腫瘤與血栓修改版詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有39頁\編輯于星期日（優(yōu)選）腫瘤與血栓修改版現(xiàn)在是2頁\一共有39頁\編輯于星期日腫瘤與血栓

一、腫瘤患者發(fā)生VTE的風險二、腫瘤患者血栓栓塞的發(fā)病機理三要素三、是否需要實驗篩查?四、惡性腫瘤患者VET預防現(xiàn)在是3頁\一共有39頁\編輯于星期日腫瘤患者VTE風險率與死亡率腫瘤患者非腫瘤患者VTE初發(fā)風險4-6(倍)1VTE復發(fā)風險3(倍)1術(shù)后VTE風險2(倍)1死亡率(伴有VTE)4(倍)1Heitet.al.ArchIntMed2000;160:809-815and2002;162:1245-1248;Prandoniet.al.Blood2002;100:3484-3488;Whiteet.al.ThrombHaemost2003;90:446-455;Sorensenet.al.NewEnglJMed2000;343:1846-1850);Levitanet.al.Medicine1999;78:285-291;Khoranaet.al.

JThrombHaemost2007;5:632-4現(xiàn)在是4頁\一共有39頁\編輯于星期日SilverIn:TheHematologist-modifiedfromBlomet.al.JAMA2005;293:715Population-basedcase-control(MEGA)studyN=3220consecutivepatientswith1stVTEvs.n=2131controlsubjectsCApatients=OR7xVTEriskvs.non-CApatients惡性腫瘤靜脈血栓栓塞（VTE）的風險01020304050HematologicalLungGastrointestinalBreastDistantmetastases0to3months3to12months1to3years5to10years>15yearsAdjustedoddsratioTypeofcancerTimesincecancerdiagnosis2819.853.53.6現(xiàn)在是5頁\一共有39頁\編輯于星期日現(xiàn)在是6頁\一共有39頁\編輯于星期日現(xiàn)在是7頁\一共有39頁\編輯于星期日各類癌癥患者VTE的臨床表現(xiàn)

1.下肢深部靜脈血栓形成或肺栓塞:胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌

(上肢深靜脈血栓、游走性血栓淺靜脈炎、DIC等)2.肝靜脈血栓:骨髓增殖性疾病如MPD、肝細胞癌、腎腫瘤3.高粘綜合征：骨髓瘤、白血病等（表現(xiàn)為頭暈、眩暈、記憶力下降、嗜睡）現(xiàn)在是8頁\一共有39頁\編輯于星期日COAGULATIONCASCADE血液凝固圖現(xiàn)在是9頁\一共有39頁\編輯于星期日腫瘤患者血栓栓塞的發(fā)病機理

改良的VIRCHOW’S三要素血液淤滯：長期臥床、腫瘤壓迫血管血管受損：腫瘤直接浸入血管、長時間使用中心靜脈導管、化療藥物使血管內(nèi)皮受損、腫瘤細胞因子對血管內(nèi)皮的作用。高凝狀態(tài)：腫瘤相關(guān)的凝血前質(zhì)、細胞因子（TF、CP,TNF,IL-1,VEGF,etc.)、內(nèi)皮細胞防御機制受損（APC抵抗;AT缺失ProteinCandS缺失)選擇素介導作用增強、腫瘤細胞、血管內(nèi)皮細胞、血小板及宿主巨噬細胞相互作用現(xiàn)在是10頁\一共有39頁\編輯于星期日Copyright?2007AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Kwaan,H.C.Hematology2007;2007:151-157Figure1.Thrombosisincancer:presentdayconceptofVirchow'striad現(xiàn)在是11頁\一共有39頁\編輯于星期日Fibrinolyticactivities:t-PA,u-PA,u-PAR,PAI-1,PAI-2ProcoagulantActivitiesFIBRINEndothelialcellsIL-1β,TNF-a,VEGFTumorcellsMonocytePMNleukocyteActivationofcoagulationPlateletsAngiogenesis,Basementmatrixdegradation.FalangaandRickles,NewOncology:Thrombosis,2005;Hematology,2007腫瘤的生物學特性現(xiàn)在是12頁\一共有39頁\編輯于星期日血管內(nèi)皮生長因子與血管再生

（VEGFandAngiogenesis）

血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生與組織因子尾狀物刺激血管再生的調(diào)節(jié):1.組織因子調(diào)節(jié)人類腫瘤細胞上VEGF的表達2.體外實驗:高VEGF存在時，人類腫瘤細胞隨組織因子增加而血管再生增加，且腫瘤轉(zhuǎn)移更多。3.組織因子尾狀物有三個絲氨酸殘端，作用是調(diào)節(jié)人類腫瘤細胞上VEGF的表達，可能介入信號傳導4.新的機制：TF作為信使，促使人類腫瘤細胞中合成的VEGF為凝血與腫瘤關(guān)系提供了依據(jù)。Abeet.al.ProcNatAcadSci1999;96:8663-8668;Rufet.al.NatureMed2004;10:502-509

現(xiàn)在是13頁\一共有39頁\編輯于星期日胰腺癌組織因子表達與血管再生

高TF表達低TF表達PVEGF表達陰性陽性13534115<0.0001微血管密度<6/pertissuecore>6pertissuecore中位數(shù)27398332360.0470.01Khoranaet.al.ClinCARes2007:13:2870現(xiàn)在是14頁\一共有39頁\編輯于星期日胰腺癌VTE的發(fā)生1/22;4.5%5/19;26.3%Khoranaet.al.ClinCARes2007:13:2870RateofVTE(%)現(xiàn)在是15頁\一共有39頁\編輯于星期日現(xiàn)在是16頁\一共有39頁\編輯于星期日現(xiàn)在是17頁\一共有39頁\編輯于星期日是否需要實驗篩選?

☆國外學者建議：未明原因的靜脈血栓或血栓性靜脈炎,常規(guī)篩查惡性腫瘤的項目:婦科檢查/前列腺檢查、大便潛血、痰找瘤細胞、腫瘤標記物測定、腹部和盆腔超聲和/或CT、胃鏡、結(jié)腸鏡、乳腺X造影等。

☆國內(nèi)學者認為：未明原因的靜脈血栓或血栓性靜脈炎撒網(wǎng)式篩查不符合國情（費用、假陽性、有創(chuàng)檢查等問題），不建議使用?，F(xiàn)在是18頁\一共有39頁\編輯于星期日腫瘤患者VTE實驗篩選纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）升高以及血小板增多。影像學:超聲可以用于近端下肢靜脈的血栓診斷，X線靜脈造影可用于遠端下肢靜脈和盆腔靜脈的血栓診斷，核磁成像適用于腹腔靜脈的血栓診斷，采用造影劑的CT掃描技術(shù)也可用于盆腔靜脈的血栓診斷。

現(xiàn)在是19頁\一共有39頁\編輯于星期日惡性腫瘤患者VTE的一級預防

1.住院癌癥患者2.外科癌癥患者3.放療癌癥患者4.中心靜脈置管者現(xiàn)在是20頁\一共有39頁\編輯于星期日表1惡性腫瘤患者的VTE危險因素NCCN指南2012版

一般危險因素

治療相關(guān)危險因素?活動期腫瘤?大手術(shù)?高危腫瘤類型：膀胱、婦科、肺、淋巴瘤?中心靜脈導管/IV導管骨髓增生性腫瘤、胰腺、胃、睪丸?化療,尤其是采用:?局部巨大淋巴結(jié)的血管外壓迫貝伐單抗?家族性和/或獲得性高凝傾向（包括妊娠）沙利度胺/雷利度胺+大劑量地塞米松?并發(fā)癥：感染、腎臟疾病、肺部疾病、?外源性雌激素充血性心衰、動脈血栓栓塞激素替代療法、避孕藥?體能狀況差他莫昔芬（tamoxifen）?年齡大/taloxifen已烯雌酚合并以下因素的化療患者，具高風險:

Modifiable危險因素

?VTE高發(fā)率的活動期腫瘤：胃、胰腺、肺吸煙淋巴結(jié)、婦科、膀胱、睪丸肥胖?化療前血小板計數(shù)>300×109/L活動程度/鍛煉?化療前白細胞>11×109/L?血紅蛋白<100g/L身體多發(fā)性骨髓瘤危險因素?使用EPOM蛋白>1.6g/dl?體重指數(shù)≥35kg/m2進展期?有VTE史高粘滯現(xiàn)在是21頁\一共有39頁\編輯于星期日VTE風險與惡性腫瘤類型SteinPD,etal.AmJMed2006;119:60-68RelativeRiskofVTEinCancerPatientsPancreas BrainMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder4.543.532.521.510.5VTE的相關(guān)風險范圍從1.02到4.34現(xiàn)在是22頁\一共有39頁\編輯于星期日

NCCN指南，第七屆美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）指南，最新的血管形成術(shù)國際聯(lián)盟（IUA）指南，所有類型住院的癌癥患者存在VTE高風險，如無抗凝禁忌癥，應采用藥物預防性抗栓治療。NCCN、ACCP及IUA推薦的指南，對無抗凝禁忌癥的癌癥患者進行抗凝治療，均能有效預防VTE，且耐受性好。包括低分子量肝素：達肝素鈉（dalteparin），依諾肝素（enoxaparin）,亭扎肝素（tinazaparin），磺達肝素戊糖及普通肝素

美國FDA僅批準達肝素鈉，依諾肝素預防VTE。亭扎肝素未被美國FDA批準用于VTE預防。磺達肝素戊糖在美國不能用于預防VTE，但在歐盟贊成使用。癌癥患者抗血栓推薦方案現(xiàn)在是23頁\一共有39頁\編輯于星期日現(xiàn)在是24頁\一共有39頁\編輯于星期日住院癌癥患者的VTE預防成年人確診或懷疑為腫瘤的患者，經(jīng)詢問病史及常規(guī)凝血試驗（PT、APTT），血清肌酐檢測后，患者無抗凝禁忌癥時，建議預防性抗凝（1類）、間接氣囊靜脈壓迫（±）、彈力襪（±）；患者如有抗凝禁忌癥，則建議選用機械性預防，IPC±GCS。－初發(fā)VTE的預防原則

現(xiàn)在是25頁\一共有39頁\編輯于星期日藥物(預防和治療)非藥物性(預防)圖1：初發(fā)VTE的預防原則間斷式氣囊靜脈壓迫(IPC)彈力襪Inferior腔靜脈過濾器口服抗凝劑普通肝素(UH)低分子肝素(LMWH)NewAgents:e.g.Fondaparinux,(磺達肝素)Directanti-Xainhibitors,

Directanti-IIa,etc.?現(xiàn)在是26頁\一共有39頁\編輯于星期日住院癌癥患者的預防研究Francis,NEJM,2007PlaceboEnoxaparinMEDENOXTrialPlaceboDalteparinPREVENTPlaceboFondaparinuxARTEMISRateofVTE(%)Relativeriskreduction63%Relativeriskreduction44%Relativeriskreduction47%現(xiàn)在是27頁\一共有39頁\編輯于星期日表2抗凝禁忌癥

近期CNS出血或具出血高風險象的顱內(nèi)或脊髓損傷活動性大出血：24小時內(nèi)輸血超過2個單位慢性出血：臨床上可測量的出血>48小時血小板減少嚴重血小板功能異常(尿毒癥、藥物、造血不良)近期具出血的高風險大手術(shù)有基礎(chǔ)凝血病脊髓麻醉/腰椎穿刺有跌倒（頭外傷）的高風險NCCN指南2012版現(xiàn)在是28頁\一共有39頁\編輯于星期日外科癌癥患者VTE的預防癌癥患者術(shù)后VTE(DVT/PE)風險增加2倍，致死性PE>3倍。分組NoCancerN=16,954CancerN=6124P-value術(shù)后VTE0.61%1.26%<0.0001非致PE0.27%0.54%<0.0003AutopsyPE0.11%0.41%<0.0001Death0.71%3.14%<0.0001現(xiàn)在是29頁\一共有39頁\編輯于星期日LMWHvs.UFH腹部或盆腔手術(shù)的癌癥（主要是大腸癌）術(shù)后:LMWH一次/天.或UFH三次/天7–10天DVTonvenographyatday7–10andsymptomaticVTE1.ENOXACANStudyGroup.BrJSurg1997;84:1099–1032.McLeodR,etal.AnnSurg2001;233:438-444外科癌癥患者VTE的預防研究組例數(shù)設(shè)計用藥方案ENOXACAN1631double-blindenoxaparinvs.UFHCanadianColorectalDVTProphylaxis2475double-blindenoxaparinvs.UFH現(xiàn)在是30頁\一共有39頁\編輯于星期日MajorAbdominalSurgery:FAMEInvestigators—DalteparinExtended

Rasmussen,JThrombHaemost.2006Nov;4(11):2384-90.Epub2006Aug1.多中心、前瞻性、雙盲、開放性、隨機試驗:腹部手術(shù)后用Dalteparin（達肝素鈉:5000IU1次/天）28天與用7天的比較。結(jié)果：累計VTE的發(fā)生率從16.3%(29/178patients)（短療程）下降到7.3%(12/165)（延長療程至28天）。(相關(guān)風險降低55%;95%置信區(qū)間15-76;P=0.012)。結(jié)論：腹部手術(shù)后用dalteparin,5000IU1次/天，持續(xù)4周，能降低VTE的發(fā)生率，與用dalteparin1周相比，不增加出血的風險?，F(xiàn)在是31頁\一共有39頁\編輯于星期日中心靜脈導管置管

中心靜脈導管置管患者，有血栓形成的潛在風險，主要包括如下幾點：纖維蛋白鞘的形成

淺靜脈炎

球閥血塊

深靜脈血栓形成（DVT）GeertsW,etal.ChestJun2008:381S–453S現(xiàn)在是32頁\一共有39頁\編輯于星期日 安慰劑對照試驗研究對策NCRT(%)Reichardt*2002Dalteparin5000Udailyplacebo28514011(3.7)5(3.4)Couban*2002Warfarin1mgdailyplacebo1301256(4.6)5(4.0)ETHICS?2004Enoxaparin40mgdailyplacebo15515522(14.2)28(18.1)*symptomaticoutcomes;

?routinevenographyat6weeks靜脈導管VTE預防ReichardtP,etal.ProcASCO2002;21:369a;CoubanS,etal,Blood2002;100:703a;AgnelliG,etal.ProcASCO2004;23:730現(xiàn)在是33頁\一共有39頁\編輯于星期日YoungAMetal.Lancet2009;373:567血栓事件Warfarin評價劑量評價Nowarfarin(n=404)Warfarin(n=408)相關(guān)風險(95%CI,p值)固定劑量warfarin(n=471)調(diào)節(jié)劑量warfarin(n=473)相關(guān)風險(95%CI,p值)與導管相關(guān)的血栓事件24(6%)24(6%)0.99(0.57-1.72,0.98)34(7%)13(3%)0.38(0.20-0.71,0.002)非導管相關(guān)的血栓事件370(92%)372(91%)-433(92%)448(95%)-不明原因10(2%)12(3%)4(<1%)12(3%)所有的血栓事件38(9%)30(7%)0.78(0.50-1.24,0.30)37(8%)26(6%)0.70(0.43-1.14,0.15)WARP:預防性用華法林不能降低癌癥患者與導管相關(guān)的血栓形成現(xiàn)在是34頁\一共有39頁\編輯于星期日YoungAMetal.Lancet2009;373:567

WARP:預防性用華法林不能降低癌癥患者與導管相關(guān)的血栓形成BleedingandRaisedINRWarfarin評價劑量評價Nowarfarin(n=404)Warfarin(n=408)相關(guān)風險(95%CI,pvalue)固定劑量warfarin(n=471)調(diào)節(jié)