抗精神失常藥

〔強(qiáng)神經(jīng)松弛藥〕Antipsychoticdrugs授課教師：陳秋PINGDINGSHANUniversity基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

精神失常

psychiatricdisorders

由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙，主要表現(xiàn)為思維、情感、知覺(jué)、智能、意志和行為諸方面的障礙。其中以精神分裂癥最常見(jiàn)；其次有躁狂癥、抑郁癥和焦慮癥。病癥以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離為特征。多發(fā)病于青壯年。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院求職未果精神失常受到刺激精神失?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院精神分裂癥精神分裂癥分I型、II型。Ⅰ型:陽(yáng)性病癥〔幻覺(jué)、妄想〕為主，正常功能的夸大或歪曲，幻覺(jué)、妄想、思維形式障礙、離奇行為等。

Ⅱ型:陰性病癥〔情感冷淡，主動(dòng)性缺乏〕為主。正常功能的減弱或喪失，思維情感冷淡、意志缺乏、疏遠(yuǎn)群體等。

抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥。本類藥對(duì)I型〔陽(yáng)性〕療效好，II型〔陰性〕療效差/無(wú)效。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院精神分裂癥

--維持治療時(shí)間第一次發(fā)作 1~3年第二次發(fā)作 3~5年屢次 長(zhǎng)期，甚至終生

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院第一節(jié)抗精神病藥

關(guān)于精神分裂癥臨床資料最早記載在1400B.C.〔將病人扔到冰水浴盆中,鎖在很小的房間里〕；真正意義上的治療直到1930年才出現(xiàn)。傳統(tǒng)療法：電休克、胰島素〔低血糖→休克〕、氯丙嗪。抗精神病治序的里程碑:

氯丙嗪:1950年合成，1952年臨床。在臨床中偶然發(fā)現(xiàn)其抗精神病作用；為第一個(gè)抗精神病藥物?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院精神病流行病學(xué)占世界人口1%。熱帶相對(duì)較少。80年代以來(lái)，調(diào)查提示，重精神病的患病率超過(guò)人口的1%，其中以精神分裂癥占首位，超過(guò)1500萬(wàn)，全國(guó)精神病院約500余家。和歐洲要比第三世界高出10-100倍。首次診斷在15-30歲，其中30-40%可獲得治愈。醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)麻醉藥品、精神藥品〔含一、二類〕專用賬冊(cè)保存期限應(yīng)當(dāng)自藥品有效期期滿之日起不少于5年?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院我國(guó)有各類精神病人１６００萬(wàn)

精神病院８０３所精神科醫(yī)生1.5萬(wàn)病床１１萬(wàn)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院精神分裂癥的病因?qū)W說(shuō)腦內(nèi)5－HT能系統(tǒng)功能GABA神經(jīng)元的退變。NA功能缺乏。腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)〔目前公認(rèn)病因〕興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下。????基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院●結(jié)節(jié)-漏斗通路:

與內(nèi)分泌功能有關(guān)精神活動(dòng)、思維、情感腦內(nèi)DA神經(jīng)系統(tǒng)及其功能●中腦-邊緣系統(tǒng)通路●中腦-皮質(zhì)通路●黑質(zhì)-紋狀體通路:

所含DA占全腦含量70%以上;

是錐體外系運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞DA↓——帕金森病〔帕金森綜合癥〕

DA↑——不自主運(yùn)動(dòng)〔手足徐動(dòng)癥、舞蹈病〕催乳素分泌促性腺激素、GCS、生長(zhǎng)激素分泌基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院吩噻嗪類〔phenothiazines〕

二甲胺類：氯丙嗪〔應(yīng)用最廣〕

哌嗪類：奮乃靜、氟奮乃靜及三氟拉嗪

哌啶類:硫利達(dá)嗪硫雜蒽類〔thioxanthenes〕：泰爾登、氯普噻噸丁酰苯類〔butyrophenones〕：氟哌啶醇其他藥物:五氟利多抗精神病藥〔antipsychoticdrugs〕伴焦慮精神失常最好對(duì)控制興奮躁動(dòng)良好安定麻醉術(shù)〔+芬太尼〕基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院1.中腦-邊緣系統(tǒng)情緒、情感反響。2.中腦-皮層系統(tǒng)

認(rèn)知、思想、感覺(jué)、理解、推理等活動(dòng)。3.黑質(zhì)-紋狀體調(diào)整錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能4.結(jié)節(jié)-漏斗調(diào)控下丘腦激素分泌〔內(nèi)分泌……〕

5.延腦催吐化學(xué)感受區(qū)〔CTZ〕調(diào)控嘔吐中樞腦內(nèi)四條主要多巴胺能神經(jīng)通路多動(dòng)癥帕金森I

型精神分裂癥基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院氯丙嗪〔chlorpromazine〕氯丙嗪〔冬眠靈〕〔wintermine〕阻斷DA受體阻斷

受體阻斷M受體抑制體溫調(diào)節(jié)中樞阻斷5-HT受體阻斷H1

受體基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院氯丙嗪〔冬眠靈，可樂(lè)靜〕

氯丙嗪阻斷受體分類阻斷

DA受體〔D2>D1〕：抗精神病?！彩强咕癫C(jī)理，也是長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生不良反響的基礎(chǔ)〕阻斷

M受體：抗膽堿〔口干、便秘、排尿困難、視物模糊〕。阻斷

α受體：致體位性低血壓、鎮(zhèn)靜。阻斷

H1受體：鎮(zhèn)靜。阻斷

5-HT受體：潛在的抗精神病。經(jīng)典基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理作用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

〔1〕抗精神病作用:

正常人情緒安定,感情冷淡和對(duì)周圍事物少起反響，安靜中易誘導(dǎo)入睡；〔可喚醒，無(wú)麻醉〕精神分裂癥患者幻覺(jué)、妄想、躁狂病癥消失，理智恢復(fù)，情緒安定，生活自理?？够糜X(jué)及抗妄想：6w－6m才顯效，且無(wú)耐受性。

阻斷不同受體，作用廣泛而復(fù)雜強(qiáng)大阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)通路的D2-R。機(jī)理基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院氯丙嗪基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

主治各型精神分裂癥，急性患者療效較好，Ⅰ型好，II型差。

不，需長(zhǎng)期甚至終生治療。注:加重陰性病癥，“瘋子〞變“呆子〞。氯丙嗪基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院〔2〕鎮(zhèn)吐作用:鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)，對(duì)各種原因引起的嘔吐如尿毒癥、胃腸炎、放射病、癌癥時(shí)的嘔吐有效。〔由刺激前庭引起的暈動(dòng)病除外〕。如：①癌癥，放射病嘔吐。②治療藥物性嘔吐〔洋地黃、、四環(huán)素等〕治療疾病引起的嘔吐〔尿毒癥、惡性腫瘤〕。③對(duì)頑固性呃逆有效。④刺激前庭：嘔吐〔暈動(dòng)〕無(wú)效。

小劑量抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)CTZ〔阻斷D2－R〕，大量直接抑制嘔吐中樞。

機(jī)理基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院〔3〕對(duì)體溫的調(diào)節(jié):

抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫可隨環(huán)境溫度改變。

作用與機(jī)體所處周圍環(huán)境溫度有關(guān)?！舻蜏丨h(huán)境下,可使體溫降至正常以下；◆炎熱環(huán)境下,體溫升高。

不但能降發(fā)熱者溫,也能降正常體溫.〔與解熱鎮(zhèn)痛藥不同〕

“司令部”基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院〔4〕增強(qiáng)中樞抑制藥的作用：

〔全身麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用，合用減量〕這類藥本身無(wú)鎮(zhèn)痛作用，但可增強(qiáng)麻醉性鎮(zhèn)痛藥的作用?！?〕對(duì)錐體外系的影響〔見(jiàn)不良反響〕基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2.植物神經(jīng)系統(tǒng)

〔1〕α受體阻斷作用:血管擴(kuò)張，BP下降；抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞和直接擴(kuò)張血管。體位性低血壓〔反復(fù)用藥易耐受，作用減弱，不適于高血壓〕。

注:氯丙嗪能翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用，其引起的低血壓不能用腎上腺素急救。應(yīng)用NA急救。

〔2〕M受體阻斷作用:大劑量可引起口干，便秘,排尿困難，視力模糊。

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院機(jī)理：阻斷丘腦下部結(jié)節(jié)-漏斗通路中的D2－R。①減少下丘腦釋放催乳素抑制因子催乳素分泌腫大及溢乳〔乳腺癌患者禁用氯丙嗪〕②抑制促性腺激素釋放激素分泌FSH、LH

抑制性周期，延遲排卵和閉經(jīng)，月經(jīng)紊亂③抑制促皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素

④抑制生長(zhǎng)激素的分泌巨人癥的治療3.內(nèi)分泌系統(tǒng)“一高三低〞基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院1.治療精神病:

〔1〕主要用于治療各型精神分裂癥。

〔2〕躁狂癥和其它精神病伴有興奮和妄想者等。2.止吐和治療頑固性呃逆：氯丙嗪可用于各種原因如胃腸炎、放射病、藥物引起的嘔吐，但對(duì)暈動(dòng)病嘔吐無(wú)效。

【臨床用途】比較：東莨菪堿

苯海拉明

氯丙嗪基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院冰袋、冰浴、毛巾包冰塊等使體溫降至28~32℃，用于低溫麻醉。3.人工冬眠療法:

與等合用,產(chǎn)生冬眠深睡狀態(tài)，配合物理降溫，使體溫降低，代謝、耗氧量、器官活動(dòng)減少，對(duì)缺氧耐受力增加，減輕機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反響

。

用于嚴(yán)重創(chuàng)傷，感染性休克，高熱驚厥，甲亢危象等的輔助治療。異丙嗪、哌替啶人工冬眠合劑作用與用途小結(jié)：1S

⑴抗精神病作用:安定、催眠、鎮(zhèn)靜⑵鎮(zhèn)吐：⑶調(diào)溫：低溫麻醉、冬眠合劑⑷加強(qiáng)中樞抑制藥的作用2．自主神經(jīng)系統(tǒng)：

〔1〕α-R阻斷〔2〕M-R阻斷3．內(nèi)分泌系統(tǒng)〔四類激素〕：“一高三低〞使催乳素↑，雌性激素↓，GS↓，生長(zhǎng)激素↓

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院1.一般不良反響：

中樞抑制：嗜睡、困倦、無(wú)力等；

M-R阻斷:心動(dòng)過(guò)速、口干，便秘，視力模糊;

α-R阻斷:鼻塞、體位性低血壓。④刺激性較強(qiáng)，不應(yīng)ih，可深部im；靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，故應(yīng)以NS或GS溶液稀釋后緩慢注射?！静涣挤错憽?.錐體外系反響〔錐外〕:長(zhǎng)期結(jié)果

〔1〕急性錐外運(yùn)動(dòng)障礙三種形式:

急性肌張力障礙：多出現(xiàn)用藥后最初幾天〔1-5天〕。表現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、雙眼上翻〔眼肌型〕、頸部歪斜、下頜張開后不能閉合、吞咽困難、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙。

帕金森綜合癥：最常見(jiàn)。首月發(fā)生。〔藥源性帕金森、類帕〕：表情呆板如戴面具，肌張力增高，動(dòng)作緩慢，肌肉震顫、流涎肢體顫抖、僵直等；

靜坐不能：治療最初兩個(gè)月出現(xiàn)?！沧⒉话玻磸?fù)徘徊〔強(qiáng)迫病癥〕?！炯毙藻F外機(jī)制】是氯丙嗪阻斷黑質(zhì)—紋狀體DA-R，

ACh相對(duì)占優(yōu)所致，可用中樞抗膽堿藥〔苯海索，安坦〕而不用擬多巴胺藥〔左旋多巴〕治療?！疽蚵缺鹤钄嗔酥袠蠨A-R，左旋多巴不能與DA-R結(jié)合，起不到補(bǔ)DA作用，只能用中樞抗膽堿藥安坦對(duì)抗】基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院速發(fā)性障礙〔2〕遲發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙〔藥源性多動(dòng)癥〕

長(zhǎng)期和大劑量〔>1年〕用藥出現(xiàn)，表現(xiàn)頭面部不自主刻板運(yùn)動(dòng)，舞蹈樣手足徐動(dòng)癥，口周或四肢肌肉不自主運(yùn)動(dòng)，如咂舌、轉(zhuǎn)舌鼓腮、舞蹈樣動(dòng)作、扭轉(zhuǎn)痙攣。

【遲發(fā)錐外機(jī)制】

停藥后長(zhǎng)期不消失，目前尚難治療。由于久用DA-R阻斷劑，使DA-R敏感性增加〔向上調(diào)節(jié)，受體上調(diào)〕所致，考慮用抗精神失常藥硫必利〔DA-R阻斷藥〕對(duì)抗，而抗膽堿藥苯海索反加重病癥。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院遲發(fā)性障礙特殊情況基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院3、誘發(fā)驚厥與癲癇：降低驚厥閾。4.過(guò)敏反響:皮疹，皮炎，阻塞性黃疸，粒細(xì)胞↓。5.肝毒性。6.其他：藥源性精神異常、猝死:冠心病患者易發(fā)生。7.內(nèi)分泌系統(tǒng)反響久用可致內(nèi)分泌紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑兒童生長(zhǎng)。乳腺增生、乳腺癌患者禁用?！窘勺C】①癲癇史者禁用。②青光眼〔氯丙嗪升高眼壓〕、昏迷患者、嚴(yán)重肝功能損害者禁用。③伴心血管疾病的老年患者、冠心病患者慎用?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪

[特點(diǎn)]

1.抗精神病、鎮(zhèn)吐、錐外不良反響較強(qiáng)。

2.鎮(zhèn)靜、降壓作用較弱。

其中以氟奮乃靜和三氟拉嗪療效較好，最為常用，而奮乃靜療效較差。哌嗪類基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院哌啶類硫利達(dá)嗪〔thioridazine，甲硫達(dá)嗪〕錐外反響少；鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院硫雜蒽類氯普噻噸〔chlorprothixene，泰爾登tardan〕【特點(diǎn)】

1.鎮(zhèn)靜作用比氯丙嗪強(qiáng)；α－R和M－R阻斷弱。

2.具有抗焦慮作用。

3.弱抗抑郁?！居猛尽?/p>

主要用于精神分裂癥,尤其對(duì)抑郁和更年期抑郁癥效果好。

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院氟哌啶醇

【特點(diǎn)】

1.抗精神病作用、鎮(zhèn)吐作用、錐外反響很強(qiáng)。

2.鎮(zhèn)靜、降壓作用弱。

【用途】

常用于各型精神分裂癥、躁狂癥.也適用于止吐、持續(xù)性呃逆。氟哌利多+芬太尼：用于神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)：痛覺(jué)消失、精神恍惚、對(duì)環(huán)境冷淡。丁酰苯類氟哌利多：增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院五氟利多〔penfluridol〕長(zhǎng)效，每周一次。

舒必利〔sulpiride〕氯氮平〔clozapine〕

特點(diǎn)：起效快〔一周內(nèi)見(jiàn)效〕、作用強(qiáng)、選擇性強(qiáng)，且?guī)缀鯖](méi)有錐外不良。應(yīng)注意防止粒細(xì)胞缺乏，檢查血象。機(jī)制：阻斷5－HT2A和D4受體。其它類抗精神失常藥中最長(zhǎng)效基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院利培酮

risperidone

與5-HT2受體和D2受體高親和力，改善精神分裂癥的陽(yáng)性病癥。錐外反響輕。該藥可用于急性和慢性精神分裂癥以及其他各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性\陰性病癥，也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感病癥如抑郁、焦慮等。對(duì)需要警覺(jué)性的活動(dòng)有影響，防止駕駛等精密操作?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院抗躁狂抑郁癥藥病因：腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)，但5-HT缺乏是其共同生化基礎(chǔ)。5-HT缺乏

躁狂抑郁癥又稱情感性精神障礙〔affectivedisorders〕，是一種以情感病態(tài)變化為主要病癥的精神病。表現(xiàn)：躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作〔單相型〕，或兩者交替發(fā)作〔雙相型〕。雙相抑郁癥：在此基礎(chǔ)上，NA功能亢進(jìn)為躁狂，發(fā)作時(shí)患者情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動(dòng)增多。NA缺乏則為抑郁，表現(xiàn)為情緒低落，言語(yǔ)減少，精神、運(yùn)動(dòng)緩慢、常自責(zé)自罪，甚至企圖自殺。NA功能亢進(jìn)躁狂NA功能缺乏抑郁基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院抗抑郁癥藥

能消除抑郁癥病人的情緒低落，并防復(fù)發(fā)，卻不會(huì)使正常人興奮但可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)躁狂發(fā)作。三環(huán)類抗抑郁藥包括阿米替林、多慮平、丙咪嗪和氯丙咪嗪等，為治療抑郁癥所首選，已基本替代用電痙攣治療抑郁癥。致死量2克?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院

丙米嗪〔imipramine，米帕明〕藥理作用

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常人：頭暈、口干、視力模糊、血壓下降。抑郁病人：精神振奮、情緒高漲。

機(jī)制：抑制突觸前膜對(duì)NA及5-HT再攝取，升高突觸間隙NA及5-HT濃度早期環(huán)節(jié)。丙米嗪〔又：去甲丙咪嗪，具藥理活性〕

地昔帕明基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2植物神經(jīng)系統(tǒng)阻斷M受體,阿托品樣作用。3心血管系統(tǒng)血壓下降，心律失常。機(jī)制：抑制心肌中NA再攝取，NA基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院【臨床應(yīng)用】?jī)?nèi)源性、反響性及更年期等各型抑郁癥，首選藥。遺尿癥。焦慮和癥。起效緩慢，不能作為應(yīng)急藥?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院【不良反響】1．抗膽堿作用〔最常見(jiàn)的副作用：阿托品樣作用〕：前列腺肥大及青光眼患者禁用。2．心血管系統(tǒng)：可降壓。高血壓、心臟病慎用或禁用。3．其它：中樞神經(jīng)系統(tǒng)反響、過(guò)敏反響。丙咪嗪在中樞與可樂(lè)定競(jìng)爭(zhēng),取消后者的降壓作用。丙咪嗪可樂(lè)定基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院氟西汀〔百憂解〕：強(qiáng)效選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑〔SSRI〕，比抑制NA攝取作用強(qiáng)200倍。對(duì)受體的影響小。用于抑郁癥，減肥、戒煙。適用于老年人和兒童強(qiáng)迫癥、貪食癥。阿米替林:抑制5-HT再攝??；阻滯M受體。馬普替林:選擇性NE再攝取抑制藥。曲唑酮：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院抗躁狂癥藥

碳酸鋰〔最經(jīng)典心境穩(wěn)定劑〕

【體內(nèi)過(guò)程】