(2)、CPPs對腸道IgA水平的影響IgA水平(ELISA值,A490nm)IgA水平(ELISA值×稀釋倍數(shù))****IgA水平(ELISA值×稀釋倍數(shù))圖10CPPs-III對NC/JicJcl小鼠腸道IgA水平的影響(Otani等,2004)***(1)抗-卵白蛋白IgA(2)總IgA圖11CPPs-III對小鼠腸道IgA水平的影響(Otani等,2003)表明，CPPs能夠過敏原特異性腸道IgA水平和腸道總IgA水平。第二十八頁，共52頁。CPPs進入產(chǎn)生減少IgACPPsIgE過敏反應(yīng)4、CPPs、腸道IgA和IgE間的關(guān)系資料來源：Otani等,2004;Otani等,2002;Kasai等,1992消化道消化酶降解過敏原排出體外腸黏膜過敏原與IgE的結(jié)合腸道IgA血液第二十九頁，共52頁。CPPs刺激IgE過敏反應(yīng)小結(jié)腸道IgA過敏原結(jié)合IgE生成CPPs動物腸道黏膜免疫功能第三十頁，共52頁。五、CPPs調(diào)節(jié)動物腸黏膜免疫功能的可能途徑第三十一頁，共52頁。腸道進入PP識別休止態(tài)B細胞內(nèi)化PP生發(fā)中心分化B淋巴母細胞歸巢腸黏膜固有層分化IgA漿細胞遷移雙體IgA產(chǎn)生活化B細胞資料來源：Owat等,2001;Otani等,2002；WANG等，1996；余保平,2000；杜念興,1995;Coffman等,1989膜細胞TH細胞激活激活巨噬細胞T淋巴母細胞效應(yīng)TH細胞細胞因子CPPs遷移分泌(一)、腸道IgA應(yīng)答的產(chǎn)生過程

IL-1激活活化B細胞促進進入加工攝取CPPs增強SC結(jié)合腸道IgA分泌腸腔腸道IgA清除抗原第三十二頁，共52頁。(二)、途徑一CPPs增強小腸PP細胞增殖第三十三頁，共52頁。

小腸PP位于小腸遠端，含有大量的T、B細胞，是腸黏膜免疫的主要誘導(dǎo)部位，其黏膜淋巴濾泡中心區(qū)域含有大量IgA漿細胞的前體細胞

(Mestecky等,1987)。

淋巴細胞增殖是動物免疫應(yīng)答的激活階段(Toyoshima等,1976)，那么1、CPPs對動物小腸PP細胞增殖的影響CPPsPP細胞增殖第三十四頁，共52頁。圖12

CPPs-III對日本白兔PP細胞增殖的影響(Hata等,1999)CPPs-III濃度(μg/ml)MTT(A570nm)同時，Hata等(1998)試驗發(fā)現(xiàn)，αs1-酪蛋白(59-79)和β-酪蛋白(1-25)均能促進兔PP細胞增殖。***********

表明，CPPs對小腸PP細胞具有絲裂原活性，能促進其細胞增殖。CPPsPP細胞增殖1、CPPs對動物小腸PP細胞增殖的影響第三十五頁，共52頁。

淋巴細胞增殖是動物發(fā)生免疫應(yīng)答的反應(yīng)階段，Ca2+流是刺激淋巴細胞增殖的第一信號(Toyoshima等,1976)。CPPsCa2+流的形成2、CPPs對Ca2+流形成的影響第三十六頁，共52頁。大鼠的大腿肌肉組織中鈣含量(Tsuchita等,1993)生長大鼠對鈣的吸收(Tsuchita等,2001)蛋雞對鈣的吸收，蛋殼品質(zhì)、骨質(zhì)量和骨灰分含量(Ashida等,1996)CPPs促進鈣的吸收,有利于Ca2+流的形成可能的方式2、CPPs對Ca2+流形成的影響第三十七頁，共52頁。CPPs消化道進入抵抗腸道消化酶和微生物的降解小腸遠端(PP)沉積黏附晶體增大形成CPPs-Ca可溶性復(fù)合物腸上皮細胞磷酸鈣阻止吸收Ca2+釋放資料來源：

Kasai等,1992；Kasai

等,1995;Naito等,1990

;

Mykkanen等,1980鈣的吸收Ca2＋流形成CPPs通過促使Ca2+流形成從而增強PP細胞增殖，進而提高動物腸道黏膜免疫功能。3、CPPs促進Ca2＋流形成的可能方式Ca2+結(jié)合SerP-X-SerP中SerP第三十八頁，共52頁。(三)、途徑二CPPs促進TH2細胞分泌細胞因子第三十九頁，共52頁。CPPs主要通過調(diào)節(jié)TH2細胞分泌的細胞因子水平影響腸道IgA的生成腸道IgA生成的必需細胞因子活化B細胞生長和分化CPPs(Rousse等,1992)(Yan等,1997)IL-10IL-6IL-5IL-4活化B細胞增殖(杜念興,2000)CPPs-III(Otani等,2003)第四十頁，共52頁。IgA增強因子IgA基因的mRNA轉(zhuǎn)錄IL-5資料來源：杜念興,1995；Powrie等,1993；Kenneth等,1989；Kishimoto等,19881、IL-5和IL-6對腸道IgA生成的重要性IL-6和IL-5是腸道IgA生成的必需細胞因子(Yan等,1997)。B細胞終末分化為分泌免疫球蛋白的細胞B細胞轉(zhuǎn)化為分泌IgA的漿細胞，腸道IgA水平IL-6靶細胞是已定型IgA細胞，誘導(dǎo)腸道IgA分泌

腸黏膜B細胞IgM重鏈向IgA重鏈轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)腸道IgA的分泌第四十一頁，共52頁。2、CPPs對IL-6和IL-5的影響1μgLPS10μgLPS細胞因子濃度(pg/ml)圖13CPPs-III對小鼠IL-6和IL-5水平的影響(Otani等,2003)***細胞因子濃度(pg/ml)1μgLPS10μgLPS****(A)IL-6(B)IL-5

同時，Otani等(2001a)研究也發(fā)現(xiàn)，CPPs-III能顯著提高小鼠IL-5和IL-6水平。第四十二頁，共52頁。2、CPPs對IL-6和IL-5的影響表明：CPPs能顯著提高動物IL-6和IL-5水平。細胞因子濃度(pg/ml)***圖14CPPs-III對NC/JicJcl小鼠IL-6水平的影響(Otani等,2004)abU266B1KHM-1B圖15β-酪蛋白(1-28)對人U266B1和KHM-1B細胞中IL-6mRNA表達的影響0100μg/ml(Kawahara等,2004)CPPsIL-5和IL-6水平腸道IgA腸道IgA應(yīng)答動物腸道黏膜免疫功能第四十三頁，共52頁。CPPsCa2+流觸發(fā)的PP細胞增殖小結(jié)IL-6和IL-5水平動物腸道黏膜免疫功能腸道IgA應(yīng)答第四十四頁，共52頁。六、結(jié)語第四十五頁，共52頁。1、CPPs具有免疫調(diào)節(jié)作用，且其起免疫調(diào)節(jié)作用的主要結(jié)構(gòu)是SerP-X-SerP結(jié)構(gòu)；2、CPPs可以減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。3、CPPs通過增強Ca2＋流觸發(fā)的PP細胞增殖和促進TH2細胞分泌的IL-5、IL-6和IL-10等細胞因子水平影響腸道IgA應(yīng)答和IgE應(yīng)答而實現(xiàn)CPPs的免疫調(diào)節(jié)作用。(一)、總結(jié)第四十六頁，共52頁。CPPs的免疫調(diào)節(jié)功能在陸生動物上的研究主要集中在小鼠上,沒有涉及水生動物，有待探索和認識；CPPs免疫調(diào)節(jié)功能的機理還有待進一步研究和完善；CPPs發(fā)揮最佳免疫調(diào)節(jié)能力時與抗原的劑量效應(yīng)關(guān)系有待進一步研究。(二)存在的問題及研究方向第四十七頁，共52頁。[1]張亞非,周羽井,吳鳳蘭等.酪蛋白磷酸肽對大鼠鈣吸收利用的影響[J].營養(yǎng)學(xué)報,1994,16(1)：73-77.[2]駱承庠.乳與乳制品工藝學(xué)[M].北京：農(nóng)業(yè)出版社,1992:30-35.[3]汪文德.機能性酪蛋白磷酸肽之特性及利用[J].食品工業(yè)月刊,1994,30(1):12-16.[4]余保平,王偉岸.消化系疾病免疫學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社,2000:1-46.[5]杜念興.獸醫(yī)免疫學(xué)[M].北京：中國農(nóng)業(yè)出版社,1995:15,90.[6]SaitoO,LeeYS,KimuraS.Minimumeffectivedoseofcaseinphosphopeptides(CPP)forenhancementofcalciumabsorptioningrowingrats[J].IntJVitamNutrRes,1998,68(5):335-340.[7]HansenM,SandstromB,LonnerdalB.TheeffectofcaseinphosphopeptidesonzincandcalciumabsorptionfromhighphytateinfantdietsassessedinratpupsandCaco-2cells[J].PediatricResearch,1996(40):547-552.[8]BahnaSL,GandhiMD.Milkhypersensitivity.I.pathogenesisandsymptomatology[J].AnnAllergy,1983,50(4):218-230.[9]TossavainenO,SyvaojaEL,TuominenJ,etal.Determinationofthepeptidesizerangeofanextensivelyhydrolysedproteinhydrolysate[J].Milchwiss,1997,52(22):63-67.[8]HeddlesonR,ParkO,AllenJC.Immunogenicityofcaseinphosphopeptidesderivedfromtryptichydrolysisofβ-casein[J].JDairyScience,1997(80)1971-1976.[9]OtaniH,WakatsukiS.ReductionofallergicsymptomsinNC/JicJclmicefedadietcontainingcaseinphosphopeptidepreparation,CPP-III[J].AnimalScienceJournal,2004(75):147-153.[10]LahovE,RegelsonW.Antibacterialandimmunositmulatingcaseinderivedsubstancesfrommilk:casecidin,isracidinpeptides[J].FoodandChemicalToxicology,1996(34):131-145.[11]HataI,HigashiyamaS,OtaniH.Identificationofaphosphopeptideinbovinαs1-caseindigestasafactorinfluencingproliferationandimmunoglobulinproductioninlymphocytecultures[J].J.DairyRes,1998(65):569-578.[13]OtaniH,WatanabeT,TashiroY.Effectsofbovineβ-casein(1-28)anditschemicallysynthesizedpartialfragmentsonproliferativeresponsesandimmunoglobulinproductioninmousespleencellcultures[J].Biosci.Biotechnol.Biochem.,2001b,65(11):2489-2495.[14]OtaniH,HataI.InhibitionofproliferationresponsesofmousespleenlymphocytesandrabbitPeyer’spatchcellsbybovinemilkcaseinsandtheirdigests[J].JAntibiotics,1995(39):1148-1154.[15]ZHANGFM.,OtaniH.Immunogenicityandantigenicityofcaseinphosphopeptides[J].Milchwiss,2003,58(1-2):9-13.參考文獻第四十八頁，共52頁。[16]MesteckyY,McgheeJR.Prospectforhumanmucosalvaccines[J].AdvancesinExperimentalMedicineBiology,1992(327):13-23.[17]HirayamaM,ToyotaK,YamaguchiG,etal.HPLCanalysisofcommercialcaseinphosphopeptides(CPP)[J].Biosci.Biotechnol.Biochem.,1992(56):1126-1127.[18]KitamuraH,OshidaT,OtaniH,etal.Milkimmunoglobulinlevelsinsowsgivenadietcontainingacommerciallyavailablecaseinphosphopeptidepreparation(CPP-I)duringpregnancy[J].Milchwiss,2002a,57(9-10):486-489.[19]OtaniH,KitamuraH,ParkM,etal.EnhancementofintestinalIgAlevelsinpigletsbyoraladministrationofacommerciallyavailablecaseinphosphopeptidepreparation[J].Milchwiss,2000b,55(8):429-432.[20]KitamuraH,OtaniH.FecalIgAlevelsinhealthypersonswhoingestedcakeswithorwithoutbovinecaseinphosphopeptides[J].Milchwiss,2002b,57(11-12):611-614.[21]OtaniH,KiharaY,ParkM.Theimmunoenhancingpropertyofadietarycaseinphosphopeptidepreparationinmice[J].FoodandAgriculturalImmunology,2000a(12):165-173.[22]EalesLJ.aBasicIntroduction[J].ImmunologyforLifeScientists,1997:172-173.[23]OtaniH,NakanoK,KawaharaT.StimulatoryeffectofadietarycaseinphosphopeptidepreparationonthemucosalIgAresponseofmicetoorallyingestedlipopolysaccharidefromsalmonellatyphimurium[J].Biosci.Biotechnol.Biochem.,2002,67(4):729-735.[24]TsudzukiM,WatanabeN,WadaA,etal.GeneticanalysisandIgEhyperproductionintheNC/Ngamouse[J].Immunogenetics,1997(47):88-90.[25]ConradDH,BazinH,SehonAH,etal.BindingparametersoftheinteractionbetweenratIgEandratmastcellreceptors[J].J.Immunol,1975(114):1688.[26]KaminogawaS.Foodallergy,oraltoleranceandimmunomudulation-theirmolecularandcellularmechanisms[J].Biosci.Biotechnol.Biochem,1996(60):1749-1756.[27]MatsudaH,WatanabeN,SperlJ,etal.Developmentofatopicdermatitis-likeskinlesionwithIgEhyperproductioninNC/Ngamice[J].InternationalImmunology,1997,9(3):461-466.[28]SutoH,MitsuishiK,HiraK,etal.NC/Ngamice:amousemodelforatopicdermatitis[J].InternationalArchivesofAllergyandImmunology,1999(120):70-75.[29]AsperenPPvan,GleesonM,KempAS,etal.TherelationshipbetweenatopyandsalivaryIgAdeficiencyininfancy[J].ClinicalandExperimentalImmunology,1985(62):753-757.[30]OwatAM,DonachieAM,J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