中國急性肺栓塞診療與治療指南（）中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會肺血管病學(xué)組急性肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）是我國常見心血管系統(tǒng)疾病[1]，在美國等西方國家也是常見三大致死性心血管疾病之一[2]。PE是內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動脈引發(fā)肺循環(huán)障礙臨床和病理生理綜合征，包含肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。其中肺血栓栓塞癥(pulmonarythromboembolism，PTE)是最常見PE類型，指來自靜脈系統(tǒng)或右心血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環(huán)和呼吸功效障礙為主要臨床表現(xiàn)和病理生理特征，占PE絕大多數(shù)，通常所稱PE即指PTE。深靜脈血栓形成(deepvenousthrombosis，DVT)是引發(fā)PTE主要血栓起源，DVT多發(fā)于下肢或者骨盆深靜脈，脫落后隨血流循環(huán)進入肺動脈及其分支，PTE常為DVT合并癥。因為PTE與DVT在發(fā)病機制上存在相互關(guān)聯(lián)，是同一個疾病病程中兩個不一樣階段臨床表現(xiàn)，所以統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥(venousthromboembolism，VTE)。本指南相關(guān)推薦主要針對血栓性PE，非血栓性PE發(fā)病率低，臨床證據(jù)很有限，暫不做相關(guān)推薦。近年來，對PE認識不停提升，但臨床實踐中仍存在誤診、漏診或診療不及時，以及溶栓和抗凝治療等不規(guī)范問題。中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會肺血管病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會教授組編寫了“急性肺血栓栓塞癥診療治療中國教授共識”[3]，對規(guī)范我國急性PE診療流程和治療策略，提升我國急性PE診治水平起到了極大了推進作用。在今后5年中，肺血管疾病領(lǐng)域發(fā)展快速,尤其在PE患者診療、評定和治療等方面，大量臨床試驗結(jié)果發(fā)表，提供了新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，過去指南已不能滿足臨床醫(yī)師需要。為此，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會肺血管病學(xué)組教授組在教授共識基礎(chǔ)上，對新近出現(xiàn)臨床證據(jù)系統(tǒng)研判，并參考國際最新急性PE診療和治療指南[4]，經(jīng)認真研究討論，達成共識，制訂了本指南。與我國教授共識相比，本指南在易患原因、危險分層、診療治療策略、新型口服抗凝劑、慢性血栓栓塞性肺高壓等方面進行了更新，并對妊娠期和腫瘤患者PE治療給出正式推薦，意在為PE診治提供依據(jù)和標準，幫助臨床醫(yī)師作出醫(yī)療決議，但在臨床實踐中面對每一個詳細患者時，應(yīng)該依照個體化標準制訂診療方法。為了便于讀者了解診療方法價值或意義，多原因權(quán)衡利弊，本指南對推薦類別表述仍沿用國際上通常采取方式：I類：指那些已證實和(或)一致公認有益、有用和有效操作或治療，推薦使用。Ⅱ類：指那些有用／有效證據(jù)還有矛盾或存在不一樣觀點操作或治療。Ⅱa類：關(guān)于證據(jù)／觀點傾向于有用／有效，應(yīng)用這些操作或治療是合理。Ⅱb類：關(guān)于證據(jù)／觀點尚不能充分證實有用／有效，能夠考慮應(yīng)用。Ⅲ類：指那些已證實和(或)一致公認無用和(或)無效，并對一些病例可能有害操作或治療，不推薦使用。對證據(jù)起源水平表示以下：證據(jù)水平A：資料起源于多項隨機臨床試驗或薈萃分析。證據(jù)水平B：資料起源于單項隨機臨床試驗或多項非隨機對照研究。證據(jù)水平C：僅為教授共識意見和(或)小規(guī)模研究、回顧性研究、注冊研究。一、流行病學(xué)急性PE是VTE最嚴重臨床表現(xiàn)，多數(shù)情況下PE繼發(fā)于DVT，現(xiàn)有流行病學(xué)多將VTE作為一個整體進行危險原因、自然病程等研究，其年發(fā)病率100-200/10萬人[5,6]。PE能夠沒有癥狀，有時偶然發(fā)覺才得以確診，甚至一些PE患者首發(fā)表現(xiàn)就是猝死，因而極難取得準確PE流行病學(xué)資料。依照流行病學(xué)模型估量[6]，總?cè)丝跒?.544億歐盟6國，與PE關(guān)于死亡超出317,000例。其中，突發(fā)致命性PE占34％，其中死前未能確診占59％，僅有7％早期死亡病例在死亡前得以確診。PE發(fā)生風(fēng)險與年紀增加相關(guān)，40歲以上人群，每增齡10歲PE增加約1倍。我國肺栓塞防治項目對1997年~全國60多家三甲醫(yī)院PE患者進行了登記注冊研究，在16,792,182例住院患者中共有18,206例確診為PE，發(fā)生率為0.1%[7]。二、易患原因VTE易患原因包含患者本身原因（多為永久性原因）與環(huán)境原因（多為暫時性原因）。6周到3個月內(nèi)暫時性或可逆性危險原因（如外科手術(shù)、創(chuàng)傷、制動、妊娠、口服避孕藥或激素代替治療等）可誘發(fā)VTE，但在缺乏任何已知危險原因情況下，PE也能夠發(fā)生。重大創(chuàng)傷、外科手術(shù)、下肢骨折、關(guān)節(jié)置換、脊髓損傷是VTE強誘發(fā)原因，腫瘤、妊娠、口服避孕藥、激素代替治療、中心靜脈置管等也是VTE公認易患原因。伴隨研究深入，新易患原因被不停發(fā)覺：VTE作為心血管疾病一部分，與動脈疾病尤其動脈粥樣硬化有著共同危險原因，如吸煙、肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿?。?月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死或因心力衰竭、心房顫動、心房撲動住院患者VTE風(fēng)險顯著增高；體外受精深入增加妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險，尤其妊娠早期3個月；感染是住院期間VTE常見誘發(fā)原因，輸血和促紅細胞生成因子也增加VTE風(fēng)險。常見易患原因見表1[4]。表1靜脈血栓栓塞易患原因強易患原因（OR＞10）下肢骨折3個月內(nèi)因心力衰竭、心房顫動或心房撲動入院髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)嚴重創(chuàng)傷3月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死既往VTE脊髓損傷中等易患原因（OR2－9）膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)本身免疫疾病輸血中心靜脈置管化療慢性心力衰竭或呼吸衰竭應(yīng)用促紅細胞生成因子激素代替治療體外受精感染（尤其呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染或HIV感染）炎癥性腸道疾病腫瘤口服避孕藥卒中癱瘓產(chǎn)后淺靜脈血栓遺傳性血栓形成傾向弱易患原因（OR＜2）臥床>3天糖尿病高血壓久坐不動（如長時間乘車或飛機旅行）年紀增加腹腔鏡手術(shù)（如腹腔鏡下膽囊切除術(shù)）肥胖妊娠靜脈曲張注：OR=oddsratio，相對危險度三、自然病程PE/VTE患者30天全因死亡率為9％-11％，3個月全因死亡率為8.6％-17％[8,9]。VTE存在復(fù)發(fā)風(fēng)險。VTE早期復(fù)發(fā)累計百分比2周時為2.0％，3個月時為6.4％，6個月時為8％[10,11]。復(fù)發(fā)率在前2周最高，隨即逐步下降，活動期腫瘤和抗凝劑未快速達標是復(fù)發(fā)風(fēng)險增高獨立預(yù)測原因[11,12]。VTE晚期復(fù)發(fā)（6個月后，多數(shù)在停用抗凝劑后）累計百分比1年時達13％，5年時達23％，時達30％[11]。有VTE復(fù)發(fā)史患者更易重復(fù)發(fā)作，無顯著誘因VTE較有暫時性危險原因VTE更易復(fù)發(fā)?？鼓委熎陂g或停藥后D二聚體水平升高者復(fù)發(fā)風(fēng)險增高。四、病理生理急性PE造成肺動脈管腔阻塞，血流降低或中止，引發(fā)不一樣程度血流動力學(xué)和氣體交換障礙。輕者幾無任何癥狀，重者因肺血管阻力突然增加，肺動脈壓升高，壓力超負荷造成右心室衰竭，是PE死亡主要原因。1.血流動力學(xué)改變：PE可造成肺循環(huán)阻力增加，肺動脈壓升高。肺血管床面積降低25%～30%時肺動脈平均壓輕度升高，肺血管床面積降低30%～40%時肺動脈平均壓可達30mmHg以上，右室平均壓可升高；肺血管床面積降低40%～50%時肺動脈平均壓可達40mmHg，右室充盈壓升高，心指數(shù)下降；肺血管床面積降低50%～70%可出現(xiàn)連續(xù)性肺動脈高壓；肺血管床面積降低＞85%可造成猝死。PE時血栓素A2等物質(zhì)釋放，可誘發(fā)血管收縮。解剖學(xué)阻塞和血管收縮造成肺血管阻力增加，動脈順應(yīng)性下降。2.右心功效：肺血管阻力突然增加造成右心室壓力和容量增加、右心室擴張，使室壁張力增加、肌纖維拉伸，經(jīng)過Frank-Starling機制影響了右心室收縮性，右心室收縮時間延長；神經(jīng)體液激活造成變力和變時刺激。上述代償機制與體循環(huán)血管收縮共同增加了肺動脈壓力，以增加阻塞肺血管床血流，由此暫時穩(wěn)定體循環(huán)血壓。但這種即刻代償程度有限，未預(yù)適應(yīng)薄壁右心室無法產(chǎn)生40mmHg以上壓力以抵抗平均肺動脈壓，最終發(fā)生右心功效不全。右室壁張力增加使右冠狀動脈相對供血不足，同時右室心肌氧耗增多，可造成心肌缺血，深入加重右心功效不全。3.心室間相互作用：右心室收縮時間延長，室間隔在左心室舒張早期突向左側(cè)，右束支傳導(dǎo)阻滯可加重心室間不一樣時，引發(fā)左心室舒張早期充盈受損，加之右心功效不全造成左心回心血量降低，使心輸出量降低，造成體循環(huán)低血壓和血液動力學(xué)不穩(wěn)定。4.呼吸功效：PE時呼吸衰竭主要是血液動力學(xué)紊亂結(jié)果。心輸出量降低引發(fā)混合靜脈血氧飽和度降低。另外，阻塞血管和非阻塞血管毛細血管床通氣/血流百分比失調(diào)，造成低氧血癥。因為右心房與左心房之間壓差倒轉(zhuǎn)，1/3患者超聲能夠檢測到經(jīng)過卵圓孔右向左分流，引發(fā)嚴重低氧血癥，并增加反常栓塞和卒中風(fēng)險。五、臨床表現(xiàn)PE缺乏特異性臨床癥狀和體征，給診療帶來一定困難，易被漏診。1.癥狀：PE癥狀缺乏特異性，癥狀表現(xiàn)取決于栓子大小、數(shù)量、栓塞部位及患者是否存在心、肺等器官基礎(chǔ)疾病。多數(shù)患者因呼吸困難、胸痛、先兆暈厥、暈厥和/或咯血而被疑診PE。胸痛是PE常見癥狀，多因遠端PE引發(fā)胸膜刺激所致。中央型PE胸痛可表現(xiàn)為經(jīng)典心絞痛性質(zhì)，多因右心室缺血所致，需與急性冠脈綜合癥（acutecoronarysyndrom,ACS）或主動脈夾層相判別。呼吸困難在中央型PE急劇而嚴重，而在小外周型PE通常輕微而短暫。既往存在心衰或肺部疾病患者，呼吸困難加重可能是PE唯一癥狀?？┭?，提醒肺梗死，多在肺梗死后24h內(nèi)發(fā)生，呈鮮紅色，或數(shù)日內(nèi)發(fā)生可為暗紅色。暈厥雖不常見，但不論是否存在血液動力學(xué)障礙均可發(fā)生，有時是急性PE唯一或首發(fā)癥狀。PE也能夠完全沒有癥狀，只是在診療其余疾病或者尸檢時意外發(fā)覺。2.體征：主要是呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)體征，尤其是呼吸頻率增加(超出20次/分)、心率加緊(超出90次/分)、血壓下降及發(fā)紺。低血壓和休克罕見，但卻非常主要，往往提醒中央型PE和/或血液動力學(xué)貯備嚴重降低。頸靜脈充盈或異常搏動提醒右心負荷增加；下肢靜脈檢驗發(fā)覺一側(cè)大腿或小腿周徑較對側(cè)增加超出1cm，或下肢靜脈曲張，應(yīng)高度懷疑VTE。其余呼吸系統(tǒng)體征有肺部聽診濕啰音及哮鳴音，胸腔積液等。肺動脈瓣區(qū)可出現(xiàn)第2心音亢進或分裂，三尖瓣區(qū)可聞及收縮期雜音。急性PE致急性右心負荷加重，可出現(xiàn)肝臟增大、肝頸靜脈反流征和下肢水腫等右心衰竭體征。對1880例PE患者臨床表現(xiàn)進行分析[13]，上述癥狀和體征出現(xiàn)頻度分別為：呼吸困難（50%）、胸膜性胸痛（39%）、咳嗽（23%）、胸骨后胸痛（15%）、發(fā)燒（10%）、咯血（8%）、暈厥（6%）、單側(cè)肢體疼痛（6%）、單側(cè)肢體腫脹（24%）。六、試驗室檢驗1．動脈血氣分析：血氣分析檢測指標不具備特異性，可表現(xiàn)為低氧血癥、低碳酸血癥、肺泡-動脈血氧梯度[P(A-a)O2]增大及呼吸性堿中毒，但多達40％患者動脈血氧飽和度正常，20％患者肺泡-動脈血氧梯度正常。檢測時應(yīng)以患者就診時臥位、未吸氧、首次動脈血氣分析測量值為準。2.血漿D二聚體：急性血栓形成時，凝血和纖溶同時激活，可引發(fā)血漿D二聚體水平升高。D二聚體檢測陰性預(yù)測價值很高，正常D二聚體水平往往能夠排除急性PE或DVT。許多其余情況下也會產(chǎn)生纖維蛋白，如腫瘤、炎癥、出血、創(chuàng)傷、外科手術(shù)等，所以D二聚體水平升高陽性預(yù)測價值很低。所以血漿D二聚體測定主要價值在于能排除急性PE，尤其是低度可疑患者，而對確診PE無益。有多個方法用于D二聚體檢測，定量ELISA或者ELISA衍生方法診療敏感度達95％以上，為高敏檢測法；定量乳膠法檢測和全血凝集法檢測診療敏感度<95％，為中敏檢測法。推薦使用高敏檢測方法對門診/急診疑診PE患者進行血漿D二聚體檢測。低度可疑急性PE患者，高敏或中敏方法檢測D二聚體水平正常可除外PE。中度可疑急性PE患者，D二聚體陰性仍需深入檢驗。高度可疑急性PE患者不主張進行D二聚體檢測，因為這類患者，不論采取何種檢測方法、血漿D二聚體檢測結(jié)果怎樣，都不能排除PE，均需采取CT肺動脈造影等進行評價。D二聚體特異性隨年紀增加而降低，80歲以上患者降至約10％[14]。提議使用年紀校正臨界值以提升老年患者D二聚體評定價值。年紀校正臨界值（50歲以上年紀×10μg/L）在保持敏感度同時，使特異性從34％-46％增加到97％以上[15]。使用年紀校正D二聚體臨界值，代替以往標準500μg/L臨界值，排除PE可能性由6.4%升至29.7%，沒有其余假陰性發(fā)覺[16]。3.心電圖：急性PE心電圖表現(xiàn)無特異性?？杀憩F(xiàn)為胸前導(dǎo)聯(lián)V1~V4及肢體導(dǎo)聯(lián)Ⅱ、Ⅲ、aVFST段壓低和T波倒置，V1呈QR型，SⅠQⅢTⅢ(即Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波加深，Ⅲ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q/q包括T波倒置)，不完全性或完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。上述改變?yōu)榧毙苑蝿用}阻塞、肺動脈高壓、右心負荷增加、右心擴張引發(fā)，多出現(xiàn)于嚴重PE患者。輕癥能夠僅表現(xiàn)為竇性心動過速，見于約40％患者。房性心律失常，尤其心房顫動也比較多見。4.超聲心動圖：在提醒診療、預(yù)后評定及除外其余心血管疾患方面有主要價值。超聲心動圖可提供急性PE直接征象和間接征象。直接征象為發(fā)覺肺動脈近端或右心腔血栓，如同時患者臨床表現(xiàn)疑似PE，可明確診療，但陽性率低。間接征象多是右心負荷過重表現(xiàn)，如右心室壁局部運動幅度下降，右心室和(或)右心房擴大，三尖瓣反流速度增快以及室間隔左移運動異常，肺動脈干增寬等。5.胸部X線平片：PE假如引發(fā)肺動脈高壓或肺梗死，X線平片可出現(xiàn)肺缺血征象如肺紋理稀疏、纖細，肺動脈段突出或瘤樣擴張，右下肺動脈干增寬或伴截斷征，右心室擴大征。也可出現(xiàn)肺野局部浸潤陰影、尖端指向肺門楔形陰影、盤狀肺不張、患側(cè)膈肌抬高、少許胸腔積液、胸膜增厚粘連等。胸片雖缺乏特異性，但有利于排除其余原因造成呼吸困難和胸痛。6.CT肺動脈造影：CT具備無創(chuàng)、掃描速度快、圖像清楚、較經(jīng)濟特點，可直觀判斷肺動脈栓塞程度和形態(tài)，以及累及部位及范圍。PE直接征象為肺動脈內(nèi)低密度充盈缺損，部分或完全包圍在不透光血流之內(nèi)“軌道征”，或者呈完全充盈缺損，遠端血管不顯影；間接征象包含肺野楔形條帶狀高密度區(qū)或盤狀肺不張，中心肺動脈擴張及遠端血管分布降低或消失等。CT肺動脈造影是診療PE主要無創(chuàng)檢驗技術(shù)，敏感性為83%，特異性為78%～100%。其主要不足是對亞段及以遠肺動脈內(nèi)血栓敏感性較差。在臨床應(yīng)用中，CT肺動脈造影應(yīng)結(jié)合患者臨床可能性評分進行判斷。低?；颊呒偃鏑T結(jié)果正常，即可排除PE；對臨床評分為高?；颊?，CT肺動脈造影結(jié)果陰性并不能除外單發(fā)亞段PE。如CT顯示段或段以上血栓，能確診PE，但對可疑亞段或以遠血栓，則需深入結(jié)合下肢靜脈超聲、肺通氣灌注掃描或肺動脈造影等檢驗明確診療。CT靜脈造影被認為是診療疑似PE患者DVT簡易方法，因為可與CT肺動脈造影同時完成，僅需注射一次造影劑。聯(lián)合CT靜脈和肺動脈造影使PE診療敏感性由83%增加至90%[17,18]。但CT靜脈造影顯著增加放射劑量，對于年輕女性需慎重。加壓靜脈超聲成像(compressionvenousultrasonography,CUS)與CT靜脈造影對DVT患者診療價值相同[18]，所以提議采取超聲代替CT靜脈造影。7.放射性核素肺通氣灌注掃描：經(jīng)典征象是與通氣顯像不匹配肺段分布灌注缺損。其診療PE敏感性為92%，特異性為87%，且不受肺動脈直徑影響，尤其在診療亞段以遠PE中具備特殊意義。但任何引發(fā)肺血流或通氣受損原因如肺部炎癥、肺部腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等均可造成局部通氣血流失調(diào)，所以單憑此項檢驗可能造成誤診，部分有基礎(chǔ)心肺疾病患者和老年患者因為不耐受等原因也使其臨床應(yīng)用受限。此檢驗可同時行雙下肢靜脈顯像，與胸部X線平片、CT肺動脈造影相結(jié)合，可顯著提升診療特異度和敏感度[19]。8.磁共振肺動脈造影(MRPA)：在單次屏氣20秒內(nèi)完成MRPA掃描，可確保肺動脈內(nèi)較高信號強度，直接顯示肺動脈內(nèi)栓子及PE所致低灌注區(qū)。既往認為該法對肺段以上肺動脈內(nèi)血栓診療敏感度和特異度均較高，適適用于碘造影劑過敏者[20]。但近期兩項大規(guī)模臨床研究結(jié)果（IRM-EP、PIOPEDIII）表明，其敏感度較低，尚不能作為單獨檢驗用于排除PE，現(xiàn)在國際上正在進行多中心臨床試驗探討MRPA聯(lián)合CUS排除PE可行性。9.肺動脈造影：是診療PE“金標準”，其敏感性為98%，特異性為95%～98%。PE直接征象有肺動脈內(nèi)造影劑充盈缺損，伴或不伴“軌道征”血流阻斷；間接征象有肺動脈造影劑流動遲緩，局部低灌注，靜脈回流延遲，在其余檢驗難以必定診療時，如無禁忌證，可進行造影檢驗。對于疑診ACS直接送往導(dǎo)管室血液動力學(xué)不穩(wěn)定患者，在排除ACS后，能夠考慮肺動脈造影，且可同時行經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療。10.下肢深靜脈檢驗：PE和DVT為VTE不一樣臨床表現(xiàn)形式，90%PE患者栓子起源于下肢DVT，70%PE患者合并DVT。因為PE和DVT關(guān)系親密，且下肢靜脈超聲操作簡便易行，所以下肢靜脈超聲在PE診療中有一定價值，對懷疑PE患者應(yīng)檢測有沒有下肢DVT形成。除常規(guī)下肢靜脈超聲外，對可疑患者推薦行CUS檢驗，即經(jīng)過探頭壓迫靜脈觀察等技術(shù)診療DVT，靜脈不能被壓陷或靜脈腔內(nèi)無血流信號為DVT特定征象。CUS診療近端血栓敏感性為90%，特異性為95%[21]。七、診療PE不但臨床表現(xiàn)不特異，常規(guī)檢驗如胸片、心電圖、血氣分析、超聲心動圖等也缺乏特異性。多排螺旋CT、放射性核素肺通氣灌注掃描、肺動脈造影常能明確診療，但費用高，尤其肺動脈造影具備侵入性，許多基層醫(yī)院尚不具備檢驗條件。結(jié)合我國實際情況，參考歐洲心臟病學(xué)會(ESC)急性PE診療指南，我們推薦對懷疑急性PE患者采取“三步走”策略，首先進行臨床可能性評定，再進行初始危險分層，然后逐層選擇檢驗伎倆以明確診療。1.臨床可能性評定慣用臨床評定標準有加拿大Wells評分和修正Geneva評分[22,23]。這兩種評分標準簡單易懂，所需臨床資料易于取得，適合在基層醫(yī)院普及。最近，Wells和Geneva法則都進行了簡化，更增加了臨床實用性，其有效性也得到了證實（表2、表3）。表2Wells評分Wells原始版簡化版既往PE或DVT病史1.51心率≥100bpm1.51過去4周內(nèi)有手術(shù)或制動史1.51咯血11腫瘤活動期11DVT臨床表現(xiàn)31其余判別診療可能性低于PE31臨床概率三分類法（簡化版不推薦三分類法）低0-1中2-6高≥7兩分類法PE可能性小0-40-1PE可能≥5≥2表3Geneva評分Geneva原始版簡化版既往PE或DVT病史31心率75-94bpm≥95bpm3512過去1個月內(nèi)手術(shù)史或骨折史21咯血21腫瘤活動期21單側(cè)下肢痛31下肢深靜脈觸痛和單側(cè)腫脹41年紀>65歲11臨床概率三分類法低0-30-1中4-102-4高≥11≥5兩分類法PE可能性小0-50-2PE可能≥6≥32．初始危險分層對急性PE嚴重程度進行初始危險分層（圖1）以評定PE早期死亡風(fēng)險（包含住院死亡率或30天死亡率）。初始危險分層主要依照患者當前臨床狀態(tài)，只要存在休克或者連續(xù)低血壓即為高危PE，休克或者連續(xù)低血壓是指收縮壓<90mmHg，或收縮壓下降≥40mmHg并連續(xù)15分鐘以上,排除新發(fā)心律失常、血容量下降、膿毒血癥。如無則為非高危PE。此分層方法對診療和治療策略都具備非常主要意義，由此決定下一步診療策略。PE=肺栓塞a.排除新發(fā)心律失常、血容量下降、膿毒血癥后，收縮壓<90mmHg，或收縮壓下降≥40mmHg并連續(xù)15分鐘以上b.基于住院或30天死亡率圖1急性PE初始危險分層2.1伴休克或低血壓可疑PE臨床可能性評定分值通常很高，屬可疑高危PE，隨時危及生命，首選CT肺動脈造影明確診療（I，C），判別診療包含急性血管功效障礙、心包填塞、ACS和主動脈夾層。如患者和醫(yī)院條件所限無法行CT肺動脈造影，首選床旁超聲心動圖檢驗（I，C），以發(fā)覺急性肺高壓和右心室功效障礙證據(jù)。對于病情不穩(wěn)定不能行CT肺動脈造影者，超聲心動圖證實右心室功效障礙足以立刻開啟再灌注治療，無需深入檢驗，假如發(fā)覺右心血栓則更強化PE診療。床旁輔助影像學(xué)檢驗還推薦CUS，假如經(jīng)胸超聲心動圖檢驗時聲窗不理想，還可選擇經(jīng)食道超聲心動圖（Ⅱb，C），以查找靜脈或肺動脈血栓，深入支持PE診療?；颊卟∏橐坏┑玫椒€(wěn)定，應(yīng)考慮CT肺動脈造影最終確定診療。對于疑診ACS直接送往導(dǎo)管室不穩(wěn)定患者，在排除ACS后，如考慮PE可能，可行肺動脈造影（Ⅱb，C）。推薦診療策略見圖2。圖2可疑高危PE患者診療流程圖2.2不伴休克或低血壓可疑PE首先進行臨床可能性評定，在此基礎(chǔ)上決定下一步診療策略（I，A）。對于臨床概率為低、中或PE可能性小患者，進行血漿D二聚體檢測，以降低無須要影像學(xué)檢驗和輻射，提議使用高敏法檢測（I，A）。臨床概率為低或PE可能性小患者，如高敏或中敏法檢測D二聚體水平正常，可排除PE（I，A）；臨床概率為中患者，如中敏法檢測D二聚體陰性，需深入檢驗（Ⅱb，C）；臨床概率為高患者，需行CT肺動脈造影明確診療。推薦診療策略見圖3。圖3可疑非高危PE患者診療流程圖八、治療（一）危險度分層PE治療方案需依照病情嚴重程度而定，所以必須快速準確地對患者進行危險度分層以制訂對應(yīng)治療策略（圖4）。首先依照是否出現(xiàn)休克或者連續(xù)性低血壓對疑診或確診PE進行初始危險度分層，以識別早期死亡高?；颊撸↖，B）。如患者血液動力學(xué)不穩(wěn)定，出現(xiàn)休克或低血壓，應(yīng)視為高危患者，立刻進入緊急診療流程（圖2），一旦確診PE，快速開啟再灌注治療。不伴休克或低血壓為非高?；颊撸钁?yīng)用有效臨床預(yù)后風(fēng)險評分，推薦肺栓塞嚴重指數(shù)（pulmonaryembolismseverityindex，PESI），或其簡化版本sPESI[24,25]，以區(qū)分中危和低?；颊撸á騜，B）。原始版PESI較為繁瑣，本指南提議采取簡化版sPESI（見表4）。對中?；颊撸枭钊朐u定風(fēng)險（Ⅱb，B）。超聲心動圖或CT血管造影證實右心室功效障礙，同時伴有心肌損傷生物標志物肌鈣蛋白升高者為中高危，對這類患者應(yīng)進行嚴密監(jiān)測，以早期發(fā)覺血液動力學(xué)失代償，一旦出現(xiàn)即開啟補救性再灌注治療。右心室功效和/或心臟標志物正常者為中低危。圖4基于危險度分層急性PE治療策略表4肺栓塞嚴重指數(shù)（PESI）及其簡化版本sPESI指標原始版本簡化版本年紀以年紀為分數(shù)1分（若年紀>80歲）男性+10分-腫瘤+30分1分慢性心力衰竭+10分1分慢性肺部疾病+10分脈搏≥110bpm+20分1分收縮壓<100mmHg+30分1分呼吸頻率>30次/分+20分-體溫<36℃+20分-精神狀態(tài)改變+60分-動脈血氧飽和度<90%+20分1分注：PESI分級方法：≤65分為I級，66-85分為Ⅱ級，86-105分為Ⅲ級，106-125分為IV級，>125分為V級。（二）急性期治療1.血液動力學(xué)和呼吸支持急性右心衰及其造成心排血量不足是PE患者死亡首要原因。所以，PE合并右心衰患者支持治療極其主要。研究提醒主動擴容不但無益，反而有可能因過分機械牽張或反射機制抑制心肌收縮力而惡化右心功效[26]。對心臟指數(shù)低、血壓正常PE患者，給予適度液體沖擊（500mL），有利于增加心輸出量[27]。在藥品、外科或者介入再灌注治療同時，通常需使用升壓藥。去甲腎上腺素經(jīng)過直接正性肌力作用能改進右心室功效，同時經(jīng)過刺激外周血管α受體升高體循環(huán)血壓，也能改進右心室冠狀動脈灌注，但應(yīng)限于低血壓患者。多巴酚丁胺和/或多巴胺對心臟指數(shù)低、血壓正常PE患者有益，但應(yīng)掌握尺度，超出生理范圍心臟指數(shù)可造成血流由阻塞血管向未阻塞血管深入重新分配，從而加重通氣/血流比失調(diào)。腎上腺素兼具去甲腎上腺素和多巴酚丁胺優(yōu)點，而無體循環(huán)擴血管效應(yīng)，可能對PE伴休克患者有益。血管擴張劑降低肺動脈壓力和肺血管阻力，但這些藥品缺乏肺血管特異性，經(jīng)體循環(huán)給藥后可能造成體循環(huán)血壓深入降低。吸入一氧化氮可能改進PE患者血液動力學(xué)狀態(tài)和氣體交換[28]。左西孟旦在擴張肺動脈同時增加右心室收縮力，有利于恢復(fù)急性PE患者右心室-肺動脈耦聯(lián)[29]。PE患者常伴中等程度低氧血癥和低碳酸血癥。低氧血癥通常在吸氧后逆轉(zhuǎn)。當給予機械通氣時，需注意盡可能降低其不良血液動力學(xué)效應(yīng)。機械通氣造成胸腔內(nèi)正壓會降低靜脈回流，惡化血液動力學(xué)不穩(wěn)定PE患者右心衰。所以，呼氣末正壓要慎用。應(yīng)給予較低潮氣量（約6mL/kg去脂體重），以保持吸氣末平臺壓力<30cmH2O。2.抗凝急性PE患者推薦抗凝治療，目標在于預(yù)防早期死亡和VTE復(fù)發(fā)。2.1腸外抗凝劑對于高或中等臨床可能性PE患者，在等候診療結(jié)果同時應(yīng)給予腸外抗凝劑（I，C）。腸外抗凝劑普通肝素、低分子量肝素或磺達肝癸鈉都有即刻抗凝作用。初始抗凝治療，低分子量肝素和磺達肝癸鈉優(yōu)于普通肝素，發(fā)生大出血和肝素誘導(dǎo)血小板降低癥(heparin-inducedthrombocytopenia，HIT)風(fēng)險也低。而普通肝素具備半衰期短、抗凝效應(yīng)輕易監(jiān)測、可快速被魚精蛋白中和優(yōu)點，推薦用于擬直接再灌注患者，以及嚴重腎功效不全（肌酐去除率<30mL/min），或重度肥胖者。低分子量肝素和普通肝素主要依賴抗凝血酶系統(tǒng)發(fā)揮作用，如有條件，提議使用前和使用中檢測抗凝血酶活性，假如抗凝血酶活性下降，需考慮更換抗凝藥品。2.1.1普通肝素：首先給予負荷劑量～5000IU或按80IU/kg靜脈注射，繼之以18IU/kg/h連續(xù)靜脈滴注。抗凝必須充分，不然將嚴重影響療效，造成血栓復(fù)發(fā)率顯著增高。在初始二十四小時內(nèi)需每4～6小時測定活化部分凝血活酶時間(APTT)1次，并依照APTT調(diào)整普通肝素劑量(表5)，每次調(diào)整劑量后3小時再測定APTT，使APTT盡快達成并維持于正常值1.5～2.5倍。治療達成穩(wěn)定水平后，改為每日測定APTT1次。應(yīng)用普通肝素可能會引發(fā)HIT，在使用普通肝素第3～5日必須復(fù)查血小板計數(shù)。若需較長時間使用普通肝素，應(yīng)在第7～10日和14日復(fù)查血小板計數(shù)，普通肝素使用2周后則較少出現(xiàn)HIT。若患者出現(xiàn)血小板計數(shù)快速或連續(xù)降低超出50%，或血小板計數(shù)小于100×109/L，應(yīng)立刻停用普通肝素，通常停用10日內(nèi)血小板數(shù)量開始逐步恢復(fù)。表5.依照APTT調(diào)整普通肝素劑量方法APTT普通肝素調(diào)整劑量<35秒(<1.2倍正常對照值)靜脈注射80IU/kg，然后靜脈滴注劑量增加4IU/kg/h35～45秒(1.2～1.5倍正常對照值)靜脈注射40IU/kg，然后靜脈滴注劑量增加2IU/kg/h46～70秒(1.5～2.3倍正常對照值)無需調(diào)整劑量71～90秒(2.3～3.0倍正常對照值)靜脈滴注劑量降低2IU/kg/h>90秒(>3倍正常對照值)停藥1小時，然后靜脈滴注劑量降低3IU/kg/h2.1.2低分子量肝素：全部低分子量肝素均應(yīng)按照體重給藥。通常不需常規(guī)監(jiān)測，但在妊娠期間需定時監(jiān)測抗Xa因子活性?？筙a因子活性峰值應(yīng)在最近一次注射后4小時測定，谷值則應(yīng)在下一次注射前測定，每日給藥2次抗Xa因子活性目標范圍為0.6-1.0IU/mL,每日給藥1次目標范圍為1.0-2.0IU/mL。2.1.3磺達肝癸鈉：是選擇性Xa因子抑制劑，2.5mg皮下注射，天天1次，無需監(jiān)測，但因為其消除隨體重減輕而降低，對體重<50kg患者慎用。嚴重腎功效不全患者（肌酐去除率<30mL/min），因其將在體內(nèi)蓄積，增加出血風(fēng)險，禁用磺達肝癸鈉。對于中度腎功效不全患者（肌酐去除率30-50mL/min）應(yīng)減量50％使用。2.2口服抗凝藥應(yīng)盡早給予口服抗凝藥，最好與腸道外抗凝劑同日給予（I，B）。50多年來，維生素K拮抗劑（vitaminKantagonist，VKA）一直是口服抗凝治療“金標準”，包含華法林、硝芐丙酮香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮等，其中華法林國內(nèi)最為慣用。近年來，一些新型口服抗凝藥開始應(yīng)用于臨床。2.2.1華法林：華法林是一個維生素K拮抗劑，它經(jīng)過抑制依賴維生素K凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)合成而發(fā)揮抗凝作用。初始通常與普通肝素、低分子量肝素或磺達肝癸鈉聯(lián)用。國外指南對于年輕人（<60歲）或較為健康門診患者推薦起始劑量為10mg，老年人和住院患者為5mg，5-7天后依照國際標準化比值（internationalnormalizedratio,INR）調(diào)整每日劑量，當INR穩(wěn)定在2.0～3.0時停頓使用普通肝素、低分子量肝素或磺達肝癸鈉，繼續(xù)予華法林治療。與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國人平均華法林劑量低于西方人。我國房顫抗栓臨床試驗結(jié)果表明，華法林維持劑量大約為3mg[30]。為了降低過分抗凝情況，依照《華法林抗凝治療中國教授共識》[31]，通常不提議給予負荷劑量，推薦初始劑量為1～3mg，一些患者如老年、肝功效受損、慢性心力衰竭和出血高風(fēng)險患者，初始劑量還可適當降低。為達成快速抗凝目標，華法林應(yīng)與普通肝素、低分子量肝素或磺達肝癸鈉重合應(yīng)用5天以上，當INR達成目標范圍（2.0～3.0）并連續(xù)2天以上時，停用普通肝素、低分子量肝素或磺達肝癸鈉。國內(nèi)外已經(jīng)將華法林量效關(guān)于基因多態(tài)性檢測商品化，主要是CYP2C9和VKORCI，經(jīng)過基因多態(tài)性檢測有利于初始劑量選擇。但基因多態(tài)性僅能解釋30％～60％華法林個體差異，臨床仍需綜合考慮患者體表面積、肝腎功效及合并用藥等原因來選擇適宜劑量?，F(xiàn)在，國外指南不推薦對全部服用華法林患者常規(guī)進行基因檢測。如有條件，基因檢測可作為華法利劑量調(diào)整輔助伎倆。2.2.2非維生素K依賴新型口服抗凝藥近年來大規(guī)模臨床試驗為非維生素K依賴新型口服抗凝藥（Non-vitaminK-dependentneworalanticoagulants，NOACs）用于PE或VTE急性期治療提供了證據(jù)，包含達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。（1）達比加群：達比加群是直接凝血酶抑制劑。RE-COVER試驗比較了VTE患者達比加群（150mg，每日2次）與華法林治療作用[32]，主要觀察事件為有癥狀、客觀確診VTE患者6個月復(fù)發(fā)率，共納入2539例，21％僅有PE，9.6%同時有PE和DVT，兩組均給予腸道外抗凝劑，平均10天，有效性終點方面達比加群不劣于華法林（HR1.10;95%CI0.65–1.84），大出血事件無統(tǒng)計學(xué)差異，但達比加群全部出血事件更少（HR0.71;95%CI0.59–0.85）。RE-COVERII研究納入2589例患者[33]，深入驗證了這一結(jié)果。（2）利伐沙班：為直接Xa因子抑制劑。依據(jù)EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE試驗，以依諾肝素/華法林為對照，驗證了利伐沙班單藥口服（15mg，每日2次，3周；繼以20mg，每日1次）在控制VTE復(fù)發(fā)方面有效性不劣于依諾肝素/華法林標準治療（HR1.12;95%CI0.75–1.68），二者主要安全性事件（大出血或臨床相關(guān)非大出血）發(fā)生率相當，而利伐沙班大出血發(fā)生率更低[34,35]。（3）阿哌沙班：是直接Xa因子抑制劑。依據(jù)AMPLIFY研究[36]，阿哌沙班單藥口服治療（10mg，每日2次，7天；繼以5mg，天天2次）在降低復(fù)發(fā)癥狀性VTE或VTE相關(guān)死亡等有效性事件方面不劣于傳統(tǒng)依諾肝素/華法林治療（相對風(fēng)險RR0.84;95%CI0.60–1.18）。安全性方面，阿哌沙班大出血發(fā)生率及大出血合并臨床相關(guān)非大出血復(fù)合事件發(fā)生率更低（RR0.31;95%CI0.17–0.55;優(yōu)越性P<0.001）。（4）依度沙班：是直接Xa因子抑制劑。Hokusal-VTE研究比較了依度沙班與華法林作用[37]。依度沙班在主要有效性事件（復(fù)發(fā)癥狀性VTE或致死性PE）方面不劣于華法林，且主要安全性事件（大出血或臨床相關(guān)非大出血）發(fā)生率更低。上述試驗結(jié)果提醒NOACs治療VTE療效不劣于標準肝素/華法林方案，且更安全[38]?，F(xiàn)在，NOACs能夠代替華法林用于初始抗凝治療（I，B）。利伐沙班和阿哌沙班可作為單藥治療（不需適用腸外抗凝劑），但急性期治療前3周（利伐沙班）或前7天（阿哌沙班）需增加口服劑量；達比加群和依度沙班必須聯(lián)合腸外抗凝劑應(yīng)用（I，B）。以上4種新型口服抗凝藥均不能用于嚴重腎功效損害患者（Ⅲ，A）。3.溶栓治療溶栓藥品可直接或間接地將纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白溶酶，快速降解纖維蛋白，使血栓溶解；經(jīng)過去除和滅活纖維蛋白原、凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ及纖維蛋白溶酶原，干擾凝血功效；纖維蛋白原降解產(chǎn)物增多，抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)變，并干擾纖維蛋白聚合。溶栓治療可快速溶解血栓和恢復(fù)肺組織灌注，逆轉(zhuǎn)右心衰竭，增加肺毛細血管血容量及降低病死率和復(fù)發(fā)率。歐美多項隨機臨床試驗證實，溶栓治療能夠快速改進肺血流動力學(xué)指標，提升患者早期生存率[39-41]。國內(nèi)一項大樣本回顧性研究也證實，對急性PE患者用尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓治療+抗凝治療總有效率96.6%，顯效率42.7%，病死率3.4%，顯著優(yōu)于對癥治療組和單純抗凝治療組[42]。3.1臨床慣用溶栓藥品及使用方法我國臨床上慣用溶栓藥品有尿激酶(UK)和重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶（rt-PA）兩種。（1）尿激酶：歐洲心臟病協(xié)會推薦方法為[4]：負荷量4400IU/kg，靜脈注射10min，隨即以4400IU/kg/h連續(xù)靜脈滴注12～24h；或者采取2h溶栓方案：300萬IU連續(xù)靜脈滴注2h。我國“急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓復(fù)欣抗凝治療多中心臨床試驗”采取方案是UK0IU/kg/2h靜脈滴注，總有效率為86.1%，無大出血發(fā)生，方案安全、有效和簡便易行[43]。本指南提議我國尿激酶治療急性PE使用方法為:UK0IU/kg/2h靜脈滴注。（2）rt-PA：歐洲心臟病協(xié)會推薦方法為[4]：100mg，2h內(nèi)靜脈給予；或者按0.6mg/kg給藥，靜脈注射15min?，F(xiàn)在我國大多數(shù)醫(yī)院采取方案是rt-PA50-100mg連續(xù)靜脈滴注，無需負荷量。朝陽醫(yī)院王辰教授發(fā)表了我國VTE研究組rt-PA治療急性PE臨床研究結(jié)果，共入選118例急性PE患者，其中65例采取半量（50mg）連續(xù)靜脈滴注2h，53例采取全量（100mg）連續(xù)靜脈滴注2h，結(jié)果顯示半量rt-PA溶栓治療PE與全量相比有效性相同且更安全，尤其體重<65kg患者出血事件顯著降低[44]。關(guān)于50mg和100mg兩個劑量療效比較，現(xiàn)在尚無定論。本指南推薦rt-PA使用方法：50～100mg連續(xù)靜脈滴注2h，體重<65kg患者給藥總劑量不應(yīng)超出1.5mg/kg。3.2禁忌證絕對禁忌證：（1）出血性卒中；（2）6個月內(nèi)缺血性卒中；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤；（4）近3周內(nèi)重大外傷、手術(shù)或者頭部損傷；（5）1個月內(nèi)消化道出血；（6）已知出血高風(fēng)險患者。相對禁忌證：（1）6個月內(nèi)短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemicattack,TIA）發(fā)作；（2）口服抗凝藥應(yīng)用；（3）妊娠，或分娩后1周；（4）不能壓迫止血部位血管穿刺；（5）近期曾行心肺復(fù)蘇；（6）難于控制高血壓(收縮壓>180mmHg)；（7）嚴重肝功效不全；（8）感染性心內(nèi)膜炎；（9）活動性潰瘍。值得注意是，對于危及生命高危PE患者，大多數(shù)禁忌癥應(yīng)視為相對禁忌癥。3.3溶栓時間窗肺組織氧供豐富，有肺動靜脈、支氣管動靜脈、肺泡內(nèi)換氣三重氧供，所以肺梗死發(fā)生率低，即使發(fā)生也相對比較輕。PE溶栓治療目標主要是盡早溶解血栓疏通血管，減輕血管內(nèi)皮損傷，降低慢性血栓栓塞性肺高壓發(fā)生危險。所以,在急性PE起病48小時內(nèi)即開始行溶栓治療,能夠取得最大療效，但對于那些有癥狀急性PE患者在6～14天內(nèi)行溶栓治療仍有一定作用。3.4溶栓治療過程中注意事項（1）溶栓前應(yīng)行常規(guī)檢驗：血常規(guī)、血型、APTT、肝腎功效、動脈血氣、超聲心動圖、胸片、心電圖等作為基線資料，用以與溶栓后資料作對比以判斷溶栓療效。（2）備血，并向家眷交待病情，簽署知情同意書。（3）使用尿激酶溶栓期間勿同時使用普通肝素，rt-PA溶栓時是否停用普通肝素?zé)o特殊要求，輸注過程中可繼續(xù)應(yīng)用。（4）使用rt-PA溶栓時，可在第一小時內(nèi)泵入50mg觀察有沒有不良反應(yīng)，如無則在第二小時內(nèi)序貫泵入另外50mg。在溶栓開始后每30分鐘做一次心電圖，復(fù)查動脈血氣，嚴密觀察患者生命體征。（5）溶栓治療結(jié)束后，應(yīng)每2～4h測定APTT，當其水平低于基線值2倍(或<80秒)時，開始規(guī)范肝素治療。常規(guī)使用普通肝素或低分子量肝素治療。因為溶栓出血風(fēng)險，以及有時可能需要立刻停用并逆轉(zhuǎn)肝素抗凝效應(yīng)，推薦溶栓治療后數(shù)小時繼續(xù)給予普通肝素，然后可切換成低分子量肝素或者磺達肝癸鈉。如患者在溶栓開始前已接收低分子量肝素或磺達肝癸鈉，則普通肝素輸注應(yīng)推遲至最近一劑低分子量肝素注射后12小時（天天2次給藥），或最近一劑低分子肝素或磺達肝癸鈉注射后二十四小時（天天1次給藥）。4.外科血栓去除術(shù)1924年成功實施了第一例外科肺動脈血栓去除術(shù)。最近，包含心臟外科醫(yī)生在內(nèi)多學(xué)科綜合團體再次將血栓去除術(shù)引入治療高危PE、選擇性中高危PE，尤其對于溶栓禁忌或失敗患者。在血液動力學(xué)瓦解前，多學(xué)科快速干預(yù)并實施個體化血栓去除術(shù)，可使圍手術(shù)期死亡率降低至6%或更低。術(shù)前溶栓增加了出血風(fēng)險，但不是外科血栓去除術(shù)絕對禁忌癥。系列結(jié)果表明，術(shù)后患者存活率、WHO功效分級和生活質(zhì)量均取得提升。5.經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療介入治療可去除肺動脈及主要分支內(nèi)血栓，促進右心室功效恢復(fù)，改進癥狀和存活率。對于有溶栓絕對禁忌癥患者，介入方法包含：（1）豬尾導(dǎo)管或球囊導(dǎo)管進行血栓碎裂；（2）液壓導(dǎo)管裝置進行血栓流變?nèi)芙猓唬?）抽吸導(dǎo)管進行血栓抽吸；（4）血栓旋切。對于沒有溶栓禁忌癥患者，可同時經(jīng)導(dǎo)管溶栓或者機械搗栓基礎(chǔ)上藥品溶栓。匯總35項介入治療非隨機研究資料表明，在納入594例患者中，介入治療臨床成功率為87%[45]。因為67%患者同時接收了輔助局部溶栓治療，單純導(dǎo)管機械性干預(yù)本身作用難以確定。介入相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率約2%，包含右心室衰竭惡化造成死亡、遠端栓塞、肺動脈穿孔并肺出血、體循環(huán)出血、心包填塞、心臟傳導(dǎo)阻滯或心動過緩、溶血、對比劑腎病以及穿刺并發(fā)癥。6.靜脈濾器不推薦PE患者常規(guī)植入下腔靜脈濾器（Ⅲ，A）。在有抗凝藥品絕對禁忌癥以及接收足夠強度抗凝治療后復(fù)發(fā)PE患者，能夠選擇靜脈濾器植入（Ⅱa，C）。觀察性研究表明，靜脈濾器植入能夠降低PE急性期病死率，但增加VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險[46]。尚無證據(jù)支持對近端靜脈有漂浮血栓患者常規(guī)植入靜脈濾器。永久性下腔靜脈濾器并發(fā)癥較少造成死亡，但很常見，早期并發(fā)癥包含插入部位血栓，發(fā)生率可達成10%。上腔靜脈濾器植入有造成嚴重心包填塞風(fēng)險。晚期并發(fā)癥包含約20%DVT復(fù)發(fā)和高達40%血栓后綜合征。不論是否應(yīng)用抗凝劑及抗凝時程長短，5年后下腔靜脈堵塞發(fā)生率約22%，9年后約33%。非永久性下腔靜脈濾器分為暫時性和可回收性，暫時性濾器必須在數(shù)天內(nèi)取出，而可回收性濾器可放置更長時間。植入非永久性濾器后，一旦抗凝劑能夠安全使用提議盡早取出。長久留置晚期并發(fā)癥發(fā)生率10%以上，包含濾器移位、傾斜、變形、腔靜脈穿孔、濾器斷裂、碎片栓塞以及裝置本身血栓形成。7.早期出院和家庭治療篩選不良事件風(fēng)險低急性PE患者早期出院和行院外治療。PESI是迄今最為有效多風(fēng)險預(yù)測模型。低PESI分級（I級或Ⅱ級）可作為急性PE患者進行家庭治療標準[47]。簡化版PESI（sPESI）對于判別低危PE具備很高敏感性，但在選擇早期出院和家庭治療患者方面價值尚缺乏直接證據(jù)。NT-proBNP可用于選擇適于家庭治療患者[48]，臨床評定為低危PE、同時NT-proBNP水平<500pg/mL152例患者中，經(jīng)3個月隨訪，無一例發(fā)生死亡、VTE復(fù)發(fā)或大出血。8．治療策略急性PE治療策略推薦流程見圖4。（1）合并休克或低血壓PE（高危PE）：PE患者出現(xiàn)休克或低血壓時住院期間死亡風(fēng)險極高，尤其在入院后最初數(shù)小時內(nèi)。給予血液動力學(xué)和呼吸支持，起始抗凝首選靜脈普通肝素。直接再灌注治療，尤其全身溶栓，是高危PE患者治療最好選擇（I，B）。有溶栓禁忌或溶栓失敗伴血液動力學(xué)不穩(wěn)定患者，可行外科血栓去除術(shù)（I，C）。對全量全身溶栓有禁忌或溶栓失敗者，也可行經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療（Ⅱa，C）。（2）不伴休克或低血壓PE（中?；虻臀E）：不推薦常規(guī)全身溶栓治療（Ⅲ，B）。除合并嚴重腎功效不全患者外，皮下注射低分子量肝素或磺達肝癸鈉是大多數(shù)不伴血液動力學(xué)障礙急性PE患者治療最好選擇。PE確診后，應(yīng)采取有效臨床評分進行風(fēng)險評定（推薦PESI或sPESI，見表4）和危險分層（Ⅱb，B）。中?；颊?，應(yīng)行超聲心動圖或CT肺動脈造影評定右心室功效并進行肌鈣蛋白檢測，以深入危險分層（Ⅱb，B）。對中高?；颊?，應(yīng)嚴密監(jiān)測，以及早發(fā)覺血液動力學(xué)失代償，一旦出現(xiàn)即開啟補救性再灌注治療（I，B）；對中低危患者，提議給予抗凝治療。PESI分級為I級或II級以及sPESI評分為0低?；颊?，可考慮早期出院和家庭治療。（三）抗凝治療時程PE患者抗凝治療目標在于預(yù)防VTE復(fù)發(fā)。現(xiàn)在證據(jù)表明：（1）PE患者應(yīng)接收最少3個月抗凝治療；（2）6或12個月后停頓抗凝治療與3個月后停頓抗凝治療相比，PE復(fù)發(fā)風(fēng)險相同；（3）長久抗凝降低約90%VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險，但這一獲益被每年1%以上大出血風(fēng)險所抵消。所以，抗凝治療時程應(yīng)因人而異。1.誘發(fā)型PEVTE可被一些暫時性或可逆性危險原因，如手術(shù)、創(chuàng)傷、制動、妊娠、口服避孕藥或激素代替治療所誘發(fā)，稱為誘發(fā)型PE。對于這類PE患者，假如暫時性危險原因已經(jīng)去除，推薦口服抗凝治療3個月（I，B）。2.無誘因PE無誘因PE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高于誘發(fā)型PE，應(yīng)給予口服抗凝治療最少3個月（I，A）。今后，依照復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險決定抗凝治療時程?？梢勒找砸韵虑闆r判別患者是否具備長久高復(fù)發(fā)風(fēng)險：（1）既往有1次以上VTE發(fā)作；（2）抗磷脂抗體綜合征；（3）遺傳性血栓形成傾向；（4）近端靜脈殘余血栓；（5）出院時超聲心動圖檢驗存在連續(xù)性右心室功效障礙。另外，VKA停用1月后D二聚體陰性是VTE復(fù)發(fā)保護性原因?，F(xiàn)在，尚無評價接收抗凝治療VTE患者出血風(fēng)險評分體系。基于現(xiàn)有證據(jù)，出血危險原因主要有：（1）高齡（尤其>70歲）；（2）既往胃腸道出血史；（3）既往卒中史，不論出血性還是缺血性；（4）慢性腎病或肝病；（5）聯(lián)用抗血小板治療；（6）其余嚴重急性或慢性疾??；（7）抗凝治療管理不善；（8）未嚴格監(jiān)測凝血功效。對于首次發(fā)作無誘因PE且出血風(fēng)險低者，可考慮長久抗凝治療（Ⅱa，B）。對于復(fù)發(fā)無誘因DVT或PE患者，提議進行長久抗凝治療（I，B）。血栓形成傾向分子攜帶者、狼瘡患者、蛋白C或蛋白S缺點者、純合型凝血因子VLeiden突變或純合型凝血酶原G0A（PTG0A）突變者，在首次無誘因VTE發(fā)作后均需長久抗凝治療?，F(xiàn)在尚無證據(jù)證實對雜合型凝血因子VLeiden突變或雜合型PTG0A突變者長久抗凝治療臨床獲益。值得注意是，長久抗凝并非終生抗凝，僅指抗凝治療時程不限于急性發(fā)作后3個月，對于這些患者，需定時評定，依照復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險，決定是否停用抗凝治療。3.腫瘤合并PE活動期腫瘤是VTE復(fù)發(fā)主要危險原因，最初12個月復(fù)發(fā)率約20%，所以，腫瘤患者發(fā)生PE后提議長久抗凝治療。一項隨機試驗顯示[49]，DVT合并腫瘤患者給予達肝素（前4-6周200U/kg每日一次，隨即減量為75%初始劑量維持至6個月）比華法林更能有效預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，所以，提議給予VTE合并腫瘤患者最少3-6個月低分子量肝素治療（Ⅱa，B）。6個月后應(yīng)給予何種治療方案尚不明確，提議只要腫瘤仍處于活動期則長久給予低分子量肝素或VKA治療（Ⅱa，C）。4.長久抗凝治療藥品選擇大部分患者可長久應(yīng)用維生素K拮抗劑，腫瘤患者長久應(yīng)用低分子量肝素更安全有效。RE-MEDY研究、RE-SONATE研究、EINSTEIN研究和AMPLIFY擴展研究分別評定了新型口服抗凝劑達比加群、利伐沙班和阿哌沙班用于VTE患者長久抗凝治療效果[34,50,51]，結(jié)果顯示有效且較常規(guī)VKA治療更為安全，可代替華法林用于長久抗凝治療（Ⅱa，B）。近期兩項納入1224例患者臨床試驗結(jié)果顯示[52,53]，長久阿司匹林治療（標準口服抗凝治療結(jié)束后）可使無誘因DVT或PE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險降低30%-35%。即使降低復(fù)發(fā)風(fēng)險不及口服抗凝劑效果二分之一，但阿司匹林相關(guān)出血發(fā)生率很低。對不能耐受或拒絕服用任何口服抗凝藥者，可考慮口服阿司匹林（Ⅱb，B）。九、慢性血栓栓塞性肺高壓慢性血栓栓塞性肺高壓（chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH）是以呼吸困難、乏力、活動耐力減低為主要表現(xiàn)一組綜合征，是急性PE遠期并發(fā)癥，癥狀性PE發(fā)生2年內(nèi)其累計發(fā)生率為0.1%-9.1%[54]。對于急性PE抗凝治療3個月后仍合并呼吸困難、體力減退或右心衰竭患者，均應(yīng)評定是否存在CTEPH（Ⅱa，C）。CTEPH診療需滿足以下兩個條件：（1）肺動脈平均壓≥25mmHg，肺小動脈鍥壓≤15mmHg；（2）肺灌注掃描最少一個肺段灌注缺損，或肺動脈CT成像或肺動脈造影發(fā)覺肺動脈閉塞。核素肺通氣/灌注（V/Q）掃描是診療CTEPH首選影像學(xué)檢驗，敏感度和特異度分別為96%～97%、90%～95%。CT肺動脈造影和右心導(dǎo)管術(shù)也是CTEPH診療必要檢驗，前者可確定機化血栓位置，后者可評定肺動脈高壓嚴重程度。肺動脈造影是明確肺血管解剖結(jié)構(gòu)“金標準”，可判斷是否存在慢性血栓栓塞、栓塞位置及外科手術(shù)可行性，并排除其余診療。CTEPH診療流程見圖5。圖5慢性血栓栓塞性肺高壓診療流程圖肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)仍是CTEPH首選治療方法（I，C），死亡率現(xiàn)在低至4.7%，可使大部分患者癥狀緩解，血液動力學(xué)靠近正常。CTEPH患者是否可行手術(shù)決定于多個原因，通常標準為術(shù)前NYHA心功效分級II-IV級以及手術(shù)可達位于主干、葉或段肺動脈血栓部位；高齡不是外科手術(shù)禁忌癥，也不受肺動脈阻力閾值或右室功效障礙程度限制。未行手術(shù)治療CTEPH患者，或者肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后連續(xù)或殘留肺高壓患者，預(yù)后差。肺動脈球囊擴張術(shù)是部分無法外科手術(shù)治療CTEPH患者代替治療。CTEPH內(nèi)科治療包含抗凝、利尿和吸氧。不論是否行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，均提議終生抗凝（Ⅰ，C）。現(xiàn)在尚無新型口服抗凝劑治療CTEPH有效性和安全性數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有證據(jù)不支持常規(guī)植入靜脈濾器。對于不能手術(shù)、術(shù)后連續(xù)存在或復(fù)發(fā)CTEPH，可使用鳥苷酸環(huán)化酶激動劑Riociguat（Ⅱ，B）或其余已同意肺高壓靶向藥品治療（Ⅱb，B）。CTEPH治療流程見圖6。圖6慢性血栓栓塞性肺高壓治療流程圖十、特殊情況急性PE診療與治療（一）PE與妊娠PE是妊娠相關(guān)孕產(chǎn)婦死亡主要原因。因為顧慮胎兒電離輻射暴露影響CT等檢驗，PE可能會被漏診，這可造成高危PE妊娠患者致命性后果。而妊娠婦女一旦被誤診為PE，也會造成母親和胎兒暴露于無須要抗凝治療，影響分娩方法、未來避孕以及未來妊娠期間血栓預(yù)防。1.妊娠PE診療：妊娠不改變PE臨床表現(xiàn)，但因為妊娠婦女常有氣促主訴，解讀該癥狀需慎重。動脈血氣標本應(yīng)在直立體位抽取，因為妊娠末三個月時仰臥位氧分壓會降低。提議采取有效PE診療評分法則進行診療評定（I，C）。為防止無須要輻射，D二聚體檢測很必要，陰性同非妊娠患者具備相同臨床意義（Ⅱb，C），但因為整個妊娠期間血漿D二聚體水平都會生理性增高，其陽性預(yù)測價值有限。假如D二聚體結(jié)果異常，需行下肢加壓超聲，發(fā)覺近端DVT可深入證實PE診療（Ⅱb，C），提醒需抗凝治療，從而防止無須要胸部影像學(xué)檢驗。疑診PE妊娠患者，若胸片正常，應(yīng)行肺通氣/灌注顯像以除外PE（Ⅱb，C）。多個回顧性分析表明，正常肺通氣/灌注顯像結(jié)果具備與CT結(jié)果陰性相同價值，可排除妊娠PE[55-57]。若胸片異常或肺通氣/灌注顯像也無法進行，可考慮CT肺動脈造影（Ⅱa，C）。通常認為引發(fā)胎兒損傷危險閾值為50mSv，常規(guī)胸片和CT肺動脈造影都低于這一數(shù)值。肺動脈造影術(shù)對胎兒放射暴露過高（2.2-3.7mSv），妊娠期間應(yīng)防止[58]。2.妊娠PE治療抗凝：無休克或低血壓妊娠患者，推薦應(yīng)用低分子量肝素抗凝治療（I，B），需要依照體重調(diào)整劑量，通常無需監(jiān)測，但對于極端體重或者腎病患者應(yīng)監(jiān)測抗Xa因子活性。也可使用普通肝素，但需要監(jiān)測APTT，長久應(yīng)用可能會造成骨質(zhì)疏松。因為缺乏證據(jù)，不提議使用磺達肝癸鈉。VKA能經(jīng)過胎盤，妊娠早期會引發(fā)胚胎病，妊娠晚期會引發(fā)胎兒和新生兒出血以及胎盤早剝，整個妊娠期間華法林都有引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常可能。新型口服抗凝劑禁用于妊娠患者。產(chǎn)后可用VKA代替肝素治療，抗凝治療最少維持至產(chǎn)后6周，總治療時程最低3個月，VKA可用于哺乳期母親。溶栓：已發(fā)表資料中有28例妊娠女性進行了溶栓治療[59]，多數(shù)采取rt-PA，100mg，2小時給藥，結(jié)果顯示孕婦出現(xiàn)并發(fā)癥風(fēng)險與非妊娠人群相同。除非情況危急，圍產(chǎn)期禁用溶栓治療。（二）PE與腫瘤腫瘤患者VTE總體風(fēng)險是普通人群4倍，肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌發(fā)生VTE絕對數(shù)量最大，而多發(fā)性骨髓瘤、腦部腫瘤和胰腺癌VTE相對風(fēng)險最高，分別為正常對照人群46、20和16倍，轉(zhuǎn)移階段胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎癌和肺癌亦是VTE高發(fā)人群。腫瘤術(shù)后最初6周VTE風(fēng)險較健康對照人群增高90倍以上，僅次于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，且在術(shù)后4-12個月仍維持較高水平，可達30倍。多原因分析顯示，腫瘤使PE患者30天死亡、休克或PE復(fù)發(fā)風(fēng)險增加3倍。RIETE注冊研究顯示[60]，腫瘤和非腫瘤PE患者3個月全因死亡率分別為26.4%和4.1%，35000多例VTE患者中，腫瘤是全因死亡率和PE相關(guān)死亡率最強烈獨立危險原因。1.腫瘤患者PE診療：D二聚體陰性與非腫瘤患者具備一樣陰性診療價值（Ⅱa，B），但多數(shù)腫瘤患者D二聚體水平非特異性增高。一項研究中，將D二聚體界值提升至700ug/L或者使用年紀校正界值水平，使腫瘤患者PE排除百分比由8.4%分別提升至13%和12%，而對應(yīng)假陰性百分比也不高[61]。2.腫瘤患者PE治療腫瘤患者初發(fā)PE應(yīng)與有癥狀PE采取相同治療策略（Ⅱa，C），抗凝藥品選擇及抗凝治療時程見前文。慢性期抗凝包含續(xù)用低分子量肝素、換用VKA或停頓抗凝，需綜合考慮抗腫瘤治療成功是否、預(yù)期VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險、出血風(fēng)險以及患者意愿，制訂個體化治療決議。低分子量肝素或VKA治療腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)時，可考慮換用最高允許劑量低分子量肝素或選取靜脈濾器植入[62]。如因出血無法抗凝時，可首先考慮靜脈濾器植入，但腫瘤患者在缺乏抗凝劑情況下，植入濾器血栓形成發(fā)生率非常高。十一、結(jié)語急性PE現(xiàn)在已逐步得到臨床醫(yī)師重視，早期診療率不停提升，越來越多患者得到及時治療，早期死亡率也有顯著下降趨勢。但仍有相當多臨床醫(yī)師尤其是基層醫(yī)院醫(yī)師對急性PE診療意識較微弱，規(guī)范化診治流程不熟悉，更缺乏急性高危PE溶栓搶救經(jīng)驗。本指南依照國內(nèi)外最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合我國實際情況，診療上制訂了急性PE簡便易行“三步走”策略，強調(diào)早期危險分層、逐層選擇檢驗伎倆以明確診療；治療上強調(diào)了高危PE患者主動早期再灌注；更新了新型口服抗凝劑應(yīng)用、慢性血栓栓塞性肺高壓、妊娠期和腫瘤患者PE診治等相關(guān)內(nèi)容。意在提升我國臨床醫(yī)師對急性PE診療意識，規(guī)范臨床診治行為，提升救治水平。參考文件程顯聲.深入提升肺動脈栓塞診療與處理水平.中華結(jié)核和呼吸雜志,,23:517-518.WolfeTR,AllenTL.Syncopeasanemergencydepartmentpresentationofpulmonaryembolism.JEmergMed,1998,16:27-31.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會肺血管病學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會.急性肺血栓栓塞癥診療治療中國教授共識.中華內(nèi)科雜志,,49:74-81.KonstantinidesSV,TorbickiA,AgnelliG,etal.ESCguidelinesonthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolism.EurHeartJ,,35:3033-3069.HeitJA.Theepidemiologyofvenousthromboembolisminthecommunity.ArteriosclerThrombVascBiol,,28:370–372.CohenAT,AgnelliG,AndersonFA,etal.Venousthromboembolism(VTE)inEurope.ThenumberofVTEeventsandassociatedmorbidityandmortality.ThrombHaemost,,98:756–764.YangY,LiangL,ZhaiZ,etal.Pulmonaryembolismincidenceandfatalitytrendsinchinesehospitalsfrom1997to:amulticenterregistrationstudy.PLoSOne,,6:e26861.LaporteS,MismettiP,De′coususH,etal.Clinicalpredictorsforfatalpulmonaryembolismin15,520patientswithvenousthromboembolism:findingsfromtheRegistroInformatizadodelaEnfermedadTromboEmbolicavenosa(RIETE)Registry.Circulation,,117:1711–1716.GoldhaberSZ,VisaniL,DeRosaM.Acutepulmonaryembolism:clinicaloutcomesintheInternationalCooperativePulmonaryEmbolismRegistry(ICOPER).Lancet,1999,353:1386–1389.KyrlePA,RosendaalFR,EichingerS.Riskassessmentforrecurrentvenousthrombosis.Lancet,,376:2032–2039.HeitJA.Predictingtheriskofvenousthromboembolismrecurrence.AmJHematol,,87Suppl1:S63–S67.HeitJA,LahrBD,PettersonTM,etal.Heparinandwarfarinanticoagulationintensityaspredictorsofrecurrenceafterdeepveinthrombosisorpulmonaryembolism:apopulation-basedcohortstudy.Blood,,118:4992–4999.PollackCV,SchreiberD,GoldhaberSZ,etal.Clinicalcharacteristics,management,andoutcomesofpatientsdiagnosedwithacutepulmonaryembolismintheemergencydepartment:initialreportofEMPEROR(MulticenterEmergencyMedicinePulmonaryEmbolismintheRealWorldRegistry).JAmCollCardiol,,57:700–706.RighiniM,GoehringC,BounameauxH,etal.Effectsofageontheperformanceofcommondiagnostictestsforpulmonaryembolism.AmJMed,,109:357–361.SchoutenHJ,GeersingGJ,KoekHL,etal.DiagnosticaccuracyofconventionalorageadjustedD-dimercut-offvaluesinolderpatientswithsuspectedvenousthromboembolism:systematicreviewandmeta-analysis.BMJ,,346:f2492.RighiniM,VanEsJ,denExterPL,etal.Age-adjustedD-dimercutofflevelstoruleoutpulmonaryembolism:theADJUST-PEstudy.JAMA,,311:1117–1124.SteinPD,FowlerSE,GoodmanLR,etal.Multidetectorcomputedtomographyforacutepulmonaryembolism.NEnglJMed,,354:2317–2327.GoodmanLR,SteinPD,MattaF,etal.CTvenographyandcompressionsonographyarediagnosticallyequivalent:datafromPIOPEDII.AJRAmJRoentgenol,,189:1071–1076.SostmanHD,SteinPD,GottschalkA,etal.Acutepulmonaryembolism:sensitivityandspecificityofventilation-perfusionscintigraphyinPIOPEDIIstudy.Radiology,,246:941–946.LeyS,KauczorHU.MRimaging/magneticresonanceangiographyofthepulmonaryarteriesandpulmonarythromboembolicdisease.MagnResonImagingClinNAm,,16:263-273.KearonC,GinsbergJS,HirshJ.Theroleofvenousultrasonographyinthediagnosisofsuspecteddeepvenousthrombosisandpulmonaryembolism.AnnInternMed,1998,129:1044–1049.WellsPS,AndersonDR,RodgerM,etal.Derivationofasimpleclinicalmodeltocategorizepatientsprobabilityofpulmonaryembolism:increasingthemodelsutilitywiththeSimpliREDD-dimer.ThrombHaemost,,83:416–420.LeGalG,RighiniM,RoyPM,etal.Predictionofpulmonaryembolismintheemergencydepartment:therevisedGenevascore.AnnInternMed,,144:165–171.ChanCM,WoodsC,ShorrAF.Thevalidationandreproducibilityofthepulmonaryembolismseverityindex.JThrombHaemost,,8:1509–1514.RighiniM,RoyPM,MeyerG,etal.TheSimplifiedPulmonaryEmbolismSeverityIndex(PESI):validationofaclinicalprognosticmodelforpulmonaryembolism.JThrombHaemost,,9:2115–2117.GhignoneM,GirlingL,PrewittRM.Volumeexpansionversusnorepinephrineintreatmentofalowcardiacoutputcomplicatinganacuteincreaseinrightventricularafterloadindogs.Anesthesiology,1984,60:132–135.MercatA,DiehlJL,MeyerG,etal.Hemodynamiceffectsoffluidloadinginacutemassivepulmonaryembolism.CritCareMed,1999,27:540–544.SzoldO,KhouryW,BidermanP,etal.Inhalednitricoxideimprovespulmonaryfunctionsfollowingmassivepulmonaryembolism:areportoffourpatientsandreviewoftheliterature.Lung,,184:1–5.KerbaulF,GariboldiV,GiorgiR,etal.Effectsoflevosimendanonacutepulmonaryembolism-inducedrightventricularfailure.CritCareMed,,35:1948–1954.胡大一，張鶴萍，孫藝紅，等．華法林與阿司匹林預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞隨機對照研究．中華心血管病雜志，，34：295-298.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會.華法林抗凝治療中國教授共識.中華內(nèi)科雜志,,52:76-82.SchulmanS,KearonC,KakkarAK,etal.Dabigatranversuswarfarininthetreatmentofacutevenousthromboembolism.NEnglJMed,,361:2342–2352.SchulmanS,KakkarAK,GoldhaberSZ,etal.Treatmentofacutevenousthromboembolismwithdabigatranorwarfarinandpooledanalysis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