一、概述

二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié)

仿制藥

現(xiàn)在是1頁\一共有107頁\編輯于星期日

一、概述

二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié)

仿制藥

現(xiàn)在是2頁\一共有107頁\編輯于星期日

我國仿制藥研究水平

-對被仿品種的甄別能力？仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力

-新劑型、新工藝等？創(chuàng)新－仿制－再創(chuàng)新

現(xiàn)狀現(xiàn)在是3頁\一共有107頁\編輯于星期日

張華吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7)現(xiàn)在是4頁\一共有107頁\編輯于星期日

科學選擇被仿制藥關(guān)注當下臨床價值評價（歷史、審評審批、國家標準）扎實的藥學研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)較全面的臨床安全、有效研究支持有力的非臨床安全、有效研究支持

優(yōu)選基礎(chǔ)上

保證仿制藥可替代被仿制藥

仿制藥研發(fā)與評價核心現(xiàn)在是5頁\一共有107頁\編輯于星期日

IMS公司:未來5年仿制藥銷售額將以14%～17%

速度遞增，比整個醫(yī)藥行業(yè)的銷售預期多9%。

2008年全球?qū)⒂心赇N售額約200億美元的藥品面臨專利過期。

[1]中國商品網(wǎng).2008年全球藥品市場預測[EB/OL]./spbg/show.php?id=6786.[2009-03-12].

機遇現(xiàn)在是6頁\一共有107頁\編輯于星期日

《藥品注冊管理辦法》

第七十四條

仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應當參照有關(guān)技術(shù)指導原則選擇被仿制藥進行對照研究。

現(xiàn)在是7頁\一共有107頁\編輯于星期日

拉氧頭孢抗菌活性：R異構(gòu)體>S異構(gòu)體

R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥時間延長而改變

R異構(gòu)體排出較快，故復合異構(gòu)體的抗菌活性下降。

報道：不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為特征有差異，而HPLC測定不能區(qū)分該差異。現(xiàn)在是8頁\一共有107頁\編輯于星期日

《藥品注冊管理辦法》

第八十三條

已確認存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請。現(xiàn)在是9頁\一共有107頁\編輯于星期日

關(guān)注安全性問題

SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心臟瓣膜損害的風險鹽酸芬氟拉明（1973-2009年）

-引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴重不良反應

-用于減肥風險大于利益現(xiàn)在是10頁\一共有107頁\編輯于星期日

暫停受理和審批仿制藥申請《關(guān)于加強葛根素注射劑管理的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]647號）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國家標準藥品的注冊申請?！蛾P(guān)于暫停受理銀杏達莫注射液等117個品種已有國家標準藥品注冊申請有關(guān)事宜的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]52號）國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自2007年6月8日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應暫停生產(chǎn)、銷售和使用馬來酸替加色羅各類制劑(增加心血管缺血事件)

，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負責收回；暫停馬來酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批。現(xiàn)在是11頁\一共有107頁\編輯于星期日

關(guān)注安全性問題SFDA關(guān)注羅格列酮及其復方制劑（2000-2010）

2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。

-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）及其復方制劑的上市許可。

已有的限制性措施無法降低其心血管風險，認為其與液體潴留和增加心衰風險有關(guān)。同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴格限制文迪雅的使用。

現(xiàn)在是12頁\一共有107頁\編輯于星期日

申報資料審查

化學藥品5、6類(1253)

-184（15%）

-496（40%）中藥、天然藥物8、9類(197)-28（14.2%）

-51（25.8%）問題-完整性、數(shù)據(jù)真實性藥學、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理避免遺漏重要研究

-退出審評程序

-補充資料現(xiàn)在是13頁\一共有107頁\編輯于星期日

一、概述

二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié)

仿制藥

現(xiàn)在是14頁\一共有107頁\編輯于星期日

強調(diào)：仿品種而非仿標準仿制藥研究目標

仿制藥研究不能機械套用已有國家標準，應以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標，針對具體品種制定個性化注冊標準不同申報者的藥學基礎(chǔ)可能不同

-采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同現(xiàn)在是15頁\一共有107頁\編輯于星期日仿制藥國內(nèi)國外

現(xiàn)在是16頁\一共有107頁\編輯于星期日

仿制藥相關(guān)技術(shù)要求化藥:3、6類中藥、天然藥物：9類生物制品：15類

現(xiàn)在是17頁\一共有107頁\編輯于星期日

3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。

化藥注冊分類3現(xiàn)在是18頁\一共有107頁\編輯于星期日

非臨床試驗資料要求國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品

要求各申報資料基本完整

-藥理試驗

-毒理試驗

化藥注冊分類3現(xiàn)在是19頁\一共有107頁\編輯于星期日

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

23、致突變試驗資料及文獻資料。

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

25、致癌試驗資料及文獻資料。

26、依賴性試驗資料及文獻資料。

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。

化藥注冊分類3現(xiàn)在是20頁\一共有107頁\編輯于星期日

6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。

一般不要求進行動物研究

16、藥理毒理研究資料綜述。+

關(guān)注：

-異構(gòu)體、多晶型等影響

-注射劑、外用制劑、特殊制劑

必要的動物試驗

化藥注冊分類6現(xiàn)在是21頁\一共有107頁\編輯于星期日6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。

仿制藥和原創(chuàng)藥的五個一致

（成分、劑型、標準、有效性、安全性）必須是大生產(chǎn)條件下的樣品

參比制劑的對照研究

化藥注冊分類6現(xiàn)在是22頁\一共有107頁\編輯于星期日

-特殊制劑潛在影響藥物體內(nèi)特征-有效/安全

考慮:藥效、毒性試驗

-注射劑、外用制劑考慮:局部毒性（刺激、過敏、溶血）

化藥注冊分類6現(xiàn)在是23頁\一共有107頁\編輯于星期日

注冊分類9仿制藥指注冊申請我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物。中藥現(xiàn)在是24頁\一共有107頁\編輯于星期日

注冊分類9

第十一條仿制藥的注冊申請，應與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應進行對比研究……

中藥注冊管理補充規(guī)定

國食藥監(jiān)注[2008]3號

,1/08現(xiàn)在是25頁\一共有107頁\編輯于星期日

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則（二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。（三）處方中含有化學藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性?，F(xiàn)在是26頁\一共有107頁\編輯于星期日

中藥、天然藥物

仿制的必要性？處方：含重金屬歷史：無規(guī)范安全性研究全面的毒理試驗？安全性如何評價？臨床考慮治療疾病的輕重程度同類上市藥品比較必要性例現(xiàn)在是27頁\一共有107頁\編輯于星期日

中藥、天然藥物

仿制促孕、保胎、催乳類制劑，處方中含現(xiàn)代報道有遺傳毒性、生殖毒性或可疑陽性的中藥

-遺傳毒性?-生殖毒性？

現(xiàn)在是28頁\一共有107頁\編輯于星期日成份占總固體>90%

過敏性溶血性刺激性

一般藥理急性毒性長期毒性過敏性溶血性刺激性

成份占總固體<90%

中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求

07.12申請仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的有效成分現(xiàn)在是29頁\一共有107頁\編輯于星期日

保證中藥或天然藥物仿制的一致性問題藥品標準不明確（46%）處方不完整，缺少藥味劑量無制法或制成總量關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確

-XXX原質(zhì)量標準不明確，且標準來源無出處

-XX提取物，仿制原料藥，原標準處方量和制成總量均不明確，而且在制法中無具體的提取溶劑使用量和處理時間現(xiàn)在是30頁\一共有107頁\編輯于星期日

15.已有國家藥品標準的生物制品。

藥理:

藥效+

藥代±

毒理:

一般藥理+

急毒+

長毒+

免疫毒性±

生物制品15現(xiàn)在是31頁\一共有107頁\編輯于星期日

側(cè)重比較分析制備工藝、質(zhì)量標準和生物學活性（必要時包括藥代）與已上市銷售制品的一致性。如與已上市制品基本相同-立題成立

不同工藝或采用純化溶劑不同

-同樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異美：-rTPA由原轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)改為懸浮培養(yǎng)-活性降低；

-凝血因子Ⅷ

病毒滅活工藝改為加熱法使用6月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體

生物制品15現(xiàn)在是32頁\一共有107頁\編輯于星期日

毒理：一種相關(guān)動物

長毒：一個月藥效：1－2項主要藥效穩(wěn)定性差-易失活特異性強-動物種屬免疫原性-生物活性多組織親和性-作用廣泛

申請減免藥理毒理研究:

結(jié)合質(zhì)量標準中的活性檢測綜合考慮,充分確證其與已上市制品的一致性生物制品15現(xiàn)在是33頁\一共有107頁\編輯于星期日

仿制藥研究關(guān)注

立題優(yōu)選各技術(shù)環(huán)節(jié)現(xiàn)在是34頁\一共有107頁\編輯于星期日

立題優(yōu)選的背景調(diào)研

被仿制藥的療效與安全性評價

-臨床所處地位

-上市后國內(nèi)外最新評價

-重要ADR、修改說明書信息現(xiàn)在是35頁\一共有107頁\編輯于星期日

安全性、有效性研究和評價關(guān)注

某些早期上市藥品

-缺乏充分的研究

-說明書不完善，臨床信息或缺

-缺少系統(tǒng)再評價，存在安全、有效問題立題時：

-充分調(diào)研已上市藥品分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、適應證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性

-相應研究安全、有效信息不全-補充完善？立

題

優(yōu)

選現(xiàn)在是36頁\一共有107頁\編輯于星期日

仿國外

文獻報道:上市后ADR

較嚴重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴重低血壓等資料:國外臨床研究支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評價:無法對安全、有效進行充分全面的評價和利弊權(quán)衡。

立題優(yōu)選現(xiàn)在是37頁\一共有107頁\編輯于星期日

安全、有效研究和評價關(guān)注

上市同產(chǎn)品處方等信息-輔料種類和用法用量、藥包材藥品特性-pH值、溶解度、吸濕性、異構(gòu)體、多晶型等穩(wěn)定性(光、溫度等）生物學特性(藥動學、ADR)

立

題

優(yōu)

選現(xiàn)在是38頁\一共有107頁\編輯于星期日

XXX進口藥品國外上市：1956年申報資料：未提供有力的循證醫(yī)學證據(jù)支持其有效性

立題優(yōu)選現(xiàn)在是39頁\一共有107頁\編輯于星期日

XXX仿國外非臨床：國外說明書臨床：缺乏支持相應適應證的隨機、對照研究說明書內(nèi)容：相關(guān)適應證的療效、安全無循證醫(yī)學證據(jù)

立題優(yōu)選現(xiàn)在是40頁\一共有107頁\編輯于星期日

仿國外上市的改劑型品種國外：注射液國內(nèi)：粉針劑無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水平低于終端滅菌申報資料：劑型選擇的依據(jù)？

立題優(yōu)選現(xiàn)在是41頁\一共有107頁\編輯于星期日

藥學研究立題依據(jù)

藥理毒理研究

臨床研究

技術(shù)支持現(xiàn)在是42頁\一共有107頁\編輯于星期日

藥學研究

保證藥品質(zhì)量的先行研究

關(guān)乎有效安全評價的基礎(chǔ)

原料藥制劑現(xiàn)在是43頁\一共有107頁\編輯于星期日

質(zhì)量標準影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素

-藥物本身

-穩(wěn)定性影響因素

-雜質(zhì)

……

確認同質(zhì)性現(xiàn)在是44頁\一共有107頁\編輯于星期日

結(jié)構(gòu)確認

XXX原料藥：含多個手性中心

-原料藥光學異構(gòu)型體研究？合成過程中如何控制光學異構(gòu)型體？光學異構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學異構(gòu)體和光學純度的評價。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導原則的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量例現(xiàn)在是45頁\一共有107頁\編輯于星期日

處方確認

XXX主要成分：維生素D2被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素D3例現(xiàn)在是46頁\一共有107頁\編輯于星期日

有關(guān)物質(zhì)確認化藥：1253（5/6）不通過：184個（15%）補充；496個（40%）

原因之一：缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應

毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷

例現(xiàn)在是47頁\一共有107頁\編輯于星期日

仿制原料藥現(xiàn)在是48頁\一共有107頁\編輯于星期日

生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、輔料種類和用量等與已上市藥品不一致，可能導致

-產(chǎn)品安全、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致原料藥的有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑種類、含量晶型等

仿制原料藥比較研究現(xiàn)在是49頁\一共有107頁\編輯于星期日XXX

質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進行組份及有關(guān)物質(zhì)等項目的對比研究，無法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。XXX

未進行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究，無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。例

原料藥研究現(xiàn)在是50頁\一共有107頁\編輯于星期日質(zhì)量研究：未對光學異構(gòu)體雜質(zhì)進行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進行光學異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究：考察項目不全，缺乏澄明度、光學異構(gòu)體、無菌、細菌內(nèi)毒素等檢查?，F(xiàn)有資料不能全面評價本品穩(wěn)定性。有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項目，本品未對聚合物進行研究。例

原料藥研究現(xiàn)在是51頁\一共有107頁\編輯于星期日

涉及3.1類的進口原料藥

關(guān)注該原料藥中國是否上市XXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥。按照《藥品注冊管理辦法》附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨申請進口尚無中國國家藥品標準的原料藥，應當使用其制劑進行臨床試驗，而本品無相應制劑同時申報，無法進行臨床研究。例現(xiàn)在是52頁\一共有107頁\編輯于星期日

注射用XXX國內(nèi)批準的XXX原料藥僅用于口服制劑申報資料：

-口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù)?-詳細精制工藝、精制前后質(zhì)量對比等研究?雜質(zhì)研究：未對可能在生產(chǎn)和儲存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行詳細研究，對于大于0.1％以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設定依據(jù)。

例現(xiàn)在是53頁\一共有107頁\編輯于星期日

XXX溶出度與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？處方工藝潛在較大差異生物利用度考察？例

原料藥現(xiàn)在是54頁\一共有107頁\編輯于星期日

涉及3.1類的仿國外藥品

原料藥：含多個手性中心

-原料藥光學構(gòu)型體研究？合成過程中如何控制光學構(gòu)型體？光學構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學構(gòu)體和光學純度的評價。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導原則要求，無法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量例現(xiàn)在是55頁\一共有107頁\編輯于星期日

XXX

手性藥物立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證申報資料：

-未提供外購中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制

-未進行立體構(gòu)型確證

-缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項目研究例現(xiàn)在是56頁\一共有107頁\編輯于星期日

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認與限定

現(xiàn)在是57頁\一共有107頁\編輯于星期日

有關(guān)物質(zhì)與安性研究雜質(zhì)含量超出國家標準規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié)

-首先改進處方工藝降低含量、種類

-分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù)

-必要時進行相關(guān)安全試驗如國家標準中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度-雜質(zhì)含量/種類應<已上市品種實測值-如>已上市品種實測值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)-必要時應進行相關(guān)的安全性試驗?，F(xiàn)在是58頁\一共有107頁\編輯于星期日XXX要求確認毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況

1）原料來源:購自多家或自制-說明其用途和質(zhì)量（重點：雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應的雜質(zhì)。

2）確定原料定點廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標準（包括比旋度、熔點等），重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進行研究和驗證，對可能引入后續(xù)反應的雜質(zhì)進行有效控制。

有關(guān)物質(zhì)-確認與限定例現(xiàn)在是59頁\一共有107頁\編輯于星期日

β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物

-引發(fā)過敏反應因素之一，且引起臨床過敏反應居各類抗生素之首。

原料藥：未進行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…

例

有關(guān)物質(zhì)-確認與限定現(xiàn)在是60頁\一共有107頁\編輯于星期日

XXX有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。資料：根據(jù)藥理毒理的實驗樣品，主要的雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為0.37％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為0.5%。問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴格限度要求，其他雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，基本認可。要求：在臨床期間研究并嚴格反式異構(gòu)體的限度要求，對大于0.1％的雜質(zhì)進行定性，提高限度要求。

有關(guān)物質(zhì)-確認與限定例現(xiàn)在是61頁\一共有107頁\編輯于星期日

XXX

已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶

-帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度<1ppm

資料：原料藥對該雜質(zhì)研究和控制?

有關(guān)物質(zhì)-確認與限定例現(xiàn)在是62頁\一共有107頁\編輯于星期日

原料藥影響制劑申報鬼臼毒素酊：同時申報原料藥和制劑，原料藥申請已建議退審羅庫溴銨注射液：同期申報的原料藥經(jīng)技術(shù)審評未批準馬來酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請已被退審現(xiàn)在是63頁\一共有107頁\編輯于星期日

仿制藥制劑現(xiàn)在是64頁\一共有107頁\編輯于星期日

原料藥的合法性與制劑質(zhì)量處方的差異

-了解被仿制藥詳細處方組成

-比較差異可能帶來的影響

原料藥的合法性現(xiàn)在是65頁\一共有107頁\編輯于星期日

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

確認原料藥來源的合法性

-購置的混粉原料無批準文號例

原料藥的合法性現(xiàn)在是66頁\一共有107頁\編輯于星期日

多種氨基酸制劑本品應與混合氨基酸原料藥同時申報結(jié)論：由于未提供混合氨基酸原料藥資料，質(zhì)量和安全性無法評價

PVC包裝：已不推薦使用例

原料藥的合法性現(xiàn)在是67頁\一共有107頁\編輯于星期日

外購原料藥-質(zhì)量保證？自制原料藥-質(zhì)量差異？

-符合國家藥品標準

-具體項目的檢測數(shù)據(jù)

-比較擇優(yōu)選用例

原料藥的合法性現(xiàn)在是68頁\一共有107頁\編輯于星期日

了解制劑通則規(guī)定

《中國藥典》二部附錄I“制劑通則”中規(guī)定“分散片中的藥物應是難溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不適合設計為分散片。且現(xiàn)有研究未能證明本品和其片劑相比在質(zhì)量、安全性和臨床應用等有改善或存在優(yōu)勢中國藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規(guī)定“泡騰片中的藥物應是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片

硝酸XXX在水中不溶，不適合設計為泡騰片現(xiàn)在是69頁\一共有107頁\編輯于星期日

制劑輔料的要求輔料選用的一致性？優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料輔料級別應符合相應給藥途徑的要求某些特殊輔料的使用應有資料支持現(xiàn)在是70頁\一共有107頁\編輯于星期日

制劑輔料的要求可能引起制劑安全性問題

-輔料種類、質(zhì)量符合相應制劑要求

-輔料用量超過已知安全范圍

-活性成分生物利用度>上市藥品

從安全考慮

-動物試驗和/或臨床試驗現(xiàn)在是71頁\一共有107頁\編輯于星期日注射劑

-處方中使用的乳糖為口服制劑用輔料，其質(zhì)量控制不符合《化學藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）的相關(guān)要求。國外上市

-XX口崩片：輔料不同潛在CNS、肝毒性改變？

-XX貼片（激素）外用制劑：輔料不同

PK相差甚遠例現(xiàn)在是72頁\一共有107頁\編輯于星期日

XXX-腹膜透析液內(nèi)包材：PVC（可能導致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）動物試驗：DEHP潛在致癌性等毒性已有其他可替代材料例現(xiàn)在是73頁\一共有107頁\編輯于星期日

臨床研究現(xiàn)在是74頁\一共有107頁\編輯于星期日

國內(nèi)外近期用藥評價？在同類藥物中的優(yōu)勢？

-針對疾病

-作用機制

-有效性

-安全性

確認臨床地位現(xiàn)在是75頁\一共有107頁\編輯于星期日

適應證：與提供的國外說明書不同臨床研究

-缺乏關(guān)鍵報告

-臨床資料文字描述缺乏嚴謹性和專業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對試驗設計合理性及安全有效的評價

-相對現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢無法判斷例

確認臨床定位現(xiàn)在是76頁\一共有107頁\編輯于星期日

適應證：消除困倦和疲憊感定位：預防、治療、診斷疾病

-亞健康表現(xiàn)疾病分類？例

確認臨床定位現(xiàn)在是77頁\一共有107頁\編輯于星期日

復合氨基酸溶液國內(nèi)：已批多種比例不同的品種申報：與已批品種比較的優(yōu)勢？臨床需求？例

臨床需求現(xiàn)在是78頁\一共有107頁\編輯于星期日2007-10-11修訂稿征求意見通知《化學藥仿制藥研究技術(shù)指導原則》安全性、有效性和質(zhì)量控制驗證一般采用對比研究方法采用被仿制藥作為參比制劑

-質(zhì)量源于被仿制藥

-直接影響生物等效性試驗可靠性

現(xiàn)在是79頁\一共有107頁\編輯于星期日

選擇被仿制藥一般原則

-首選已在我國上市的原發(fā)廠相同劑型

-其次不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應用較為廣泛的主導非原發(fā)廠產(chǎn)品[提供相關(guān)質(zhì)量證明（如含量、溶出度等檢查結(jié)果）]并說明理由現(xiàn)在是80頁\一共有107頁\編輯于星期日

生物等效性試驗

參比制劑選擇不符合要求臨床批件

-要求：選擇已上市的原研廠家產(chǎn)品作為參比制劑

-提交的試驗仍未按要求進行（卡維地洛片、馬來酸依那普利片等已有原研廠產(chǎn)品上市）例現(xiàn)在是81頁\一共有107頁\編輯于星期日

生物等效性試驗

檢測方法不符合要求原則：選擇靈敏度高、特異性強的方法如抗菌藥：色譜法、微生物法等（微生物法-個別檢測受活性代謝物干擾、旋光異構(gòu)體或組分過多不易分辨）

未選擇色譜法：如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片例現(xiàn)在是82頁\一共有107頁\編輯于星期日

生物等效性試驗

清洗期設置時間不符合要求清洗期≥7個消除半衰期

-某藥物消除半衰期為32小時清洗期為1周（168小時）實際清洗期應：224小時例現(xiàn)在是83頁\一共有107頁\編輯于星期日

生物等效性試驗給藥方法與臨床不符如口崩片采用溫水送服生物等效性試驗圖譜問題全部圖譜相應分析批標準曲線質(zhì)控樣品色譜圖受試者例數(shù)

18～24例（退出受試者）

例現(xiàn)在是84頁\一共有107頁\編輯于星期日

藥理毒理研究要求與問題分析現(xiàn)在是85頁\一共有107頁\編輯于星期日

申報資料側(cè)重分析仿制/被仿制藥的差異分析差異對安全、有效影響程度進行必要的藥理毒理研究現(xiàn)在是86頁\一共有107頁\編輯于星期日

注射給藥制劑1、有效性研究某些注射劑如采用了可能對活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運、分布等制劑技術(shù)，則需要對其釋放、吸收行為進行考察。2、安全性研究注射劑安全性的影響因素

-原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致

-輔料：符合注射用要求

-用量：超過常規(guī)量-相關(guān)安全文獻/試驗？現(xiàn)在是87頁\一共有107頁\編輯于星期日

不同類型注射劑全身過敏性試驗溶血性試驗局部刺激性試驗現(xiàn)在是88頁\一共有107頁\編輯于星期日

局部制劑1、有效性研究-影響活性成分釋放、滲透吸收藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出關(guān)注活性成分的粒徑分布處方用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等2、安全性研究-處方輔料差異？

局部過量吸收：導致明顯系統(tǒng)毒性？-局部安全性：刺激性、過敏性

提示有一定毒性

-與已上市藥對比研究進行全身暴露量研究現(xiàn)在是89頁\一共有107頁\編輯于星期日

藥效試驗關(guān)注

提供必要的比較試驗晶型

-JP和BP:為類白色粉末

-本品:為結(jié)晶型口服，原料藥微溶于水，在其他有機溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響

-藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？

-文獻：現(xiàn)有資料與文獻相比的科學性？例現(xiàn)在是90頁\一共有107頁\編輯于星期日

藥效試驗關(guān)注

特殊品種的必要試驗數(shù)據(jù)頭孢類抗生素未提供對近期有代表性的國內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學試驗未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進行比較未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導耐藥的研究例現(xiàn)在是91頁\一共有107頁\編輯于星期日XXX仿制國外國外上市：1987年藥效：國內(nèi)臨床分離菌體外/內(nèi)試驗

-敏感程度？

-耐藥性？體外抗菌試驗：1000株以上耐藥變異株體內(nèi)抗菌試驗：針對適應證>2株例現(xiàn)在是92頁\一共有107頁\編輯于星期日

復方XXX仿國外適應證女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙癢癥狀

A（局麻藥）+B（抗過敏藥）+C（抗菌藥）正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？資料：缺乏本復方人體系統(tǒng)規(guī)范的安全有效試驗資料缺乏除局部安全性試驗資料外的其它藥理毒理試驗或文獻資料無法評價本品的安全有效性例現(xiàn)在是93頁\一共有107頁\編輯于星期日BP2000年版明確記載某藥物的晶型存在多晶型要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗，并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同?-必要的藥效比較試驗?

醫(yī)學研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。例

多晶型現(xiàn)在是94頁\一共有107頁\編輯于星期日

可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑-脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大潛在體內(nèi)分布和消除等方面的