第六章藥物臨床評(píng)價(jià)與藥物不良反應(yīng)第1頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)藥物臨床評(píng)價(jià)第2頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

藥品上市后再評(píng)價(jià)的必要性藥品上市前研究的局限性:

①藥品臨床試驗(yàn)病例數(shù)少

《新藥審批辦法》規(guī)定:Ⅰ期臨床試驗(yàn)病例20～30例Ⅱ期臨床試驗(yàn)病例100例；

Ⅲ期臨床試驗(yàn)病例300例以上。第3頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三②研究時(shí)間短藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程一般較短，觀察期相應(yīng)較短；③試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄上市前藥品不具備在特殊人群（如老年、兒童患者）使用的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)；

第4頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三④用藥條件控制較嚴(yán)有心肝腎功能異常、妊娠、精神異常、造血系統(tǒng)異常患者不參加試驗(yàn)；

第5頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三⑤目的單純藥品上市前研究主要考察療效，臨床試驗(yàn)的觀察指標(biāo)只限于所規(guī)定內(nèi)容，未列入試驗(yàn)內(nèi)容一般不予評(píng)價(jià)。

第6頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三一、藥物臨床評(píng)價(jià)的含義:

廣義地說(shuō)，藥物的評(píng)價(jià)應(yīng)包括

非臨床評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)非臨床評(píng)價(jià)分為臨床前研究和上市后藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)；臨床評(píng)價(jià)分為新藥臨床研究和藥物上市后再評(píng)價(jià)，后者即通常所指的藥物臨床評(píng)價(jià)。

第7頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三藥物臨床評(píng)價(jià)含義:

指根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床藥學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥品管理政策等，對(duì)已上市藥品的治療效果、ADR、用藥方案、藥物穩(wěn)定性及費(fèi)用等是否符合安全、有效，經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則作出科學(xué)評(píng)估。

第8頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三二、有關(guān)概念①上市后藥品的再審查:新藥獲得批準(zhǔn)后，在上市的頭4~6年內(nèi)進(jìn)行有效性和安全性調(diào)查。②上市后藥品的再評(píng)價(jià):根據(jù)醫(yī)藥學(xué)最新學(xué)術(shù)水平對(duì)老藥進(jìn)行有效性和安全性再評(píng)價(jià)。第9頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三二、有關(guān)概念③非預(yù)期藥物作用:指藥物使用過(guò)程中伴隨發(fā)生的并非期望的有益或無(wú)益的效果。

④藥物警戒:WHO定義是:發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解和預(yù)防ADR或其他與藥物相關(guān)的科學(xué)活動(dòng)。

第10頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三三、藥物臨床評(píng)價(jià)的意義1．解決臨床前研究的局限性2．解決上市前臨床研究的局限性3．?dāng)U展藥物上市后臨床應(yīng)用范圍4．促進(jìn)合理用藥

第11頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三四、藥師在藥物臨床評(píng)價(jià)中的地位和任務(wù)（1）收集國(guó)內(nèi)外藥物信息，對(duì)藥物的作用、療效、ADR等進(jìn)行分析評(píng)價(jià)；（2）參與臨床藥理學(xué)研究，協(xié)助醫(yī)師開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)；（3）開(kāi)展血藥濃度監(jiān)測(cè)，參與藥動(dòng)學(xué)研究和生物等效性試驗(yàn)；第12頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（4）負(fù)責(zé)ADR監(jiān)察、登記、報(bào)告；（5）檢查、監(jiān)督臨床藥品質(zhì)量；（6）協(xié)助醫(yī)師做好藥物療效觀察與評(píng)價(jià)，提出改進(jìn)和淘汰品種；（7）藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)和藥物利用評(píng)價(jià)。第13頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三五、藥物臨床評(píng)價(jià)與合理用藥:

有利于合理用藥目標(biāo)實(shí)現(xiàn)。有利于提高合理用藥意識(shí),促進(jìn)醫(yī)療技術(shù)水平提高。有利于把合理用藥擴(kuò)展到更深層次和更廣領(lǐng)域。4.

促進(jìn)合理用藥發(fā)展。

第14頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)藥品不良反應(yīng)第15頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心數(shù)據(jù)，近年來(lái)我國(guó)各級(jí)醫(yī)院住院病人中，每年約有19.2萬(wàn)人死于ADR。因ADR需要住院的達(dá)250萬(wàn)人。第16頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三一、藥品不良反應(yīng)定義:

藥品不良反應(yīng)(AdverseDrugReaction，ADR)是指質(zhì)量合格藥品在正常用法、正常用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。

第17頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三二、ADR分類:

采用病因?qū)W和病理學(xué)分類。（一）病因?qū)W分類

1、A型

(劑量相關(guān)型)由藥物本身或其代謝物引起，為固有藥理作用增強(qiáng)或持續(xù)所致。第18頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

2、B型(劑量不相關(guān)型)。與藥物藥理作用無(wú)關(guān)，而與藥物變性和特異體質(zhì)有關(guān)。

第19頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

3、C型發(fā)病機(jī)制不清多發(fā)生在長(zhǎng)期用藥后，潛伏期長(zhǎng)，沒(méi)有清晰的時(shí)間聯(lián)系，難預(yù)測(cè)。第20頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三三類藥品不良反應(yīng)的區(qū)別

項(xiàng)目A型B型C型劑量有關(guān)無(wú)關(guān)正常潛伏期短不定長(zhǎng)重現(xiàn)性能能不能遺傳性無(wú)關(guān)顯著可能體質(zhì)無(wú)關(guān)有關(guān)可能有關(guān)家族性無(wú)關(guān)顯著可能有關(guān)種族（民族）性無(wú)關(guān)有關(guān)無(wú)關(guān)毒理篩選易難不定愈后一般良好不定不定第21頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（二）病理學(xué)分類

1、功能性改變器官或組織功能改變，多數(shù)是暫時(shí)的，停藥后能恢復(fù)正常，無(wú)病理變化。

第22頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2、器質(zhì)性改變與疾病本身引起的器質(zhì)性改變無(wú)明顯差別，也無(wú)特異性，故主要根據(jù)藥物ADR判定。

第23頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

（1）炎癥型多見(jiàn)于藥物引起的各類型藥物性皮炎—藥疹，與免疫反應(yīng)相關(guān);

（2）增生型;

（3）發(fā)育不全型;

（4）萎縮或壞死型;

（5）血管及血管栓塞型;

（6）“三致”反應(yīng)。第24頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

三、ADR的程度

(一)三級(jí)標(biāo)準(zhǔn):

將ADR分為輕、中、重度三級(jí)。

輕度指輕微的反應(yīng)或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無(wú)須治療。

中度指ADR癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害。

重度指重要器官有嚴(yán)重?fù)p害，可致殘、致畸、致癌，縮短或危及生命。第25頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(二)七級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(1)輕微疾病或作用，癥狀不發(fā)展，如輕微頭痛、枯草熱。(2)比前者稍重，如嚴(yán)重頭痛。(3)慢性作用，可妨礙正常活動(dòng)，或有暫時(shí)功能喪失，如支氣管哮喘。(4)慢性疾病，功能喪失，但不會(huì)危及生命或縮短壽命。第26頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(5)可能縮短壽命，但無(wú)生危險(xiǎn)，如高血壓。(6)會(huì)危及生命(1-2年內(nèi))，但不告臨床病危。(7)告臨床病危，可能在1年或更短時(shí)間內(nèi)死亡，如嚴(yán)重心律失常、過(guò)敏性休克。第27頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

ADR基本概念:

(1)副作用（Sideeffect）是指在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的不適反應(yīng)。

第28頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(2)毒性作用（Toxiceffect）:在治療量時(shí)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。因劑量過(guò)大而發(fā)生的毒性作用。

(3)后遺反應(yīng)（Aftereffect）指停藥后血藥濃度已降至最小有效濃度以下，仍然出現(xiàn)的生物效應(yīng)。

第29頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(3)變態(tài)反應(yīng):

藥物刺激機(jī)體發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。根據(jù)其發(fā)生速度不同，分為速發(fā)型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）和遲發(fā)型（Ⅳ型）兩類。

第30頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三類型免疫物質(zhì)病理變化臨床表現(xiàn)皮試時(shí)間Ⅰ型即發(fā)型IgE(IgG也參與)毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性↑、支氣管S-M痙攣過(guò)敏性休克、哮喘、蕁麻疹、腸炎、皮炎等﹤30minⅡ型細(xì)胞毒型IgG與IgM血細(xì)胞溶解溶血性貧血、白細(xì)胞↓、血小板↓

－Ⅲ型免疫復(fù)合物型抗原抗體復(fù)合物（IgG,IgM）炎癥（多核白細(xì)胞）血清病、腎小球腎炎、變應(yīng)性血管炎、紅斑狼瘡等4~24hⅣ型遲發(fā)型致敏淋巴細(xì)胞炎癥（單核細(xì)胞）亞急性甲狀腺炎、變應(yīng)性腦炎、異體組織排斥、接觸性皮炎等24~72h

變態(tài)反應(yīng)的四個(gè)基本類型第31頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(4)繼發(fā)反應(yīng)（Secondaryeffect）:

由于藥物的治療作用所引起的不良后果，如二重感染、菌群失調(diào)。

第32頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(5)特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng):

指少數(shù)人用藥后，發(fā)生與藥物本身藥理作用無(wú)關(guān)的反應(yīng)。如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者服伯氨喹啉發(fā)生溶血。

(6)三致作用（致癌、致畸、致突變）。

第33頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(7)首劑效應(yīng):

開(kāi)始用藥時(shí)，機(jī)體對(duì)藥物，引起較強(qiáng)反應(yīng)。如哌唑嗪開(kāi)始用藥致血壓驟降,宜小劑量開(kāi)始。

第34頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(8)藥物依賴性:

身體依賴性(生理依賴性):

長(zhǎng)期、反復(fù)使用依賴性藥物→適應(yīng)狀態(tài)。一旦中斷用藥，出現(xiàn)戒斷癥狀。

精神依賴性(心理依賴性):

指成癮后，導(dǎo)致精神或心理上對(duì)毒品的渴求或繼續(xù)使用的強(qiáng)烈欲望。第35頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（五）ADR發(fā)生的原因:

有三方面原因：藥物方面機(jī)體方面給藥方法第36頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三藥物方面：藥理作用：長(zhǎng)期用激素→類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥;藥物雜質(zhì)：如膠囊的染料引起藥疹;藥物污染：可引起嚴(yán)重ADR;藥物劑量：用量過(guò)大發(fā)生中毒，甚至死亡;劑型影響：同種藥物不同劑型，ADR不同;藥物質(zhì)量：不同廠家技術(shù)有差別、質(zhì)量不同、反應(yīng)不同。第37頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三機(jī)體方面：性別藥物性皮炎男女比率為3﹕2;種族異丁苯酸在英國(guó)多發(fā)肝損傷，在日本少見(jiàn);年齡

60歲以下發(fā)生ADR為6.3%，60歲以上為15.4%;個(gè)體差異巴比妥類多數(shù)人催眠,個(gè)別產(chǎn)生興奮;病理狀態(tài)肝、腎功能↓，藥物蓄積中毒↑;血型口服避孕藥引起血栓,A型較O型高;營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)葉酸缺乏者，硫噴妥鈉麻醉作用↑。第38頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三給藥方法影響：誤用、濫用配伍不當(dāng)，濫用發(fā)生ADR↑；給藥途徑口服藥引起消化道反應(yīng)；用藥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)期用藥易造成藥物蓄積中毒；

驟然減藥或停藥激素驟然停藥發(fā)生反跳現(xiàn)象。第39頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三藥物相互作用

:聯(lián)合用藥品種越多ADR發(fā)生率越高。并用藥種類ADR發(fā)生率5種4.2%6~10種7.4%11~15種24.2%16~20種40%21種以上45%用藥種類與ADR發(fā)生率第40頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三其他因素的影響:1、

酒的作用2、

茶的作用3、

煙的作用4、

飲食的作用第41頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

2、藥品ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度的目的和意義:

加強(qiáng)對(duì)上市藥品的安全監(jiān)管，有利于盡早發(fā)現(xiàn)各類型ADR，研究ADR的因果關(guān)系和誘發(fā)因素，使SFDA和醫(yī)務(wù)工作者及時(shí)了解有關(guān)ADR的信息并采取預(yù)防措施，以保證患者用藥安全。第42頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三嚴(yán)重ADR事件：

“反應(yīng)?！睂?dǎo)致約1萬(wàn)怪胎;

氨基糖苷類導(dǎo)致耳聾100余萬(wàn)人;

我國(guó)1986-1991乙雙嗎啉治療銀屑病，誘發(fā)白血病44例;

北京“SARS”被治愈者50/%出現(xiàn)股骨頭壞死。原因：大劑量，連用2-5周激素）。第43頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三海豹胎事件：

上世紀(jì)50年代，婦女在懷孕初期服用〝反應(yīng)停〞,生下四肢短小的怪胎,形如海豹,被稱為“海豹胎”。聯(lián)邦德國(guó)有8000多例,日本千余例，此藥持續(xù)用5年,1961才被取締，第44頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第45頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第46頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三ADR因果關(guān)系評(píng)定依據(jù)及方法:ADR報(bào)告者要對(duì)ADR發(fā)生的因果關(guān)系進(jìn)行細(xì)致的分析研究，以確定其發(fā)生是否由所用藥或由疾病變化引起。第47頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三因果關(guān)系評(píng)定主要依據(jù)：1、時(shí)間聯(lián)系詳細(xì)詢問(wèn)患者發(fā)生ADR前后的用藥情況，確定ADR是在用藥期間發(fā)生，還是在沒(méi)有使用該藥前已經(jīng)存在。第48頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2、以往是否有對(duì)所用藥物ADR報(bào)道,如有，則有因果關(guān)系可能性。如沒(méi)有，要進(jìn)行詳細(xì)研究，確定是否屬新發(fā)現(xiàn)的ADR，并找出發(fā)生原因及藥理基礎(chǔ)。第49頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三3、發(fā)生事件后撤藥的結(jié)果

ADR一旦發(fā)生，常停藥并對(duì)證治療，如在停藥后癥狀得到緩解或根除，則可認(rèn)為二者間可能存在因果關(guān)系。

第50頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三4、停藥后ADR癥狀消失，用藥后再次出現(xiàn),停藥則再次消失，則認(rèn)為二者間存在因果關(guān)系。第51頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三5、是否有其他原因存在詳細(xì)詢問(wèn)病史和復(fù)查病歷，尋找是否存在影響這種因果關(guān)系的其他因素。如飲食、環(huán)境等,綜合分析以確定因果關(guān)系。第52頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三ADR因果關(guān)系KarchLasagna評(píng)定法:

將因果關(guān)系確定程度分為肯定、很可能、可能、可疑、不可能5級(jí)。國(guó)家藥品ADR監(jiān)測(cè)中心據(jù)此制定五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。第53頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1、肯定用藥時(shí)間順序合理；停藥后反應(yīng)停止；重新用藥，反應(yīng)再現(xiàn)；與已知

ADR相符合。2、很可能時(shí)間順序合理；該反應(yīng)與已知的藥物ADR相符合；停藥后反應(yīng)停止；無(wú)法用病人疾病進(jìn)行合理解釋。第54頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三3、可能時(shí)間順序合理；與已知的藥物

ADR相符合；患者疾病或其他治療也可造成同樣結(jié)果。4、可疑時(shí)間順序合理；與已知的藥物

ADR相符合；不能合理的用患者疾病進(jìn)行解釋。

5、不可能不符和上述各項(xiàng)指標(biāo)。第55頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三ADR監(jiān)測(cè)和報(bào)告:1、報(bào)告制度根據(jù)1999,SFDA,衛(wèi)生部《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》報(bào)告。

2、監(jiān)測(cè)范圍（1）對(duì)上市5年以內(nèi)的藥品和列為國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的藥品須報(bào)告其引起的所有可疑ADR。第56頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（2）對(duì)上市5年以上的藥品主要報(bào)告引起的嚴(yán)重、罕見(jiàn)和新的ADR。嚴(yán)重的ADR指造成器官損害、致殘、致畸、致癌、致死以及導(dǎo)致住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間的反應(yīng)。第57頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三3、報(bào)告程序和要求:

國(guó)家對(duì)ADR實(shí)行逐級(jí)、定期報(bào)告制度。嚴(yán)重或罕見(jiàn)的ADR須隨時(shí)報(bào)告，必要時(shí)可以越級(jí)報(bào)告。

第58頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三3、報(bào)告程序和要求:

藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位和個(gè)人發(fā)現(xiàn)可疑的ADR病例，需進(jìn)行詳細(xì)的記錄、調(diào)查，并按要求填寫報(bào)表，向轄區(qū)

ADR監(jiān)測(cè)中心報(bào)告。對(duì)嚴(yán)重、罕見(jiàn)和新的ADR病例須用有效方式快速報(bào)告，必要時(shí)可以越級(jí)報(bào)告，最遲不超過(guò)15天。

第59頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

某省級(jí)醫(yī)院的ADR監(jiān)測(cè)：醫(yī)師發(fā)現(xiàn)可疑ADR病例，詳細(xì)記錄、調(diào)查，填寫報(bào)表，將報(bào)表上報(bào)醫(yī)務(wù)科，由醫(yī)務(wù)科進(jìn)行整理、加工，對(duì)病例由醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)組分析評(píng)定，然后報(bào)省ADR監(jiān)測(cè)中心。第60頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

4、報(bào)表第61頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第62頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

第三節(jié)常用藥物的不良反應(yīng)第63頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

β一內(nèi)酰胺類抗生素

(青霉素類、頭孢菌素類)第64頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(1)胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹痛、腹脹和腹瀉;(2)過(guò)敏反應(yīng)皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫,

青霉素致過(guò)敏性休克;(3)具有甲硫四唑和甲硫二唑硫醇的頭孢菌素及青霉素會(huì)出現(xiàn)低凝血酶原血癥及血凝障礙,

用VitK治療;第65頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(4)腎損傷血清肌酐↑第1代頭孢菌素可致腎損傷;

(5)肝臟損害轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶↑,血清膽紅素↑;(6)CNS眩暈,頭痛;第66頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(7)其他注射部位疼痛、燒灼感、血栓性靜脈炎,具有甲硫四唑側(cè)鏈的頭孢菌素及青霉素有雙硫醒(戒酒硫)反應(yīng)。第67頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三氨基苷類抗生素

第68頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三氨基苷類常用藥

鏈霉素(streptomycin)*

慶大霉素(Gentamicin)*

妥布霉素(tobramycin)*

阿米卡星(Amicacin)*

奈替米星(Netilmicin)

紫霉素卷曲霉素新霉素第69頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三氨基苷類抗生素ADR[I]

過(guò)敏反應(yīng)發(fā)熱及嗜酸性粒細(xì)胞↑,

過(guò)敏性休克，尤其鏈霉素,死亡率高，用藥前必須作皮試。搶救鏈霉素過(guò)敏休克選葡萄糖酸鈣，腎上腺素，因鏈霉素可與Ca2+結(jié)合形成絡(luò)合物；第70頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三氨基苷類抗生素ADR[II]

耳毒性(1)前庭功能損害，出現(xiàn)早，眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、平衡障礙；(2)耳蝸神經(jīng)損傷，耳鳴、耳聾，難恢復(fù)；應(yīng)避免和高效利尿藥（如呋塞米）合用。第71頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三氨基苷類抗生素ADR[III]

腎毒性主要損害近曲小管上皮細(xì)胞→蛋白尿、管形、紅細(xì)胞↑、腎小球?yàn)V過(guò)率↓，氮質(zhì)血癥及無(wú)尿，年老、劑量過(guò)大或與其它腎毒性藥物如兩性霉素B、多粘菌素等合用可加重腎毒性。第72頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

氨基苷類ADR[Ⅳ]神經(jīng)肌肉接頭阻斷作用

靜滴過(guò)快,

同時(shí)用肌松藥或全麻藥,肌無(wú)力易發(fā),可致呼吸停止;機(jī)制Ach釋放需要Ca2+參與,藥物能與突觸前膜的鈣結(jié)合部位結(jié)合,從而阻止Ach釋放;用鈣劑或新斯的明處治。第73頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)第74頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三氫化可的松強(qiáng)的松強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍四環(huán)素強(qiáng)的松眼膏曲安萘德丙酸倍氯米松糖皮質(zhì)激素常用藥第75頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三地塞米松丁酸氯倍他松艾洛松、皮炎平戊酸倍他米松二丙酸倍他米松膚輕松氯氟舒松氯氟舒松丙酸氯倍他索鹵美他松雙醋酸雙氟拉松激素類藥膏雖然對(duì)許多皮膚病具有較好的治療效果，但僅僅是治標(biāo)不治本，而且也不是對(duì)所有皮膚病都適用。所以，皮質(zhì)激素類外用藥不能隨意亂用，最好在皮膚科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。其常見(jiàn)的適應(yīng)癥如下表：分類低效～中效糖皮質(zhì)激素中效～強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素第76頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三糖皮質(zhì)激素ADR類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征長(zhǎng)期用大劑量GCS→類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥狀。滿月臉、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿等，停藥后可消退；抑制骨基質(zhì)合成，增加鈣、磷排瀉，抑制腸道鈣吸收→骨質(zhì)疏松，長(zhǎng)期用藥宜補(bǔ)鈣及VitD；第77頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

滿月臉第78頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全長(zhǎng)期用GCS垂體前葉ACTH分泌腎上腺皮質(zhì)萎縮，突然停藥，內(nèi)源性GCS又不能分泌皮質(zhì)功能↓（恢復(fù)需9-24個(gè)月）→惡心、嘔吐、食欲不振、肌無(wú)力、低血糖、低血壓等，第79頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全

注意：（1）緩慢減量;（2）盡量減抵每日維持量或采用隔日療法;（3）停藥后遇應(yīng)激情況及時(shí)給足量

GCS。第80頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三誘發(fā)加重感染誘發(fā)加重潰瘍延緩傷口愈合術(shù)后、角膜潰瘍慎用；影響生長(zhǎng)發(fā)育

致畸其它欣快、激動(dòng)、失眠、食欲↑、眼內(nèi)壓↑、白內(nèi)障、誘發(fā)精神失常及癲癇。第81頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三糖皮質(zhì)激素停藥反應(yīng)

停藥反跳長(zhǎng)期用藥因減量太快或驟然停藥所致原病復(fù)發(fā)或加重。停藥癥狀長(zhǎng)期用藥減量太快或驟然停藥出現(xiàn)原來(lái)疾病沒(méi)有的癥狀。如肌痛，肌強(qiáng)直、關(guān)節(jié)痛、無(wú)力、情緒消沉、發(fā)熱等。第82頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

喹諾酮類的不良反應(yīng)

第83頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三喹諾酮類抗菌藥:諾氟沙星(氟哌酸)依諾沙星環(huán)丙沙星、氧氟沙星氟羅沙星等，第84頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

喹諾酮類ADR：①胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、疼痛等。②中樞反應(yīng)頭痛、頭暈、失眠等，并可致精神失常。③誘發(fā)癲癇癲癇者慎用。

第85頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

喹諾酮類不良反應(yīng)：④軟骨損傷孕婦、12歲以下兒童忌用。⑤腎毒性。⑥肝損害。⑦過(guò)敏反應(yīng)(皮炎、藥疹、過(guò)敏性紫癜、光敏皮炎)。

第86頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三環(huán)丙沙星致光敏性皮炎第87頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過(guò)敏性紫癜第88頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過(guò)敏性紫癜第89頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三環(huán)丙沙星致皮下出血第90頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三環(huán)丙沙星致光敏性皮炎第91頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

非甾體類抗炎藥不良反應(yīng)

第92頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

解熱鎮(zhèn)痛片（APC，含非那西丁、阿司匹林、咖啡因）;

去痛片（索密痛，主要含氨基比林和非那西?。?

長(zhǎng)期用含非那西丁制劑，可引起腎乳頭壞死、間質(zhì)性腎炎等，可能誘發(fā)腎癌和膀胱癌。

非那西丁→高鐵血紅蛋白形成↑→血液攜氧↓→紫紺。還可引起溶血性貧血，并對(duì)視網(wǎng)膜有一定毒性。有藥物依賴性。第93頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

吡唑酮類,氨基比林可引起粒細(xì)胞缺乏，有致命危險(xiǎn)。氨基比林在胃酸條件下，與食物發(fā)生作用，可形成致癌性物質(zhì)亞硝胺。第94頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

吲哚美辛(消炎痛):

常用量ADR發(fā)生率35%~50%;1.眩暈,頭痛,精神障礙發(fā)生率高;2.厭食,惡心,腹痛,誘發(fā)或加重胃潰瘍;3.過(guò)敏反應(yīng),哮喘;4.中性粒細(xì)胞和血小板↓,罕有再障;5.腎損傷、水腫;6.孕婦,從事危險(xiǎn)或精細(xì)工作人員,精神病,癲癇、胃潰瘍患者禁用。第95頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三阿斯匹林1.胃腸道反應(yīng)不適、惡心、嘔吐、胃黏膜損傷。2.過(guò)敏反應(yīng)少數(shù)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和阿斯匹林哮喘。3.凝血障礙抑制血小板聚集,抑制肝臟合成凝血酶原。4.水楊酸反應(yīng)(中毒反應(yīng))頭痛,頭暈,耳鳴,

視力障礙,出汗,精神恍惚,惡心,嘔吐等,甚至驚厥和昏迷第96頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

阿斯匹林保泰松甲滅酸吡羅昔康吲哚美辛等易致:

消化不良、胃黏膜糜爛、消化性潰瘍、胃出血、胃穿孔。第97頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

布洛芬、萘普生可致腎病綜合征。

酮洛芬可致膜性腎病。

對(duì)乙酰氨基酚(樸熱息痛)、保泰松可致肝損傷。

第98頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

第四節(jié)藥源性疾病第99頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三一、藥源性疾病的概念藥源性疾病系指藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病過(guò)程中，因藥物本身的作用、藥物相互作用以及藥物的使用引致機(jī)體組織或器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)各種臨床癥狀的異常狀態(tài)。第100頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三二、藥源性疾病(drug-induceddiseases,DID)

分類按病因分類:(1)劑量相關(guān)的DID:

為藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān),易預(yù)測(cè)，發(fā)生率高(70%～80%)，病死率低。如抗凝血藥引起的出血，氨基苷類引致的耳聾。第101頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(2)劑量不相關(guān)的DID:

與藥物劑量和正常藥理作用不相關(guān)，難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低、病死率高。如應(yīng)用青霉素等出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、血管性水腫、過(guò)敏性休克等。第102頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三其他分類:(1)按受損器官分類，如消化系統(tǒng)DID，呼吸系統(tǒng)DID，血液系統(tǒng)DID等。(2)按發(fā)病快慢和病程分類，分為急性和慢性DID。(3)按病理改變分類，分為功能性和器質(zhì)性DID。第103頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三三誘發(fā)DID因素:

患者因素藥物因素

第104頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三患者因素:(1)年齡小兒各器官功能不全，易發(fā)生。新生兒用氯霉素→灰嬰綜合征。新生兒用新霉素滴耳劑過(guò)多過(guò)久可致耳聾。老年人易發(fā)地高辛中毒致低血鉀和心律失常，死亡率高。第105頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(2)性別

ADR發(fā)生率女性高于男性。如保泰松引致的粒細(xì)胞↓及氯霉素引起的再障，女比男高3和2倍。婦女月經(jīng)期和妊娠期對(duì)瀉藥敏感，引起月經(jīng)過(guò)多、流產(chǎn)及早產(chǎn)。孕婦服用阿司匹林，分娩時(shí)出血增多。第106頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(3)遺傳遺傳基因差別造成反應(yīng)差異。愛(ài)斯基摩人不少是快乙?；?，用異煙肼易致肝損害。(4)高敏性有些患者用同等劑量藥物可引起比一般患者更強(qiáng)烈的反應(yīng)。第107頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(5)疾病慢性肝、腎疾病患者藥物代謝及清除速率低，藥物血漿半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度↑，易引起ADR。第108頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三藥物因素:(1)藥物本身作用鏈霉素引起聽(tīng)神經(jīng)損害，→聽(tīng)力↓、耳聾。(2)藥物相互作用藥-藥、藥-食、藥-疾病相互作用。異煙肼與利福平合用，肝炎發(fā)生率比單用高10倍。苯乙肼等單胺氧化酶抑制劑(MAOI)與富含酪胺食物鱷梨、乳酪等同服，由于MAOI影響酪胺代謝而造成蓄積，→血壓↑，高血壓危象。

第109頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(3)藥物制劑

1937美國(guó)用二甘醇代替乙醇作溶劑造成107人死亡；乙酰水楊酸原料中所含副產(chǎn)物乙酰水楊酰水楊酸和乙酰水楊酸酐可引起哮喘、蕁麻疹等變態(tài)反應(yīng)。

第110頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

2006齊二藥事件,以二甘醇代替丙二醇，生產(chǎn)亮菌甲素注射液,中山大學(xué)附屬三院65名患者使用該藥，部分出現(xiàn)腎衰竭，其中13人死亡。

第111頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(4)藥物的使用劑量過(guò)大，療程過(guò)長(zhǎng)，滴注速度過(guò)快，用藥途徑錯(cuò)誤，配伍不當(dāng)，重復(fù)用藥，忽視用藥注意事項(xiàng)和禁忌證等均可誘發(fā)藥物性損害。如慶大霉素神經(jīng)肌肉阻滯作用與其血濃度有關(guān)，藥典規(guī)定該藥用于im或靜滴，不得iv，iv易致呼吸肌麻痹。第112頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三四DID的診斷1、DID診斷困難誤將藥物引起的損害認(rèn)為是原有疾病的加重或并發(fā)癥,→誤診。其次是用藥品種多。藥物幾乎可損害各器官，藥源性病理?yè)p害與其它致病因子引起的病理改變基本相同，致診斷困難。第113頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

2、DID診斷方法

(1)追溯用藥史(2)確定用藥時(shí)間、劑量與臨床癥狀發(fā)生的關(guān)系從開(kāi)始用藥到DID發(fā)生有一定潛伏期。不同DID潛伏期不同，如青霉素過(guò)敏性休克可在用藥后的幾秒鐘至幾分鐘內(nèi)發(fā)生;藥物性肝損害多發(fā)生在用藥后1個(gè)月左右。第114頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

(3)詢問(wèn)用藥史、藥物過(guò)敏史和家族史有時(shí)一種DID在第1次發(fā)生時(shí)很難確定，第2次用藥后，再次發(fā)生相同的癥狀，才使醫(yī)生考慮到DID的可能。(4)排除藥物以外的因素

DID是在一種或多種原發(fā)病基礎(chǔ)上發(fā)生。在診斷時(shí)，要注意除外原發(fā)病和其所致的并發(fā)癥、繼發(fā)癥，才能確定診斷。第115頁(yè)，共129頁(yè)，2023年，2月20日，星期