第十章利尿藥及合成降血糖藥品

diureticsandsynthetichypoglycemicdrugs在構(gòu)造上都具有磺酰胺基團，并且都是由磺胺類抗菌藥副作用發(fā)展而來。第1頁第一節(jié)口服降血糖藥糖尿病類型：胰島素依賴型糖尿病IDDM非胰島素依賴型糖尿病NIDDM第2頁降血糖藥按構(gòu)造分為：磺酰脲類雙胍類輔助類型：α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增效劑非磺酰脲構(gòu)造口服降糖藥改善糖尿病并發(fā)癥藥品第3頁甲苯磺丁脲tolbutamide第4頁理化性質(zhì)本品含磺酰脲構(gòu)造，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。故可采取酸堿滴定法進(jìn)行含量測定。用氫氧化鈉溶液（0.1mol/L）滴定甲苯磺丁脲中性乙醇溶液。本品分子構(gòu)造中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，此性質(zhì)可用于tolbutamide判定。如在硫酸溶液中加熱回流，發(fā)生水解析出對甲苯磺酰胺而產(chǎn)生白色沉淀，用水重結(jié)晶后mp.為138℃。濾液中硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱中和，可產(chǎn)生正丁胺臭味。第5頁合成本品以正丁醇為起始原料，可通過氯化、胺化、成鹽反應(yīng)生成硫酸正丁胺，然后與甲苯磺酰脲縮合來制備。第6頁甲苯磺丁脲體內(nèi)代謝第7頁本品降糖作用較弱，但安全有效，臨床用于治療輕中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射劑用于診斷胰島素瘤；與β受體阻滯劑適用，可增加低血糖危險，掩蓋低血糖癥狀；與胰島素適用，要注意調(diào)整劑量，不然易引發(fā)低血糖。本品口服易吸取，30min可在血液中檢出，2～3h血藥濃度達(dá)峰值，維持6～12h，屬于短效磺酰脲類降糖藥。第8頁磺酰脲類藥品發(fā)展第9頁在20世紀(jì)40年代，在用磺胺類抗菌藥磺胺異丙基噻二唑(IPTD)治療傷寒過程中，發(fā)覺有許多病人感到乏力和頭暈，甚至有死亡。Janbon和同事通過動物試驗研究發(fā)覺該藥品可刺激胰腺釋放胰島素產(chǎn)生副作用，從而引發(fā)病人急性或連續(xù)性低血糖，當(dāng)初并未引發(fā)人們對糖尿病治療重視。后來，發(fā)覺具有抗菌活性磺酰脲類藥品氨苯磺丁脲(carbutamide)具有更強降血糖作用，該藥品就成為第一種應(yīng)用于臨床磺酰脲類降血糖藥品，由于其骨髓抑制及肝毒性等副作用而被停用，但它卻促進(jìn)了對磺酰脲類降血糖研究，合成了約12023個磺酰脲類化合物，其中發(fā)覺了某些藥效高而毒性小藥品。由于此類藥品通過口服途徑給藥，故稱為口服磺酰脲類降糖藥。根據(jù)被發(fā)覺時間先后次序一般把該類藥品劃分為三代。

第10頁第一代口服降血糖藥第11頁第二代口服降血糖藥第12頁第13頁第二代減少血糖活性較第一代大數(shù)十至數(shù)百倍，口服吸取快，作用強且用量小，引發(fā)低血糖、粒細(xì)胞減少以及心血管不良反應(yīng)幾率也小。

第14頁第三代口服降血糖藥第15頁20世紀(jì)90年代，上市格列美脲（glimepiride）被稱為第三代磺酰脲類降糖藥品，具有增加組織對胰島素敏感性而發(fā)揮降血糖作用，適用于對其他磺酰脲類失效糖尿病病人。第16頁磺酰脲類口服降糖藥具有苯磺酰脲基本構(gòu)造，不一樣藥品苯環(huán)及脲基末端帶有不一樣取代基。這些取代基造成藥品作用強度和連續(xù)時間存在差異，因此治療范圍、適應(yīng)人群和服藥次數(shù)、劑量都不盡相同。第17頁第一代磺酰脲類主要代謝方式是苯環(huán)上磺酰基對位氧化，甲苯磺丁脲分子對位甲基易氧化失活。妥拉磺脲也是兩步氧化成羧基失活，其代謝中間體羥基衍生物仍具有一定降血糖活性，因此妥拉磺脲作用時間較甲苯磺丁脲長。氯磺丙脲對位氯原子不易代謝失活，半衰期較長。醋磺己脲代謝方式不一樣，其對位羰基先還原為仲醇，使降糖作用增強2.5倍，作用時間也延長。第18頁格列本脲glibenclamide第19頁在室溫條件下比較穩(wěn)定，但對濕度比較敏感。其構(gòu)造中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解。第20頁合成本品以水楊酸為起始原料，經(jīng)氯化、甲基化、酰氯化生成2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，然后與苯乙胺縮合，再經(jīng)氯磺化、氨化生成4-[2-（2-甲氧基-5-氯-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺，與環(huán)己基異氰酸酯縮合來制備。第21頁合成路線第22頁本品服后2～5h血藥濃度達(dá)峰值，與蛋白結(jié)合率高達(dá)95%，連續(xù)時間長，在肝臟代謝，代謝反應(yīng)與第一代不一樣，發(fā)生在磺酰脲脲基末端環(huán)己環(huán)上，其主要代謝產(chǎn)物是仍具有15％活性反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲，代謝產(chǎn)物二分之一由膽汁經(jīng)腸道，二分之一由腎臟排泄。由于其代謝產(chǎn)物仍具有生物活性，腎功能不良者因排除減慢也許造成低血糖。第23頁格列本脲體內(nèi)代謝第24頁大部分第二代磺酰脲類口服降糖藥化學(xué)構(gòu)造中苯環(huán)上磺?；鶎ξ灰肓溯^大構(gòu)造側(cè)鏈，脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)。這些藥品體內(nèi)代謝方式與第一代有很大不一樣，其主要代謝方式是脂環(huán)氧化羥基化，代謝產(chǎn)物活性減少，而不是失活。苯環(huán)上甲基由于受苯環(huán)吸電子作用很易氧化，因此第一代藥品作用時間短。而脂環(huán)氧化較難，且代謝產(chǎn)物有效，作用時間長。第25頁鹽酸二甲雙胍

metforminhydrochloride第26頁雙胍類藥品發(fā)展第27頁在20世紀(jì)23年代人們就發(fā)覺胍類化合物能減少體內(nèi)血糖水平，但由于肝腎毒性較大不宜作為藥用。直到1957年發(fā)覺苯乙雙胍（phenformin）具有減少血糖作用，隨后又陸續(xù)上市了二甲雙胍（metformin）和丁福明（buformin）。后來發(fā)覺苯乙雙胍可引發(fā)乳酸增高，發(fā)生乳酸中毒，很多國家已于20世紀(jì)70年代停頓使用。第28頁二甲雙胍這種副作用發(fā)生率很少，已廣泛應(yīng)用于歐洲、中國和加拿大等國家；雙胍類藥品化學(xué)構(gòu)造都有一種雙胍母核連接不一樣側(cè)鏈。

第29頁雙胍類藥品能顯著減少糖尿病人血糖水平，但對正常人血糖無影響。其作用機制與磺酰脲類不一樣，不是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，而是促進(jìn)組織對葡萄糖攝取、減少葡萄糖經(jīng)腸道吸取、增加肌肉組織中糖無氧酵解、減少肝內(nèi)糖異生而使肝葡萄糖生成減少、增加胰島素與其受體結(jié)合能力、抑制胰高血糖素釋放。第30頁另外，雙胍類還能減少高血脂病人低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、甘油三酯和膽固醇，也許延緩糖尿病人血管并發(fā)癥發(fā)生。第31頁第二節(jié)利尿藥Diuretics按利尿藥效能分為3類：高效利尿藥，呋塞米中效利尿藥，氫氯噻嗪低效利尿藥，乙酰唑胺第32頁高效利尿藥該類藥品能抑制髓袢升枝粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對Na＋、Cl-積極重吸取，影響腎臟稀釋功能和尿濃縮功能，如呋噻米。

第33頁中效利尿藥該類藥品能抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對Na＋、Cl－再吸取，只影響腎臟稀釋功能，對濃縮功能無影響，如氫氯噻嗪。

第34頁低效利尿藥該類藥品分2部分：1、作用于近曲小管碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺。2、作用于遠(yuǎn)曲小管后段和皮質(zhì)集合管，干擾Na＋再吸取和k＋分泌保鉀利尿藥，如螺內(nèi)酯。第35頁磺酰胺類利尿藥發(fā)展1937年在磺胺作為抗菌藥用于臨床后很快，就發(fā)目前治療過程中能夠造成病人排堿性尿引發(fā)代謝性酸中毒（體內(nèi)血液pH不大于7.30）情況。深入發(fā)覺這是由于磺胺抑制了腎臟碳酸酐酶（carbonicanhydrase），減少了腎小管上皮細(xì)胞向管腔泌氫，氫鈉交換減少，鈉離子重吸取減少，引發(fā)血液堿儲藏不夠，二氧化碳結(jié)協(xié)力下降，血液對酸性物質(zhì)緩沖能力下降。第36頁磺胺雖能通過抑制腎臟碳酸酐酶，減少鈉離子重吸取而產(chǎn)生利尿作用，但不能作利尿藥使用，因作用弱，劑量較大，副作用嚴(yán)重，于是對磺胺類碳酸酐酶抑制劑進(jìn)行研究，尋找利尿藥以替代毒性較大有機汞類利尿藥。第37頁1953年發(fā)覺了口服有效乙酰唑胺(acetazolamide)，為第一種非汞利尿劑用于臨床，為弱效利尿藥，但由于抑制了碳酸酐酶，易產(chǎn)生堿性尿（pH8.2），可引發(fā)代謝性酸中毒，故僅用于通過抑制眼內(nèi)碳酸酐酶治療青光眼，通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)碳酸酐酶治療癲癇小發(fā)作。第38頁苯駢噻二嗪類利尿藥深入研究，合成了苯駢噻二嗪類利尿藥?？诜Ч^好，通過抑制氯離子積極重吸取而抑制了對鈉離子被動重吸取，為中效利尿劑。氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)發(fā)覺為二十世紀(jì)五十年代利尿藥和降壓藥重大突破。此類藥品對碳酸酐酶抑制作用較弱，不顯著影響水鹽代謝，但仍可使尿液pH為7.4，長期使用也可使鉀離子流失，引發(fā)低血鉀癥。

第39頁由磺胺構(gòu)造改造得到

苯駢噻二嗪類利尿藥在磺胺磺酰氨基間位引入磺酰氨基和鄰位引入Cl都可使利尿作用增強。氨基為親水性基團，如以脂肪酸?；缮钊朐鰪娎蜃饔?，?；?～6個碳原子時利尿作用達(dá)成最高點。第40頁當(dāng)用甲酸?；瘯r，則環(huán)合成氯噻嗪，氯噻嗪是一種口服有效低毒利尿藥。降氯噻嗪3，4位雙鍵還原得氫氯噻嗪，活性更強。第41頁氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)發(fā)覺為二十世紀(jì)五十年代利尿藥和降壓藥重大突破。許多苯駢噻二嗪類利尿藥相繼被合成，其中有些利尿藥作用強于氫氯噻嗪，它們是芐氟噻嗪（bendroflumethiazide）；環(huán)戊噻嗪(環(huán)戊甲噻嗪，cyclopenthiazide)；環(huán)噻嗪(cyclothiazide)；泊利噻嗪(polythiazide)；甲氯噻嗪(methyclothiazide)；三氯噻嗪(trichlormethiazide)。

第42頁構(gòu)效關(guān)系研究表白：1．磺酰胺基為起利尿作用必需基團，且在7位療效最佳。若磺酰胺基上氫原子被取代，則療效減少。2．6位R1對利尿作用至關(guān)主要。若為-Cl、-CF3等基團時，可增強療效；若為-CH3、-Br、-NO2時，則活性下降；若為-OCH3、-NH2時，則活性喪失。R1為-CF3取代時，由于脂溶性升高，可在遠(yuǎn)曲小管被動重吸取，排泄遲緩，作用時間延長。如芐氟噻嗪，作用時間為24－26h。3．3，4位呈飽和狀態(tài)，療效增強，如氫氯噻嗪較氯噻嗪作用強10倍。4．3位以烷基或硫酰取代，作用增強；若為芳基取代，則活性減少；若為芐基取代，作用顯著增強。第43頁噻嗪類化合物構(gòu)效關(guān)系第44頁磺酰胺類高效利尿藥第45頁

呋塞米furosemide第46頁呋塞米（速尿，furosemide)對碳酸酐酶無抑制作用，抑制了髓袢升枝粗段髓質(zhì)對Cl-積極重吸取，影響尿濃縮過程，作用快而強，尿量最高可達(dá)原尿30～40%。長期服用，可引發(fā)低血鉀、低血氯癥。第47頁呋塞米體內(nèi)代謝

大部分以原藥排泄，僅2％氨基上去烴基代謝第48頁依他尼酸etacrynicacid第49頁在汞類利尿劑發(fā)覺后很快，有人考慮利用其他可與-SH反應(yīng)基團替代汞原子作用，如活性強雙鍵，可與酶系統(tǒng)中-SH結(jié)合，抑制鈉離子重吸取，達(dá)成利尿作用。1962年發(fā)覺一類新型利尿劑：苯氧乙酸類（α,β-不飽和酮類），其中依他尼酸（ethacrynicacid）在此類利尿劑中作用最強，為強效利尿劑。第50頁hydrochlorothiazide第51頁本品95%以上以原形從尿中排出，t1/2可達(dá)12h，為中等程度水腫首選藥品。可用于多種類型水腫，對心臟性水腫如充血性心力衰竭引發(fā)水腫很有效。大劑量或長期服用時，應(yīng)與KCl同服。第52頁由氯噻嗪改造得到化合物第53頁喹啉酮類化合物第54頁第55頁碳酸酐酶抑制劑第56頁螺內(nèi)酯spironolactone第57頁第58頁醛固酮(aldosterone)為腎上腺皮質(zhì)所分泌一種激素，具有儲鈉、排鉀、增加氨重吸取等作用，螺內(nèi)酯(安體舒通，spironolactone)化學(xué)構(gòu)造與醛固酮類似，能在腎小管競爭性地反抗醛固酮作用，妨礙醛固酮與受體結(jié)合，抑制鉀-鈉交換，增加鈉離子和氯離子排泄，為潴鉀利