高尿酸血癥及痛風(fēng)分類原發(fā)性繼發(fā)性分子代謝缺陷生成過多排泄減少10%90%嘌呤生成增多核酸轉(zhuǎn)換增加腎臟排泄減少第一頁，共58頁。內(nèi)容痛風(fēng)的歷史回顧痛風(fēng)的臨床特點(diǎn)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識痛風(fēng)的認(rèn)識誤區(qū)第二頁，共58頁。痛風(fēng)的歷史回顧痛風(fēng)病是人類最古老的代謝性疾病之一，早在公元前五世紀(jì)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中就有關(guān)于痛風(fēng)的記載。多見于社會上層人士如達(dá)官貴人、才子佳人，因此又稱之為“富貴病”。第三頁，共58頁。由于病因和發(fā)病機(jī)制不清，直到13世紀(jì)人們對痛風(fēng)仍然束手無策，甚至認(rèn)為痛風(fēng)是由于魔鬼啃咬腳趾所致。痛風(fēng)的歷史回顧第四頁，共58頁。公元1679年，荷蘭著名生物學(xué)家列文?霍克(Leeuwenhoek)用顯微鏡觀察痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)腔積液時(shí)，發(fā)現(xiàn)了大量針樣的結(jié)晶體，后來科學(xué)家證實(shí)為尿酸鈉結(jié)晶。痛風(fēng)的歷史回顧第五頁，共58頁。1899年德國的Freudweiler在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，如果將尿酸鈉結(jié)晶注入動(dòng)物關(guān)節(jié)腔內(nèi)，將引起急性關(guān)節(jié)炎。1961年McCarty&Hollander應(yīng)用偏光顯微鏡觀察痛風(fēng)石時(shí)發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)石的主要成分為尿酸鈉結(jié)晶。上述發(fā)現(xiàn)證實(shí)了尿酸鈉結(jié)晶是導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的元兇，從此對痛風(fēng)與尿酸的關(guān)系有了更進(jìn)一步的認(rèn)識。痛風(fēng)的歷史回顧第六頁，共58頁。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床特點(diǎn)年齡：首發(fā)常在40歲左右部位：60-70%首發(fā)于拇指跖關(guān)節(jié)反復(fù)發(fā)作累及多關(guān)節(jié)大關(guān)節(jié)受累導(dǎo)致關(guān)節(jié)積液常發(fā)生于夜間或清晨性質(zhì)：疼痛劇烈，拒摸皮膚發(fā)紅、發(fā)亮，并可導(dǎo)致脫屑、瘙癢。第七頁，共58頁。慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎第八頁，共58頁。第九頁，共58頁。第十頁，共58頁。第十一頁，共58頁。痛風(fēng)間歇期痛風(fēng)發(fā)作可自行緩解進(jìn)入間歇期無明顯癥狀，僅為血尿酸水平增高如不及時(shí)控制血尿酸(5-6mg/dl)，則隨時(shí)間推移，痛風(fēng)發(fā)作愈加頻繁，持續(xù)更久，癥狀更重。第十二頁，共58頁。第十三頁，共58頁。痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識第十四頁，共58頁。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作主要是由于血尿酸值迅速波動(dòng)所致，是尿酸鈉鹽結(jié)晶引起的炎癥反應(yīng)血尿酸突然↑，尿酸結(jié)晶在滑液中沉淀形成針狀尿酸鹽。血尿酸突然↓，痛風(fēng)石表面溶解，并釋放出不溶性針狀結(jié)晶。尿酸鹽晶體的形成和在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的沉積是痛風(fēng)發(fā)病的始動(dòng)因素。

第十五頁，共58頁。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制第十六頁，共58頁。NALP3介導(dǎo)了尿酸鹽晶體誘導(dǎo)的IL-1β的大量生成第十七頁，共58頁。IL-1β介導(dǎo)了炎癥級聯(lián)反應(yīng)第十八頁，共58頁。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)沉積激活NALP3炎癥復(fù)合體激活caspase-1IL-1β增加IL-8,IL-4,IL-6等炎癥因子釋放痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作第十九頁，共58頁。認(rèn)識誤區(qū)之一1.高尿酸血癥患者必然得痛風(fēng)2.血尿酸水平正常不會得痛風(fēng)第二十頁，共58頁。血尿酸>420umol/L時(shí)，正常體溫下，尿酸鈉即可結(jié)晶析出，沉積在關(guān)節(jié)、滑膜、軟骨、骨周圍軟組織引起炎癥過程。但是臨床研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)高尿酸血癥患者并不發(fā)生痛風(fēng)，大約只有5-12%的患者最終發(fā)展為痛風(fēng)，機(jī)制不清。第二十一頁，共58頁。尿酸水平(umol/L)痛風(fēng)發(fā)生率>540umol/L7.0-8.8%420-540umol/L0.37-0.5%<420umol/L0.1%血尿酸水平與痛風(fēng)發(fā)病率第二十二頁，共58頁。認(rèn)識誤區(qū)之二單純高尿酸血癥無任何臨床癥狀，不必治療。第二十三頁，共58頁。短期內(nèi)高尿酸血癥不會引起明顯的臨床癥狀，但長期高尿酸血癥可直接引起機(jī)體組織和器官的損傷，有些損傷是嚴(yán)重的、不可逆的，甚至是致死的。第二十四頁，共58頁。高尿酸血癥的危害血尿酸升高沉積于關(guān)節(jié)沉積于腎臟沉積于血管壁沉積于胰腺B細(xì)胞痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)性腎病尿酸結(jié)石動(dòng)脈粥樣硬化誘發(fā)或加重糖尿病關(guān)節(jié)變形尿毒癥加重冠心病高血壓第二十五頁，共58頁。高尿酸血癥誘發(fā)糖代謝紊亂糖尿病患者中伴高尿酸血癥者約占2?50％高尿酸血癥患者糖尿病的發(fā)生率為5.1?15.74％國內(nèi)有一調(diào)查結(jié)果顯示，高尿酸血癥患者中，IFG占20%，IGT40%，DM26%。第二十六頁，共58頁。高尿酸血癥誘發(fā)高血壓Olivetti心臟研究：尿酸水平每增加1mg/dl、發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)增加23%、基礎(chǔ)血尿酸水平是高血壓發(fā)病的最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測危險(xiǎn)因素。KaiserPermanentMultiphasicHealthCheckup研究：高血壓發(fā)病隨基礎(chǔ)尿酸水平增加而升高，第五分位組（7mg/dl）較第一分位組（4mg/dl）發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)增加2.19倍。第二十七頁，共58頁。高尿酸血癥誘發(fā)和加重心腦血管疾病Gertler等早在1951年就首次提出尿酸與冠心病之間可能存在復(fù)雜的相互作用，但直到近年，高尿酸血癥與心腦血管事件之間的關(guān)系才受到人們的廣泛關(guān)注。迄今，至少有約20個(gè)大規(guī)模、多中心試驗(yàn)，分析了尿酸和心血管疾病的關(guān)系，涉及10萬例以上研究對象，其中支持尿酸作為獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素的研究有10多項(xiàng)。第二十八頁，共58頁。高尿酸血癥誘發(fā)死亡著名的芝加哥心臟研究結(jié)果提示，尿酸是女性全病因死亡和冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸每升高１mg/dl，危險(xiǎn)性增加48％；在男性尿酸與冠心病死亡相關(guān)聯(lián)但不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。NHANESⅢ研究結(jié)果顯示，血尿酸水平＞6mg/dl就可成為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平＞7mg/dl可成為腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第二十九頁，共58頁。認(rèn)識誤區(qū)之三只要飲食控制的好，就能長期維持血尿酸水平正常，因此高尿酸血癥患者飲食控制要嚴(yán)格，盡量不用藥物或少用藥物治療。第三十頁，共58頁。尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物內(nèi)源性：體內(nèi)氨基酸分解代謝產(chǎn)生占體內(nèi)總尿酸的80％外源性：從食物中的核苷酸分解而來占體內(nèi)總尿酸的20％第三十一頁，共58頁。

核蛋白核酸腺嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶（XO）

高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制HGPRT食物細(xì)胞20%內(nèi)源性80%尿酸PRPP體內(nèi)的嘌呤主要以嘌呤核苷酸的形式存在磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)換酶(PRPP)↑次黃嘌呤鳥嘌呤核糖轉(zhuǎn)換酶(HGPRT)↓次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶(XO)↑第三十二頁，共58頁。認(rèn)識誤區(qū)之四關(guān)注疼痛的緩解，輕視降尿酸治療第三十三頁，共58頁。

關(guān)注疼痛的緩解，輕視降尿酸治療痛風(fēng)之痛堪稱疼痛之冠，絕大多數(shù)患者難以忍受，痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，迅速緩解疼痛是所有患者最大的愿望。目前臨床上有許多鎮(zhèn)痛藥物，如果合理施治，疼痛能得以緩解。疼痛緩解后，許多病人拒絕繼續(xù)用藥治療，特別是降尿酸治療，導(dǎo)致痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作。因?yàn)橛嘘P(guān)資料顯示，將血尿酸長期維持在正常低限水平是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的最有效措施。第三十四頁，共58頁。認(rèn)識誤區(qū)之五急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期仍使用降尿酸藥物第三十五頁，共58頁。分期治療的原則痛風(fēng)急性期，主要以鎮(zhèn)痛為主，不能使用降尿酸藥物。因?yàn)榧毙云跈C(jī)體排泄尿酸的能力已發(fā)揮到極致。緩解期，主要以降尿酸為主，根據(jù)腎臟尿酸排泄能力，合理選擇降尿酸藥物。慢性期，鎮(zhèn)痛和降尿酸同時(shí)進(jìn)行，但鎮(zhèn)痛藥物最好小劑量聯(lián)合長期用藥。第三十六頁，共58頁。認(rèn)識誤區(qū)之六

過度強(qiáng)調(diào)藥物的副作用，拒絕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎特效藥---秋水仙堿治療第三十七頁，共58頁。藥物均有副作用，但痛風(fēng)和高尿酸血癥對機(jī)體造成的損傷遠(yuǎn)甚于藥物的副作用。痛風(fēng)患者如果不使用藥物，疼痛在短期內(nèi)將難以緩解，并發(fā)癥將不可避免的發(fā)生。機(jī)體有強(qiáng)大的自我修復(fù)能力，即使不能完全自我修復(fù)，目前有許多藥物可以促進(jìn)機(jī)體的恢復(fù)。痛風(fēng)和高尿酸血癥對機(jī)體的損傷是長期的，達(dá)到一定程度所造成的損傷是不可逆的。第三十八頁，共58頁。秋水仙堿藥典:首次1mg，以后每2～3小時(shí)0.5mg直至①疼痛緩解②出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉③24h總量達(dá)6mg以后改0.5mgTid維持目前觀點(diǎn)：0.5mgBid第三十九頁，共58頁。認(rèn)識誤區(qū)之七

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎使用抗生素治療，并認(rèn)為非常有效。第四十頁，共58頁。尿酸鹽在關(guān)節(jié)腔內(nèi)沉積激活自身免疫系統(tǒng)導(dǎo)致急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。在此過程中，并無細(xì)菌、病毒或其他病原微生物的參與。目前使用的所有抗生素除抑菌、殺菌外，并無調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)的功能。因此，對痛風(fēng)不但沒有治療效果，但抗生素的副作用卻難以避免。第四十一頁，共58頁。臨床上確有些痛風(fēng)患者使用抗生素輸液治療后疼痛明顯緩解，應(yīng)如何解釋呢？其一，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有自限性，病程在一周左右可自行緩解，輸液治療的療效可能與自然病程重疊；此外，心理暗示在其中也起一定的作用。其二，在輸液的液體中，除了抗生素以外，可能同時(shí)使用了糖皮質(zhì)激素如地塞米松，而糖皮質(zhì)激素能緩解痛風(fēng)的疼痛早已被證實(shí).第四十二頁，共58頁。眾所周知，糖皮質(zhì)激素有明顯的副作用，如股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松、向心性肥胖等，因此，除非一般消炎鎮(zhèn)痛藥物無效，一般不考慮首選糖皮質(zhì)激素治療。第四十三頁，共58頁。認(rèn)識誤區(qū)之八使用降尿酸藥物治療的同時(shí)，不用堿化尿液的藥物及囑病人大量飲水。第四十四頁，共58頁。尿酸沉積在組織和臟器將導(dǎo)致機(jī)體的損傷，因此，抑制尿酸鹽在組織和腎臟中的沉積是預(yù)防和治療痛風(fēng)及其慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵所在。尿酸在酸性環(huán)境中容易形成針樣晶體在組織中沉積，在堿性環(huán)境中，尿酸溶解度升高，一方面不容易形成晶體沉積下來；另一方面，已形成的晶體可以溶解，并隨尿液排出體外。因此，所有血尿酸水平升高的患者，特別是血尿酸水平超過560umol/L的患者，均應(yīng)使用堿化尿液的藥物。所有高尿酸血癥患者均應(yīng)使用堿性藥物第四十五頁，共58頁。

堿化尿液的藥物

堿化尿液，增加尿酸鹽溶解度:將尿pH維持在6.5-6.89范圍為宜常用的堿性藥物為碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉口服枸櫞酸鹽：枸櫞酸根可干擾結(jié)石形成：枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀（10-20毫升,3/日）枸櫞酸-枸櫞酸鈉合劑（蘇氏合劑）:10-20毫升,3/日(枸櫞酸140克+枸櫞酸鈉98克+蒸餾水1000毫升)第四十六頁，共58頁。認(rèn)識誤區(qū)之九任何尿酸藥物都能用于痛風(fēng)病人的治療第四十七頁，共58頁。別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物（氧嘌呤醇）次黃嘌呤黃嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黃嘌呤氧化酶（－）抑制尿酸合成藥1.別嘌呤醇第四十八頁，共58頁。別嘌呤醇：用法及不良反應(yīng)用法：一般0.1g-0.3g/日不良反應(yīng)過敏性皮炎，重者發(fā)生剝脫性皮炎肝功能損害，急性肝細(xì)胞壞死骨髓抑制：粒細(xì)胞減少、血小板降低尤其是與硫嘌呤、硫唑嘌呤合用時(shí)易于發(fā)生上消化道出血個(gè)別報(bào)告有“黃嘌呤腎病”或結(jié)石

第四十九頁，共58頁。促尿酸排泄藥丙磺舒：主要抑制腎小管對尿酸的再吸收,自小劑量起用:0.25bid~0.5tid最大劑量<2g/d苯磺唑酮：抑制腎小管對尿酸的再吸收，排尿酸作用較丙磺舒強(qiáng):50mgbid~100mgtid苯溴馬隆(立加利仙)：抑制腎小管對尿酸的再吸收，為強(qiáng)有力的利尿酸藥，毒性作用輕微，不影響肝腎功能:25~100mgqd第五十頁，共58頁。

苯溴馬隆(立加利仙)適應(yīng)癥各種原因引起高尿酸血癥患者，包括腎功能不全的高尿酸血癥患者（GFR>20ml/min）不良反應(yīng)：腹瀉，胃腸不適，皮疹禁忌癥及注意事項(xiàng)不宜用于嚴(yán)重腎功能損害患者(GFR<20ml/min）治療期間每日飲用液體量不少于1.5~2升孕婦慎用第五十一頁，共58頁。苯溴馬隆作用部位第五十二頁，共58頁。降尿酸新藥1.新黃嘌呤氧化酶抑制劑-febuxostat(非布索坦)為一種非選擇性嘌呤XO抑制劑無別嘌呤醇