附錄1：無菌藥物第一章范圍第一條無菌藥物是指法定藥物原則中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第二條本附錄合用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。第二章原則第三條無菌藥物的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的規(guī)定，應(yīng)當(dāng)最大程度減少微生物、多種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是到達(dá)上述目的的關(guān)鍵原因，無菌藥物的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的措施及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢查（包括無菌檢查）。第五條無菌藥物生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機(jī)械持續(xù)傳播物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測壓差。第六條物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進(jìn)行。第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測第八條潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合對應(yīng)的潔凈度規(guī)定，包括到達(dá)“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的原則。第九條無菌藥物生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為如下4個(gè)級(jí)別：A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并通過驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的原則規(guī)定如下表：潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大容許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA級(jí)(1)352020352020B級(jí)3520292900C級(jí)290029000D級(jí)29000不作規(guī)定不作規(guī)定注：對于D級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO8。測試措施可參照ISO14644-1。（2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，防止≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。（3）動(dòng)態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明到達(dá)動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)規(guī)定在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測試。第十條應(yīng)當(dāng)按如下規(guī)定對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測：（一）根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的成果及風(fēng)險(xiǎn)評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行平常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）也許損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品自身產(chǎn)生粒子或液滴，容許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合原則的狀況。（三）在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級(jí)潔凈區(qū)對相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試成果的影響。（五）平常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不一樣。（六）在A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，持續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少許≥5.0μm的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。（八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控規(guī)定以及警戒程度和糾偏程度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)規(guī)定規(guī)定。（九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度導(dǎo)致不良影響。第十一條應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測措施有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)防止對潔凈區(qū)導(dǎo)致不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的成果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完畢后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完畢后增長微生物監(jiān)測。潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動(dòng)態(tài)原則(1)如下：潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(shí)(2)表面微生物接觸（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025－D級(jí)20010050－注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多種沉降碟持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù)。第十二條應(yīng)當(dāng)制定合適的懸浮粒子和微生物監(jiān)測警戒程度和糾偏程度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)闡明成果超標(biāo)時(shí)需采用的糾偏措施。潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥物的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級(jí)1.軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥物的包裝材料和器具的最終清洗。注：（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品輕易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品輕易長菌、配制后需等待較長時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級(jí)背景下的A級(jí)1.處在未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥物的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處在未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和寄存；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級(jí)1.處在未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2直接接觸藥物的包裝材料、器具滅菌后處在密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和寄存。C級(jí)1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級(jí)直接接觸藥物的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注：（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處在未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等原因，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)規(guī)定。第四章隔離操作技術(shù)第十四條高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完畢。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)可以保證對應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量到達(dá)設(shè)定原則。傳播裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)尤其注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。第十五條隔離操作器只有通過合適確實(shí)認(rèn)后方可投入使用。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵原因，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。第十六條隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，包括常常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。第五章吹灌封技術(shù)第十七條用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)原則，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)原則。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。第十八條因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)尤其注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及成果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。第六章人員第十九條潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡量在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。第二十條凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)，使無菌藥物的操作符合規(guī)定。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對他們進(jìn)行尤其詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。第二十一條從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與目前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員一般不得進(jìn)入無菌藥物生產(chǎn)區(qū)，不可防止時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行有關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。第二十二條從事無菌藥物生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時(shí)匯報(bào)任何也許導(dǎo)致污染的異常狀況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況也許導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采用合適的措施。第二十三條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡量減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。第二十四條工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的規(guī)定及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)可以滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的規(guī)定。各潔凈區(qū)的著裝規(guī)定規(guī)定如下：D級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等有關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采用合適措施，以防止帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等有關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿合適的鞋子或鞋套。工作服應(yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。A/B級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等有關(guān)部位所有遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。第二十五條個(gè)人外衣不得帶入通向B級(jí)或C級(jí)潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級(jí)潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測成果證明這種措施的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)常常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。第二十六條潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)可以保證其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最佳單獨(dú)設(shè)置。第七章廠房第二十七條潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡量防止管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)可以使管理或監(jiān)控人員從外部觀測到內(nèi)部的操作。第二十八條為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)便于清潔。第二十九條無菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)嚴(yán)禁設(shè)置水池和地漏。在其他潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有合適的設(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)可以防止微生物的侵入。第三十條應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不一樣階段分開，盡量防止工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其對應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相似。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般狀況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。第三十一條氣鎖間兩側(cè)的門不得同步打開。可采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同步打開。第三十二條在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過合適的送風(fēng)應(yīng)當(dāng)可以保證對周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應(yīng)當(dāng)尤其保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)合適調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時(shí)，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。第三十三條應(yīng)當(dāng)可以證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。第三十四條應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。第三十五條軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置合適的抽風(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)可以證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。第八章設(shè)備第三十六條除傳送帶自身能持續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。第三十七條生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝，應(yīng)當(dāng)盡量便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡量在完全裝配后進(jìn)行滅菌。第三十八條無菌藥物生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持持續(xù)運(yùn)行，維持對應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次啟動(dòng)空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測試以確認(rèn)仍能到達(dá)規(guī)定的潔凈度級(jí)別規(guī)定。第三十九條在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。第四十條關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)通過確認(rèn)，并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，經(jīng)同意方可使用。第四十一條過濾器應(yīng)當(dāng)盡量不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量導(dǎo)致不利影響。第四十二條進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)猓话扇夹詺怏w）均應(yīng)通過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。第九章消毒第四十三條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般狀況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染狀況。第四十四條應(yīng)當(dāng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)寄存在清潔容器內(nèi)，寄存期不得超過規(guī)定期限。A/B級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。第四十五條必要時(shí)，可采用熏蒸的措施減少潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。第十章生產(chǎn)管理第四十六條生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采用措施減少污染。第四十七條無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的合用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡量模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌成果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中也許出現(xiàn)的多種干預(yù)和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的初次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)持續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)反復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)一般應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次六個(gè)月進(jìn)行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目的是零污染，應(yīng)當(dāng)遵照如下規(guī)定：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮反復(fù)試驗(yàn)；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。第四十八條應(yīng)當(dāng)采用措施保證驗(yàn)證不能對生產(chǎn)導(dǎo)致不良影響。第四十九條無菌原料藥精制、無菌藥物配制、直接接觸藥物的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量原則。第五十條必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保留監(jiān)測成果及所采用糾偏措施的有關(guān)記錄。第五十一條當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)當(dāng)尤其注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的多種活動(dòng)。應(yīng)當(dāng)減少人員走動(dòng)，防止劇烈活動(dòng)散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。第五十二條應(yīng)當(dāng)盡量減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量原則中應(yīng)當(dāng)包括微生物程度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。第五十三條潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)防止使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。第五十四條應(yīng)當(dāng)采用多種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。第五十五條最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)防止被再次污染。第五十六條應(yīng)當(dāng)盡量縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制原則。第五十七條應(yīng)當(dāng)盡量縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立對應(yīng)的間隔時(shí)間控制原則。第五十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌措施的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控原則，并定期監(jiān)控。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。第五十九條無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其他物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其他方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)防止引入污染。第六十條除另有規(guī)定外，無菌藥物批次劃分的原則：（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不一樣的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一持續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同畢生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。第十一章滅菌工藝第六十一條無菌藥物應(yīng)當(dāng)盡量采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌措施進(jìn)行最終滅菌的，一般原則滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)不小于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代措施。第六十二條可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進(jìn)行滅菌。每一種滅菌方式均有其特定的合用范圍，滅菌工藝必須與注冊同意的規(guī)定相一致，且應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證。第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對產(chǎn)品或物品的合用性及所有部位到達(dá)了滅菌效果。第六十四條應(yīng)當(dāng)定期對滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保留再驗(yàn)證記錄。第六十五條所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的規(guī)定處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌規(guī)定。第六十六條應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。第六十七條應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的規(guī)定保留和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗(yàn)確認(rèn)其質(zhì)量。 使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。第六十八條應(yīng)當(dāng)有明確辨別已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的措施。每一車（盤或其他裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明與否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶加以辨別。第六十九條每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的根據(jù)之一。第十二章滅菌措施第七十條熱力滅菌一般有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合如下規(guī)定：（一）在驗(yàn)證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時(shí)間-溫度曲線。采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證，保證符合關(guān)鍵工藝的規(guī)定。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)可以記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨(dú)立的溫度顯示屏的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對照。（二）可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。（三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時(shí)間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品到達(dá)設(shè)定的滅菌溫度后開始計(jì)算滅菌時(shí)間。（四）應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)當(dāng)通過滅菌或除菌處理。第七十一條濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合如下規(guī)定：（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)測定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對腔室作檢漏測試。（二）除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料合適包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有助于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充足接觸。第七十二條干熱滅菌符合如下規(guī)定：（一）干熱滅菌時(shí)，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，制止非無菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)通過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當(dāng)通過完整性測試。（二）干熱滅菌用于清除熱原時(shí)，驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。（三）干熱滅菌過程中的溫度、時(shí)間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄。第七十三條輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合如下規(guī)定：（一）經(jīng)證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊同意的有關(guān)規(guī)定。（二）輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時(shí)間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。（三）輻射滅菌過程中，應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測定輻射劑量。（四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。（五）應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個(gè)包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。（六）應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)到達(dá)總輻射劑量原則。（七）輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。第七十四條環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合如下規(guī)定：（一）環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊同意的有關(guān)規(guī)定。（二）滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)可以證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品不會(huì)導(dǎo)致破壞性影響，且針對不一樣產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間，可以保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格程度。（三）應(yīng)當(dāng)采用措施防止微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果的影響。（四）被滅菌物品到達(dá)滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。（五）每次滅菌時(shí)，應(yīng)當(dāng)將合適的、一定數(shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不一樣部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測成果應(yīng)當(dāng)納入對應(yīng)的批記錄。（六）每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完畢整個(gè)滅菌過程的時(shí)間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)當(dāng)記錄整個(gè)滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入對應(yīng)的批記錄。（七）滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)寄存在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的程度內(nèi)。第七十五條非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合如下規(guī)定：（一）可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。假如藥物不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相似過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體所有濾除，可采用熱處理措施來彌補(bǔ)除菌過濾的局限性。（二）應(yīng)當(dāng)采用措施減少過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾