質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性質(zhì)量源于設(shè)計：FDA藥品監(jiān)管新理念質(zhì)量源于設(shè)計（QBD）是將藥品質(zhì)量控制的支撐點更進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計與研發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計不合理而可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響FDA藥品質(zhì)量監(jiān)管模式不斷更新質(zhì)量源于檢驗質(zhì)量源于生產(chǎn)質(zhì)量源于設(shè)計(QBD)ICHQ8：質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計賦予的。InternationalConferenceonHarmonization(ICH)QualityGuidelines（Q8:PharmaceuticalDevelopment）2質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀類藥物：

化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計重在改進(jìn)取代基31970年1987年1988年1991年1994年1997年1998年2003年3質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性三代他汀的異同第一代他?。宸ニ　⑿练ニ?、普伐他?。┙?jīng)發(fā)酵或半合成獲得第二代他汀（氟伐他?。┤斯ず铣傻南w形式的他汀第三代他?。ò⑼蟹ニ?、瑞舒伐他汀、匹伐他汀）全合成的純活性對映體形式的他汀，具有長的半衰期，因此具有更強(qiáng)的療效阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀（2001年撤市）和匹伐他汀是相對脂溶性他汀，親脂性他汀更容易經(jīng)CYP450酶代謝不同他汀最大推薦劑量的平均LDL-C降幅為35%-55%不等44質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性8種他汀的藥代動力學(xué)化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥代動力學(xué)，

藥代動力學(xué)決定療效和安全性5質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)與療效6質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性阿托伐他汀12年精心設(shè)計：獨創(chuàng)三環(huán)結(jié)構(gòu)7質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性阿托伐他汀三環(huán)結(jié)構(gòu)，帶來更好的脂溶性在阿托伐他汀分子結(jié)構(gòu)中，吡咯環(huán)與多個芳香環(huán)相連，從而使化合物的極性下降，脂溶性增加；同時易化該化合物與細(xì)胞膜磷脂酰側(cè)鏈的相互作用。MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.8質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)：活化羥基產(chǎn)物，增加水溶性MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀9質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性何謂脂溶、水溶？脂溶性表示一種化學(xué)物質(zhì)或藥物在非水介質(zhì)（如辛醇、油脂或細(xì)胞膜）中的相對溶解度；與其相對的是水溶性，表示物質(zhì)在水中的相對溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀10質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性使用油水分配系數(shù)測定的幾種他汀的溶解性：

他汀親脂、親水是相對概念他汀油水分配系數(shù)辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13鄰位羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物4.13對位羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42油水分配系數(shù)：logP值指某物質(zhì)在正辛烷（油）和水中的分配系數(shù)的對數(shù)值。lgP=lgP(H)+∑π（取代基值）。藥典相關(guān)水溶解度定義：溶解度大于3.3%的為溶解，相當(dāng)于logP值0.5。大于0.5定義為水不溶性，小于0.5定義為水溶性。由此可見，親脂、親水是相對概念，親脂性他汀也可有一定的水溶性，親水性他汀也可有一定的脂溶性11質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性藥物合適的脂溶性是快速通過生物膜的關(guān)鍵一般脂溶性愈大，藥物溶入脂質(zhì)膜中越多，擴(kuò)散就越快。但由于藥物必須首先溶于體液才能抵達(dá)細(xì)胞膜，故水溶性太低也同樣不利于藥物通過細(xì)胞膜，所以藥物在具備脂溶性的同時，仍需具有一定的水溶性才能迅速通過脂質(zhì)膜，即需要一個合適的油水分配系數(shù)。生物膜結(jié)構(gòu)示意圖12質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性阿托伐他汀獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)

親脂入膜，快速起效產(chǎn)品說明書立普妥?瑞舒伐他汀辛伐他汀藥物達(dá)峰時間1-2H3-5H4HMasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.13質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性阿托伐他汀與其他他汀相比，

心血管事件風(fēng)險降低更快開始出現(xiàn)獲益趨勢時間（月）1年后曲線分離，直到研究結(jié)束未顯示顯著差異（ALLHAT，普伐他汀）1個月（ASCOT，立普妥?）4個月（CARDS，立普妥?）1個月（AVERT，立普妥?）6個月（HPS，辛伐他汀）1個月以內(nèi)（PROVEIT，立普妥?）4個月（AtoZ，辛伐他?。└哐獕禾悄虿」谛牟CS15-18個月（HPS-DM，辛伐他?。?/p>

RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45RayKK,CannonCP.ExpertOpin.Pharmacother.(2005)6(6):915-927ProbstfieldJL,etal.JAMA.2002;288:2998-300714質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性研究名稱ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII入選患者穩(wěn)定性CHDACS穩(wěn)定CHD/NSTE-MI，術(shù)前長期他汀治療穩(wěn)定/不穩(wěn)定性CHD立普妥?干預(yù)術(shù)前7天，40mg術(shù)前12h，80mg術(shù)前2h，40mg術(shù)后30天，40mg術(shù)前12h，80mg術(shù)前2h，40mg術(shù)后30天，40mg術(shù)前24h，80mg評估終點圍術(shù)期心梗術(shù)后30天主要不良心臟事件術(shù)后30天主要不良心臟時間圍術(shù)期心梗OR:0.19,95%CI0.05-0.57OR:0.12,95%CI0.05-0.50OR:0.50,95%CI0.20-0.80)OR:0.56,95%CI0.40-0.78VincenzoPasceri,etal.Circulation.2004;110:674-678.GiuseppePatti,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.GermanoDiSciascio,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineJul1,2009CarloBriguori,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineAug5,2009阿托伐他汀的快速獲益可提前到圍手術(shù)期P=0.039P<0.001P=0.00415質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45Ray和Cannon教授曾聯(lián)合撰文認(rèn)為：

獲益時間正成為臨床選用他汀的重要評估指標(biāo)

16質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性與獲益需時更短的藥物相比，獲益需時更長的藥物，意味著患者處于高風(fēng)險狀態(tài)的時日更多依據(jù)獲益時間選擇他汀的種類和劑量，與依據(jù)LDL-C目標(biāo)水平選擇他汀一樣重要獲益更早的藥物，

使患者更早脫離高風(fēng)險狀態(tài)RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–4517質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性阿托化他汀的活性羥化代謝產(chǎn)物更增效MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.18質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物在血管內(nèi)

發(fā)揮強(qiáng)大抗炎、抗氧化作用肝臟代謝立普妥?MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.血管內(nèi)在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎抗氧化作用羥基化活性產(chǎn)物立普妥?母體19質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性辛伐他汀僅不足5%活性成分進(jìn)入血管，

難以發(fā)揮抗炎、抗氧化作用95%在肝臟吸收，并經(jīng)膽汁排泄至體外僅不足5%活性成分在血管內(nèi)被發(fā)現(xiàn)肝臟代謝辛伐他汀難以發(fā)揮抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他?。┲袊a(chǎn)品說明書.ZCR-CN-LM-05/112002血管內(nèi)20質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性瑞舒伐他汀以原形進(jìn)入血管內(nèi)

抗氧化作用很弱肝臟中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代謝產(chǎn)物降脂活性減半或無活性90%原型N位去甲基代謝物內(nèi)酯代謝物可定（瑞舒伐他汀）產(chǎn)品說明書.阿斯利康制藥有限公司.WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.血管內(nèi)21質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性研究表明，阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強(qiáng)**立普妥立普妥普伐他汀普羅布考-1001020304050母體辛伐他汀代謝產(chǎn)物

對oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;199722質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性*

p<0.01vs.對照組立普妥活性產(chǎn)物Trolox（一種抗氧化劑）-40-200204060瑞舒伐他汀辛伐他汀異構(gòu)前列腺素抑制百分比％

*MasonRPetal.JournalofBiologicalChemistry2006;281:9337-9345.MasonRPetal.AmericanJournalofCardiology.2006;98[suppl]:34P-41P.

研究表明，阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物抗炎癥作用更強(qiáng)23質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)與安全性24質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀類藥物主要不良反應(yīng)肌?。喊l(fā)病率11人/10萬/年;橫紋肌溶解綜合征：3.4人/10萬/年肝衰：1人/100萬/年;急性腎衰：0.3–0.9人/100萬/年;外周神經(jīng)?。?2人/10萬/年;關(guān)注藥物間相互作用AmJCardiol2006;97;(8A);52C~60C25質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性FDA:最新修改調(diào)脂藥說明書

(2012,2,28)包括全部上市調(diào)脂藥:

Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良癥狀時;2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止與CYP3A4抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險增加20倍;他汀治療的肝臟安全性臨床無需過多顧慮/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm26質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀類引發(fā)肝酶升高的特點他汀治療的共性特征，具有劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3×ULN多見于開始治療或增大劑量的頭3個月內(nèi)絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系A(chǔ)mJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C27質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀引發(fā)肝酶升高的預(yù)后良好AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C28質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性目前重點要關(guān)注的他汀安全性肌肉安全性腎臟安全性藥物間相互作用29質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性一直以來，

他汀肌肉安全性直指脂溶性他汀2001年，西立伐他汀因肌肉安全性問題撤市2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告2012年，F(xiàn)DA對洛伐他汀的使用進(jìn)行了限制是否親脂性他汀一定存在肌肉安全性問題？是否親水性他汀一定安全？30質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性阿托伐他汀獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)：

水脂兼溶，穩(wěn)妥安全MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.使用小角度X線衍射測得的不同他汀膜定位水脂兼溶，穩(wěn)妥安全水脂兼溶，減少了脂溶性他汀膜相關(guān)的安全性問題31質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性大量證據(jù)證實：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎橫紋肌溶解4%00僅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉癥狀對44項阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共

16,495名患者的回顧性分析證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–67632質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性Statin-AssociatedMuscularandRenalAdverseEvents:DataMiningofthePublicVersionofthe

FDAAdverseEventReportingSystem2011年12月，京都大學(xué)

SakaedaT教授等發(fā)布了一項數(shù)據(jù)挖掘分析研究報告，對2004-2009年間的FDA不良反應(yīng)事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（AERS）進(jìn)行分析，評估了6種常用他汀的肌肉和腎臟安全性，并嘗試確定相關(guān)性的級別;其指標(biāo)包括比例報告比（PRR）、報告比值比（ROR）、信息成分（IC）和經(jīng)驗貝葉斯幾何平均值（EBGM），可較敏感地挖掘和識別出龐大的藥品ADR自發(fā)報告原始數(shù)據(jù)庫中報告頻率較高的不良事件或安全信號;該研究重點分析了他汀的肌肉和腎臟不良事件，其中肌肉不良事件主要關(guān)注肌痛、橫紋肌溶解和肌酸磷酸激酶水平升高，腎臟不良事件主要關(guān)注急性腎衰竭、非急性腎衰竭和血肌酐水平升高。SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.002812433質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性結(jié)果：基于2004-2009年共1,644,220例不良事件報告數(shù)據(jù)（AERs），4種他?。ㄈ鹗娣ニ　⑿练ニ?、普伐他汀、阿托伐他?。┚綔y到了肌痛、橫紋肌溶解、CK-MB水平增高的相關(guān)性信號，但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀顯示具有更強(qiáng)的肌肉相關(guān)性信號

4種他汀均探測到了急性腎衰的相關(guān)性信號，但在阿托伐他汀相關(guān)性最弱，僅邊緣相關(guān)，未檢測到阿托伐他汀與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124Statin-AssociatedMuscularandRenalAdverseEvents:DataMiningofthePublicVersionofthe

FDAAdverseEventReportingSystem34質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性最新FDA不良事件報告提示：

水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)除不良事件報告率比例（PRR）外，其他評估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果瑞舒伐他汀與肌肉不良事件強(qiáng)相關(guān)35質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀引起肌肉不良事件的機(jī)制

——直接作用：破壞肌細(xì)胞線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肌膜他汀RC：線粒體呼吸鏈PTP：滲透性轉(zhuǎn)換孔NCE：鈉鈣交換器SERCA：肌漿網(wǎng)鈣泵RYR1：蘭尼堿受體線粒體肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抽筋、肌痛、線粒體變性凋亡（肌溶解）CurrentOpinioninPharmacology2008,8:333–338脂溶性他汀引起肌肉不良事件與此機(jī)制有關(guān)36質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀引起肌肉不良事件的機(jī)制

——間接作用：影響膽固醇合成路徑多萜長醇血紅素A輔酶（Q10）異戊酰蛋白該機(jī)制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀導(dǎo)致肌肉問題的機(jī)制是否與此有關(guān)尚需探討CurrentOpinioninPharmacology2008,8:333–33837質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性目前最受關(guān)注的他汀安全性肌肉安全性腎臟安全性藥物間相互作用38質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀類的腎臟安全性—從PLANET到SATURNPLANETIandII:Atorvastatinbeatsrosuvastatinforprotectingkidneysindiabeticandnondiabeticpatients對蛋白尿的影響：阿托伐他汀顯著減少蛋白尿PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003對腎功能的影響：阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀eGFR改變(mL/min)-8-6-4-20PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwireJULY5,2010DanielMKeller40質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性SATURN：蛋白尿發(fā)生率

瑞舒伐他汀顯著高于阿托伐他汀隨機(jī)對照研究，入選癥狀性冠心病患者1385例，給予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，隨訪104周，主要終點：使用IVUS測得的斑塊體積變化百分比蛋白尿發(fā)生率（%）StephenJ.Nicholls,etal.NEnglJMed2011.publishedonNovember15P=0.0241質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性用法用量：腎臟疾病無需調(diào)整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），……不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至++或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%禁忌：嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30ml/min）注意事項：在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動力學(xué)：10%經(jīng)腎臟排泄，與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍瑞舒伐他汀(腎臟安全提示信息又5點)瑞舒伐他汀的上市，

使他汀的腎臟安全性受到關(guān)注42質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性為何瑞舒伐他汀更容易導(dǎo)致蛋白尿？

——瑞舒伐他汀腎臟排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀確實有較高的腎臟排泄率（10%），但普伐他汀腎臟排泄率高達(dá)20%，卻并未發(fā)現(xiàn)顯著的腎臟安全性問題。瑞舒伐他汀藥物本身是否對腎臟有毒性作用？43質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中含有類磺胺基團(tuán)瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中的類磺胺基團(tuán)水解后去甲基，形成磺胺基團(tuán)含有磺胺基團(tuán)的藥物經(jīng)肝臟乙?；x失效，所得到的乙?；镌谀蛞褐腥芙舛容^小，易析出結(jié)晶而引起藥物在腎小管積蓄，以及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙。最終導(dǎo)致腎小管的蛋白吸收障礙，特別是低分子量蛋白瑞舒伐他汀(IC50=5nM)類磺胺性質(zhì)基團(tuán)（甲基磺酰氨基團(tuán)）Bioorganic&MedicinalChemistryLetters18(2008)1151–115644質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀類與腎病之醫(yī)師推薦

Recommendationstohealthprofessionalsregardingthekidneyandstatinsafety接受他汀治療者無需常規(guī)檢測血清肌酐和尿蛋白，建議在開始他汀治療前評估腎功能狀態(tài)2.接受他汀治療者，如果血清肌酐水平升高但無橫紋肌溶解癥狀，通常無需停用他汀，但某些患者可能需要依據(jù)產(chǎn)品說明書調(diào)整他汀用量3.

如果接受他汀治療者出現(xiàn)蛋白尿，無需停用他汀或改變他汀使用劑量。但需要調(diào)查蛋白尿發(fā)生原因，因為針對不同他汀需要依據(jù)產(chǎn)品說明書調(diào)整他汀劑量4.慢性腎病并不妨礙他汀類藥物的使用。然而，在中、重度腎功能不全患者，一些他汀劑量應(yīng)調(diào)整AmJCardiol2006;97(suppl8A):82C~85C45質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性阿托伐他汀在腎功能不全者無需調(diào)整劑量NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議46質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性目前最受關(guān)注的他汀安全性肌肉安全性腎臟安全性藥物間相互作用47質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性他汀類主要代謝途徑他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝臟代謝酶CYP3A4CYP3A4CYP3A5CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2A9CYP3A4Atherosclerosis202(2009)18–28肝臟CYP450同工酶眾多，3A4是最大的亞家族48質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性CYP3A4和CYP2C9誰更安全？

兩者相互作用較多，但2C9還有PGx的影響Atherosclerosis202(2009)18–28CYP3A4CYP2C9容易發(fā)生相互作用的藥物：貝特類，煙酸，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，唑類抗真菌藥物，HIV蛋白酶抑制劑，米貝地爾，氟西汀，奈法唑酮，維拉帕米，華法林和柚子汁容易發(fā)生相互作用的藥物：華法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑，氟西汀，氟伏沙明，異煙肼，甲硝唑，唑酮，

噻氯匹定，扎魯司特，伊曲康唑

和酮康唑PGx：基因多態(tài)性49質(zhì)量源于設(shè)計從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性阿托伐他汀產(chǎn)品說明書：

雖主經(jīng)3A4代謝，但與臨床常用藥物無明顯相互作用雖本品主經(jīng)3A4代謝，除可能產(chǎn)生競爭