第10章抗病毒藥物(AntⅳviralAgents)病毒:是一種非細(xì)胞型微生物,最小的生命單位,其核心是脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA),外殼是蛋白質(zhì)。病毒自身不能進(jìn)行代謝,但能在宿主細(xì)胞內(nèi)增殖,并將遺傳信息傳遞給子代病毒分成DNA病毒和RNA病毒兩大類病毒感染引起多種疾病,約60%的流行性傳染病由病毒引起。早期病毒性傳染病如天花、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、和乙型腦炎等疾病的發(fā)病率已日趨減少。1980年世界衛(wèi)生組織(WHo)宣布全球消滅天花。但是新的病毒不斷被發(fā)現(xiàn),有的甚至暴發(fā)流行;而老的病毒性疾病又時(shí)有起伏,潛在威脅嚴(yán)重。現(xiàn)對(duì)人有致病性的病毒達(dá)1200多種近年來發(fā)病率最高、危害性最大的是人免疫缺陷病毒(HIV)所致的艾滋病(AIDS)和乙型肝炎病毒(HBⅤ)引起的乙型病毒性肝炎。2019年在我國(guó)發(fā)現(xiàn)首例嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(SARS),波及全球32個(gè)國(guó)家和地區(qū),感染病例8422人,死亡916人。SARS由一種新型冠狀病毒引起,突如其來的SARS給人類以災(zāi)難和警示。2019年初發(fā)生的禽流感也給人們帶來了威脅目前對(duì)種類繁多的病毒性傳染病尚缺乏有效的治療藥物,現(xiàn)有的只是病毒抑制劑,不能殺滅病毒。它們的作用僅在于抑制病毒的繁殖,增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)以抵御病毒侵襲的能力,修復(fù)被破壞的組織或緩和病情,使之不出現(xiàn)臨床癥狀。由于病毒本身沒有獨(dú)立的酶系統(tǒng),必須依靠宿主的酶系統(tǒng)才能使其繁殖、復(fù)制,故治療病毒性疾病的藥物應(yīng)具有高度選擇性,僅作用于細(xì)胞內(nèi)病毒而對(duì)宿主細(xì)胞無明顯傷害。早期的抗病毒藥,由于靶點(diǎn)不明確,不能識(shí)別病毒和宿主細(xì)胞而毒副作用大,無法用于全身治療。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治療眼部皰疹病毒感染。隨著分子病毒學(xué)、生物工程技術(shù)及其相關(guān)學(xué)科的發(fā)展,已可鑒定所發(fā)現(xiàn)病毒的全部基因組序列,了解病毒在體內(nèi)繁殖和復(fù)制的分子過程,發(fā)現(xiàn)藥物作用的靶點(diǎn)根據(jù)靶分子結(jié)構(gòu)的生物特點(diǎn),設(shè)計(jì)藥物分子進(jìn)行高通量篩選,尋找先導(dǎo)化合物。再通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)等研究找到安全有效的新藥。根據(jù)其適應(yīng)癥,可分為:、抗皰疹病毒藥物二、抗免疫缺陷病毒藥物三、抗肝炎病毒藥物四、抗呼吸道病毒感染藥物抗皰疹病毒藥物(Anti-herpesVirusAgents人類皰疹病毒,屬DNA病毒,主要有單純皰疹病毒1型和2型(HsV-1、HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(VzV)、愛潑司坦-巴爾病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)和人皰疹病毒6型(HV-6)等皰疹病毒可引起多種疾病如角膜炎、唇皰疹、生殖器皰疹、帶狀皰疹、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、胃腸炎和腦炎等抗皰疹病毒藥可分核苷和非核苷兩大類(一)核苷類核苷由堿基和核糖兩部分組成,堿基分為嘧啶和嘌呤二類。尿嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷胞嘧啶核苷腺苷鳥嘌啉核苷1、嘧啶類碘苷是第一個(gè)用于臨床的抗病毒核苷類藥物,其結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶核苷相似,以碘取代5位的甲基,1962年以外用滴眼劑治療HSV,繼而合成許多類似物R=CH3胸腺嘧啶核苷碘苷(1)曲氟尿苷(2)CaHs依度尿苷