非酒精性脂肪性肝病一、概述非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD),又稱非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliver),是一類肝組織學(xué)改變與酒精性肝病相似，但無過量飲酒史的臨床病理綜合征，包括(非酒精性)單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)和(非酒精性)脂肪性肝硬化三種主要類型，其中NASH是NAFLD進(jìn)展的重要中間階段。NASH最早于1980年由Ludwig描述，當(dāng)時(shí)認(rèn)為它是一種好發(fā)于滴酒不沽的肥胖、糖尿病女性群體的良性肝病。事實(shí)上，NASH亦可發(fā)生于每周飲用乙醇量小于210g的體型消瘦和無糖尿病和血脂正常的男性，并可誘發(fā)進(jìn)展性肝纖維化、亞急性肝功能衰竭和失代償期肝硬化。當(dāng)前NASH已成為僅次于慢性病毒性肝炎、酒精性肝病的重要肝硬化前期病變之一，并為健康體檢人群血清轉(zhuǎn)氨酶異常的常見病因，NASH的有效防治可望阻止慢性肝病進(jìn)展，減少肝硬化和肝病相關(guān)殘疾和死亡的發(fā)生。二、 流行病學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道NAFLD/NASH的患病率及其病因構(gòu)成比差異很大，主要與調(diào)查年代及其所用診斷方法、檢查對(duì)象的年齡、性別、伴隨疾病狀態(tài)以及酒精和藥物消耗等因素不同有關(guān)。近十余年來，隨著胰島素抵抗及其相關(guān)的多元代謝綜合征的高發(fā)，NAFLD/NASH的患病率逐漸升高。在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，NAFLD現(xiàn)已成為最常見的肝病之一。美國(guó)普通成人NAFLD的患病率為10?40%(平均20%),NASH為2?5%(平均3%)。在肥胖、糖尿病以及血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanineaminotransferase,ALT)慢性升高者等特殊人群中NAFLD的患病率更高，并且NAFLD的起病漸趨低齡化。1987年Friedman報(bào)道，美國(guó)成人健康查體者血清轉(zhuǎn)氨酶異常率0.5%，其中75%與肥胖和嗜酒有關(guān)。1988年Gillon發(fā)現(xiàn)，2.4%蘇格蘭獻(xiàn)血員血清轉(zhuǎn)氨酶異常，其中82%與肥胖和酒精性脂肪肝有關(guān)。日本荒川泰行報(bào)道，成人體檢轉(zhuǎn)氨酶異常中約35%為脂肪肝所致。2001年Nanji報(bào)道，NAFLD為青少年血清轉(zhuǎn)氨酶異常的首要原因，在30?40歲年齡組亦為僅次于嗜酒和丙型肝炎引起轉(zhuǎn)氨酶升高的第二、三位原因。我國(guó)通過B超普查脂肪肝的流行病學(xué)研究起步于20世紀(jì)90年代，各地成人脂肪肝的檢出率分別為：北京市職工11.0%(116/1050)；上海市機(jī)關(guān)職員12.8%(513/4009)；南京市機(jī)關(guān)干部10.2%(114/1119)；杭州市職工為5.2%(157/3015)。目前NASH約占不明原因肝炎病例的15.5%?20%。三、 病因和發(fā)病機(jī)理引起NASH的條件和因素1．空回腸旁路術(shù)和胃成型術(shù)等其發(fā)生與原先肝疾病、營(yíng)養(yǎng)缺乏和細(xì)菌過度生長(zhǎng)有關(guān)。胃腸手術(shù)后常造成微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏，特別是維生素和必需氨基酸。必需氨基酸與GSH和VLDL合成有關(guān)，使得甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)受阻。有報(bào)道VitB12吸收不良較常見且與NASH組織學(xué)嚴(yán)重程度有關(guān)。細(xì)菌過度生長(zhǎng)導(dǎo)致細(xì)菌毒素吸收增加，尤其是脂多糖或內(nèi)毒素，而刺激Kupffer細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子a1，直接或間接造成肝臟的炎癥和損傷。2．其他原因的快速減肥可由禁食、攝食紊亂、小腸切除等引起。肥胖者緩慢減肥可改善肝功能，而快速減肥可導(dǎo)致NASH，可能與谷胱甘肽的缺乏及CYP2E1的表達(dá)增加有關(guān)。全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）此方面了解并不多，可能與微量營(yíng)養(yǎng)素如膽堿、牛磺酸和磷酸鹽等缺乏、石膽酸的毒性作用和小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)有關(guān)。藥物包括乙胺碘膚酮、冠心寧、雌激素和其受體配基、甲氨碟呤、氯喹、鈣離子拮抗劑和皮質(zhì)類固醇等，其可能通過造成線粒體損傷、而加重NASH的危險(xiǎn)因素。重度胰島素抵抗的家族性綜合征胰島素抵抗是肥胖和II型糖尿病的主要特征，亦是NASH最易產(chǎn)生的因素。其他可能的關(guān)系乳糜瀉、血0—脂蛋白缺乏癥、銅代謝紊亂、職業(yè)性肝毒性物質(zhì)等可能造成NASH發(fā)生。（二） 與NASH有關(guān)的因素1?糖尿病糖尿病與NASH之間有密切關(guān)系，約40%的NASH有糖尿病，糖尿病患者約28?39%有肝功能異常，而其中大多數(shù)是脂肪肝。糖尿病為何易發(fā)生更嚴(yán)重的NASH原因尚不十分清楚，可能是胰島素信號(hào)通路障礙導(dǎo)致CYP2E1表達(dá)增加引起氧應(yīng)激；另外，糖尿病可使腸道動(dòng)力發(fā)生改變，使小腸動(dòng)力減低，造成腸污染綜合征，使腸道通透性增加，導(dǎo)致內(nèi)毒素的吸收增多，刺激肝臟Kupffer細(xì)胞，使得Kupffer細(xì)胞釋放TNF—a增加，與NASH的發(fā)生相關(guān)。肥胖約39?100%的NASH患者超重，尸檢發(fā)現(xiàn)NASH發(fā)生率肥胖者是一般人的6倍?；顧z發(fā)現(xiàn)超過75%的肥胖者有脂質(zhì)代謝異常，可見血清甘油三酯和膽固醇升高，但脂質(zhì)異常糾正后肝功能有明顯改善。快速減肥腸大部分切除、禁食或手術(shù)等可使體重快速減輕。禁食不僅使脂肪分解增加，而且能誘導(dǎo)CYP2E1的表達(dá)。消耗肝GSH導(dǎo)致氧應(yīng)激，使得肝內(nèi)丙二醛和脂質(zhì)過氧化增加約100倍。其他因素年齡過大和女性更易患NASH，遺傳因素、鐵沉積、心功能衰竭和腫瘤等與NASH發(fā)生相關(guān)。（三） 發(fā)病機(jī)理肝脂質(zhì)代謝通路肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的破壞是構(gòu)成各種形式脂肪肝的基礎(chǔ)，包括肝脂肪酸攝取增加、脂肪酸內(nèi)源性合成增加和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪酸從脂肪細(xì)胞動(dòng)員增加，糖尿病可使脂肪酸合成增加，高胰島素水平可抑制線粒體0-氧化、營(yíng)養(yǎng)缺乏如膽堿和肉毒堿、空回腸旁路術(shù)后可通過降低線粒體0-氧化和VLDL合成及分泌影響肝脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)。NASH似乎存在肝游離脂肪酸（FFAs）高濃度，F(xiàn)FA負(fù)荷（特別是二羧酸）本身有細(xì)胞毒性。脂肪酸氧化的線粒體外途徑上調(diào)，急性線粒體損傷使得肝細(xì)胞脂肪酸0-氧化的主要途徑、中間代謝和能量產(chǎn)生發(fā)生障礙，導(dǎo)致游離和酯化脂肪酸沉積和急性肝損傷，如在Reye綜合征和一些藥物性肝病。胰島素抵抗和其他激素胰島素抵抗見于肥胖、II型糖尿病和肝硬化患者。NASH患者有明顯的胰島素抵抗，胰島素抵抗可使外周脂肪溶解和肝攝取脂肪增多，同時(shí)使CYP2E1表達(dá)增加。胰島素抵抗亦有瘦素和細(xì)胞因子如Y-干擾素和白介素TO釋放的改變。在NASH患者，血清瘦素水平特別高，Y-干擾素產(chǎn)生增加而IL-1O分泌受到抑制。高胰島素血癥的影響 盡管NASH常有胰島素抵抗，可能其所致的高胰島素血癥對(duì)肝臟發(fā)揮直接的作用。NASH中線粒體對(duì)脂肪酸0-氧化降低的影響與胰島素的直接作用(非受體介導(dǎo)的)相一致。胰島素可通過增加丙二酰-COA水平抑制肝線粒體脂肪酸0氧化。丙二酰-COA可轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)鏈脂肪酸從胞漿進(jìn)入線粒體。CYP2E1和CYP4A作為微粒體脂氧合酶的作用酒精、高脂和高碳水化合物飲食、禁食和糖尿病均可使CYP2E1表達(dá)增加，脂肪酸是CYP2E1的底物和誘導(dǎo)劑。CYP2E1活性增加造成氧應(yīng)激，可直接造成肝細(xì)胞損傷或誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的聚集和浸潤(rùn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高脂無蛋氨酸和膽堿的飲食后通過分泌黏附分子、炎性和細(xì)胞因子發(fā)展為明顯的脂肪性肝炎伴肝硬化，這與CYP2E1和CYP4A過度表達(dá)有關(guān)，且肝脂質(zhì)過氧化的水平增加100倍，CYP2E1和CYP4A是脂質(zhì)過氧化主要的微粒體催化劑。CYP2E1和CYP4A作為主要的微粒體脂質(zhì)過氧化的酶。但需要注意的是，CYP2E1的產(chǎn)生不是NASH發(fā)生的唯一因素，因?yàn)樵跀z入藥物如異煙肼等時(shí)它是一個(gè)常見的現(xiàn)象，但其并不引起NASH。氧應(yīng)激需氧細(xì)胞不斷地受到反應(yīng)性氧(ROS)的攻擊，機(jī)體內(nèi)可通過抗氧化途徑免遭氧化損傷。肝細(xì)胞中，GSH是最重要的抗氧化劑。當(dāng)前氧化物和抗氧化劑之間失衡時(shí)出現(xiàn)氧應(yīng)激。前氧化物包括微粒體CYP2E1、線粒體釋放的ROS、ROS、硝基及從活化的kupffer細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的其他前氧化物。然而，損傷和線粒體GSH缺乏有關(guān)。引起NASH作用強(qiáng)的前氧化物包括CYP2E1(CYP4A)、線粒體或微粒體產(chǎn)生的過氧化氫和激活的炎癥細(xì)胞產(chǎn)物。在高脂無蛋氨酸和膽堿的飲食NASH模型中，氧應(yīng)激常伴隨肝GSH水平的降低。營(yíng)養(yǎng)缺乏、快速減肥和空回腸旁路術(shù)等可導(dǎo)致肝GSH水平降低，造成氧應(yīng)激。脂多糖也可導(dǎo)致肝氧應(yīng)激，可能與一氧化氮的產(chǎn)生相關(guān)。此外，氧應(yīng)激本身通過炎性因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞黏附分子的表達(dá)刺激肝炎癥反應(yīng)。因此，氧應(yīng)激在NASH病因發(fā)病機(jī)理中可能發(fā)揮雙重作用，即直接造成肝損傷和間接激活炎癥反應(yīng)，造成肝損傷和肝纖維化的發(fā)生。四、病理學(xué)改變NAFLD的肝組織學(xué)改變與酒精性肝病相類似，主要分為三個(gè)病理階段，即單純性脂肪肝、NASH和脂肪性肝硬化。肝細(xì)胞脂肪變常彌漫累及整個(gè)肝臟，根據(jù)其在肝臟的累及范圍將脂肪肝分為輕度、中度、重度三各類型，肝小葉內(nèi)僅少數(shù)肝細(xì)胞內(nèi)有脂滴存在，但不夠脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)者僅稱為肝細(xì)胞脂肪變。脂肪肝的病理類型與其病理階段之間并無必然聯(lián)系。單純性脂肪肝組織學(xué)改變以肝細(xì)胞脂肪變性為主，而不伴有肝細(xì)胞變性壞死、炎癥及纖維化。肝組織石臘切片蘇木素伊紅染色顯示：肝小葉內(nèi)30％以上的肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)單個(gè)直徑大于25卩m的脂滴，細(xì)胞核被擠壓而移位。局灶性肝細(xì)胞脂肪變，又稱局灶性脂肪肝(focalfattyliver)和彌漫性脂肪肝伴正常肝島相對(duì)少見。NASH指在肝細(xì)胞大泡性脂肪變或以大泡性脂肪變?yōu)橹鞯幕旌闲灾咀兊幕A(chǔ)上，出現(xiàn)肝小葉內(nèi)或門管區(qū)中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等浸潤(rùn)，以及包括氣球樣變?cè)趦?nèi)的不同程度的肝細(xì)胞變性、壞死，可伴有或無Mallory小體、嗜酸性小體、糖原核、以及肝腺泡3區(qū)竇周纖維化和靜脈周圍纖維化。Mallory小體和活動(dòng)性炎癥為NASH病情嚴(yán)重的標(biāo)志。脂肪性肝硬化為繼發(fā)于脂肪性肝炎和肝纖維化的肝小葉結(jié)構(gòu)改建、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成。在肝硬化發(fā)生后，肝細(xì)胞脂肪變和炎癥、壞死有時(shí)可完全消退，提示NASH為隱原性肝硬化的原因之一。最近有研究顯示大約40%的NASH患者存在進(jìn)展性肝纖維化，其中10?15%將會(huì)發(fā)展為肝硬化。初次肝活檢發(fā)現(xiàn)肝纖維化和肝組織鐵含量過多是預(yù)示肝硬化的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而肝纖維化明顯或橋狀纖維化是NASH快速進(jìn)展為肝硬化的標(biāo)志。Brunt等建議根據(jù)肝脂肪變性、氣球樣變和炎癥的程度將NASH分為輕度、中度和重度三級(jí)，根據(jù)肝小葉3區(qū)纖維化、門脈纖維化、架橋纖維化和肝硬化的有無及其程度將NASH分為1?4期，4期即早期肝硬化。四、臨床表現(xiàn)NAFLD好發(fā)于中老年人，兒童亦可累及，男女性別之比各家報(bào)道不一。臨床起病隱匿，多呈良性經(jīng)過，癥狀輕微且無特異性。即使已發(fā)生脂肪性肝炎，臨床癥狀仍可缺如，故多在評(píng)估其他疾病或健康體檢作血液及影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。肝臟腫大為NAFLD的常見體征，發(fā)生率在NASH病例中可高達(dá)75%以上，多為輕至中度肝腫大，表面光滑、邊緣圓鈍、質(zhì)地正?；蛏杂捕鵁o明顯壓痛。門靜脈高壓等慢性肝病的體征相對(duì)少見，脾腫大的檢出率在NASH病例中一般不超過25%，多見于嚴(yán)重的脂肪性肝炎或已發(fā)生肝硬化，或合并病毒性肝炎等其他可引起脾腫大的疾病。局灶性脂肪肝由于病變范圍小，臨床表現(xiàn)多不明顯，肝功能生化指標(biāo)常無改變，但同時(shí)并存其他肝病時(shí)例外。部分NAFLD患者在其漫長(zhǎng)的病程中，除可能有其基礎(chǔ)疾病及誘因的相關(guān)表現(xiàn)外，有時(shí)可出現(xiàn)肝區(qū)隱痛、腹脹、疲乏無力、納差、不適等癥狀。這些癥狀可能與肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)導(dǎo)致肝腫大、肝包膜過度伸張有關(guān)，在肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)減輕、肝腫大回縮后，相關(guān)癥狀可以完全消失oNASH病例常并存肥胖癥、糖尿病、高脂血癥、高血壓、痛風(fēng)以及動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病，而肥胖（特別是內(nèi)臟性肥胖）、糖尿病和高脂血癥時(shí)也容易并發(fā)NASH，后者如見于中年以上女性則較易發(fā)生肝硬化。與大多數(shù)NASH病例不同，藥物等原因所致的NASH有時(shí)臨床表現(xiàn)明顯，可迅速發(fā)生肝功能衰竭，甚至死于多臟器功能衰竭。五、 實(shí)驗(yàn)室改變常規(guī)肝功能檢查與肝活檢組織學(xué)檢查結(jié)果的相關(guān)性較差，僅20-30%經(jīng)肝活檢證實(shí)的脂肪肝有1項(xiàng)或多項(xiàng)肝功能生化指標(biāo)異常。并且，至今尚無一種定性或定量診脂肪性肝疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。但是血液實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)于判斷脂肪肝的病因、可能的病理階段及其預(yù)后有一定參考價(jià)值。NAFLD患者可有血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（alkalinephosphatase,ALP）、y—谷胺酰轉(zhuǎn)肽（gamma-glutamyltransferase,GGT）、總膽汁酸、透明質(zhì)酸等肝功能指標(biāo)改變，如果肝功能損害持續(xù)存在或明顯異常則往往提示并發(fā)NASH。血清轉(zhuǎn)氨酶升高幅度一般不超過正常值上限的2?4倍，AST/ALT比值小于1,但重度NASH或已發(fā)生肝硬化者例外。血清膽堿酯酶和卵磷酯膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶活力在營(yíng)養(yǎng)過剩性NAFLD時(shí)常升高，并可能與其肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)程度相關(guān)，而其他原因性脂肪肝多無明顯改變，病毒性肝炎和肝硬化時(shí)則下降，相比之下有一定鑒別診斷價(jià)值。血漿脂質(zhì)（主要為TG）、葡萄糖、尿酸水平升高和胰島素抵抗現(xiàn)象常常提示營(yíng)養(yǎng)過度和熱卡過剩，而不伴黃疸或血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高的低血漿蛋白（包括白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白）則表明存在蛋白質(zhì)能量缺乏性營(yíng)養(yǎng)不良。血清膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、以及吲哚菁綠廓清率一般無明顯變化，否則需警惕重癥脂肪性肝炎的發(fā)生，但糖尿病性脂肪肝有時(shí)可因糖尿病腎病出現(xiàn)低白蛋白血癥。血清纖維化指標(biāo)的檢查有助于反映脂肪肝是否已并發(fā)肝纖維化和肝硬化。此外，約25?50%的NASH病例血液生化檢查提示存在鐵過剩，包括血清鐵、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高，但其肝組織鐵指數(shù)小于1.9，故可排除遺傳性血色病。六、 放射/影像學(xué)改變肝臟實(shí)時(shí)超聲、CT等放射/影像學(xué)檢查可見脂肪肝患者有肝臟腫大和肝內(nèi)彌漫性或局灶性輝度/密度改變，可大致判斷肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)的有無及其在肝內(nèi)的分布類型，并可用于評(píng)價(jià)藥物防治脂肪肝的效果。但影像學(xué)檢查對(duì)肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)程度的判斷仍不夠精確，并且對(duì)肝內(nèi)炎癥和纖維化的識(shí)別能力極差，只有在發(fā)現(xiàn)肝臟萎縮變小、肝臟硬度增加以及脾腫大等門脈高壓征象時(shí)才提示并發(fā)脂肪性肝硬化。彌漫性脂肪肝在B超圖像上有其獨(dú)特表現(xiàn)，常規(guī)B超可檢出肝脂肪含量達(dá)30％以上的脂肪肝，肝脂肪含量達(dá)50％以上的脂肪肝，超聲診斷的敏感性可達(dá)90％。對(duì)于B超診斷為膽囊結(jié)石合并脂肪肝的患者，在行膽囊切除的同時(shí)取肝活檢，89.9%有不同程度的肝脂肪變性。因此，目前B超已作為擬診脂肪肝的首選方法。CT腹部平掃對(duì)脂肪肝的診斷有很高的敏感性，局灶性脂肪肝有其特征性CT表現(xiàn)，通常為非球狀病灶，無占位效應(yīng)，以及局部肝臟CT值下降接近水的密度，在隨訪中有時(shí)可見病灶形態(tài)改變或消失。當(dāng)其與肝臟占位性病變難以鑒別時(shí)，可聯(lián)合磁共振（magnecticresonanceimaging,MRI）及肝動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影（digitalsubstractionangiography,DSA）等檢查證實(shí)。七、 診斷及鑒別診斷盡管B型超聲檢查對(duì)肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)的有無及其程度的判斷有一定實(shí)用價(jià)值，但客觀及完善的NAFLD的診斷需包括如下三個(gè)方面的內(nèi)容。①通過仔細(xì)詢問飲酒史，結(jié)合酒精中毒和肝炎病毒現(xiàn)癥感染等相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，排除其他類型的脂肪性肝病，以確保NAFLD診斷的正確無誤。對(duì)于NAFLD患者，如出現(xiàn)無其他原因可解釋的血清ALT、GGT或/和TG持續(xù)異常，需考慮已并發(fā)NASH。②通過詳細(xì)了解工業(yè)毒物接觸和特殊藥物應(yīng)用、胃腸外營(yíng)養(yǎng)、減肥手術(shù)以及伴隨疾病狀態(tài)等病史資料，并測(cè)定體重指數(shù)、腹圍/臀圍比值（反映內(nèi)臟脂肪性肥胖）、血糖、血脂等指標(biāo)，客觀分析NAFLD可能的病因和誘因以及伴隨疾病狀態(tài)。③決定是否需要作肝活檢組織學(xué)檢查，以證實(shí)診斷和判斷預(yù)后。NASH需與慢性病毒性肝炎（特別是丙型肝炎）、自身免疫性肝炎、早期的Wilson病等相鑒別。根據(jù)前者肝細(xì)胞損害、炎癥和纖維化主要位于肝小葉內(nèi)且病變以肝腺泡3區(qū)為重，而其他疾病的肝臟組織學(xué)改變主要位于門脈周圍等病理特征不難作出鑒別診斷。詳細(xì)的病史資料、肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物、自身抗體和銅蘭蛋白等檢測(cè)有助于相關(guān)疾病的明確診斷。但應(yīng)注意病毒性肝炎等慢性肝病患者可因營(yíng)養(yǎng)過度、缺乏運(yùn)動(dòng)、肥胖和糖尿病等同時(shí)合并脂肪肝，此即所謂的肝炎后脂肪肝。通過向病人及其家屬和同事詢問飲酒史，對(duì)于鑒別NAFLD和酒精性肝病價(jià)值極大。無飲酒史或每周飲用乙醇量小于40g基本可以排除酒精性肝病，而酒精性肝病一般發(fā)生于每日飲用乙醇量超過30g（女性為20g）的長(zhǎng)期嗜酒者。對(duì)于部分可能隱滿病史者，酒精中毒相關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的檢測(cè)有助于明確其脂肪性肝疾病的病因。八、 治療（一） 治療的基本原則治療的基本原則可概括為：①去除病因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病及伴隨疾??；進(jìn)行基礎(chǔ)治療包括行為或生活方式干預(yù)、飲食調(diào)整及運(yùn)動(dòng)療法三項(xiàng)基本措施；針對(duì)不同的病理生理特征，因人而異進(jìn)行階段性和輔助性藥物干預(yù)；④終末期肝病進(jìn)行肝移植治療。（二） 去除病因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病及伴隨疾病首先去除引起NAFLD的各種病因，針對(duì)原發(fā)病和發(fā)病的相關(guān)因素分別予以治療。如逐漸減肥、合理控制血糖和血脂、糾正營(yíng)養(yǎng)失衡、改善胰島素抵抗（insulinresistance,IR）及減少對(duì)肝臟進(jìn)行二次打擊、附加打擊或雙重打擊的各種因素。其他如藥物和/或毒物中毒，及時(shí)停用有關(guān)藥物。盡量避免胃腸外營(yíng)養(yǎng)，因輸入過多的糖和脂肪乳,可導(dǎo)致肝內(nèi)甘油三酯合成增加。（三） 基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療包括行為或生活方式干預(yù)、飲食調(diào)整及運(yùn)動(dòng)療法三項(xiàng)基本措施。行為治療是通過改變患者不良生活習(xí)慣,達(dá)到防治疾病的目的。因此需要醫(yī)生除了有肝臟病學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)方面的知識(shí)外,也應(yīng)具有豐富的心理學(xué)知識(shí),讓患者認(rèn)識(shí)到NAFLD的發(fā)生發(fā)展與不良生活飲食、習(xí)慣及嗜好等有關(guān)。糾正營(yíng)養(yǎng)不良可使大部分NAFLD在1-6周內(nèi)消退。飲食治療應(yīng)依不同病因不同病情確定其膳食結(jié)構(gòu)。飲食應(yīng)給高熱量、高蛋白質(zhì)飲食,合理分配三大營(yíng)養(yǎng)要素,適當(dāng)補(bǔ)充維生素、礦物質(zhì)及膳食纖維。運(yùn)動(dòng)療法是針對(duì)疾病的特點(diǎn),選擇不同體育鍛煉手段或通過增加體育運(yùn)動(dòng)量來進(jìn)行防病治病的方法。運(yùn)動(dòng)可以改善胰島素抵抗,制定運(yùn)動(dòng)處方時(shí)需考慮運(yùn)動(dòng)的種類、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、實(shí)施的時(shí)間及實(shí)施的頻率,還要注意患者的實(shí)際情況進(jìn)行。飲食療法和鍛煉是減重的基礎(chǔ),減少7700Kcal攝入可減少lKg脂肪，按患者每天熱量需要（約30-40Kcal/Kg），可推算出每天需減少多少熱量才能有一定的減重速率。通常每天鍛煉消耗300Kcal時(shí)，4個(gè)月可減重4.5Kg。每減1%的體重可使血清ALT下降10%，而減重10%可改善脂肪肝組織學(xué)變化，但需注意體重驟減＞5Kg/月者會(huì)發(fā)生脂肪性肝炎。（四） 藥物治療對(duì)NAFLD患者尤其是并發(fā)肝功能損害的患者，可選擇適當(dāng)?shù)谋８?、降酶、去脂藥物，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪和炎癥消失，防治肝細(xì)胞死亡和纖維化。由于NAFLD的病因和發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，因此尚無治療NAFLD的特效藥，藥物在NAFLD的治療中僅起輔助作用。1．減肥藥主要有兩類，一類為食欲抑制劑，如西布曲明（Sibuframine）阻抑去甲腎上腺素和5-羥色胺（也可能有多巴胺）的重?cái)z取，通過中樞神經(jīng)增強(qiáng)飲食感使食欲下降而減重；另一類為減少營(yíng)養(yǎng)物吸收，如奧利司他（Oristat或稱為Xenical）可抑制胃腸道脂肪酶活性，減少膳食中30%的脂肪吸收，這相當(dāng)于10%的能量不被吸收。非藥物基礎(chǔ)治療預(yù)期半年左右可減輕5%體重，對(duì)每月減重＜0.45Kg或減重后迅速回升者，輔助應(yīng)用減少膳食脂肪吸收的奧利司他或抑制食欲的西布曲明，可能在6-8個(gè)月內(nèi)減輕5%-10%的體重。國(guó)內(nèi)報(bào)道，在每日減少進(jìn)食熱量600千卡、運(yùn)動(dòng)及減肥藥應(yīng)用1年后，65.7%肥胖患者的脂肪肝改善伴ALT水平顯著下降。應(yīng)合理逐漸減重（0.45-0.9Kg/周），過快（＞1.5Kg/周）減重可惡化肝功能并增加膽石癥的發(fā)生。2．胰島素增敏劑胰島素受體激動(dòng)劑二甲雙胍及過氧化物酶體增殖物激活受體Y（PPARy）激動(dòng)劑噻唑烷二酮類已試用于臨床，這兩類藥物能降低血清胰島素、血糖、血脂水平，減少肝臟腫瘤壞死因子（TNF）a的表達(dá)。這兩藥均用于觀察少數(shù)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，經(jīng)4-6個(gè)月治療后，雖IR可改善，約50%-70%患者轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常，但組織學(xué)脂肪性肝炎仍持續(xù)存在。二甲雙胍可能出現(xiàn)血清乳酸升高，噻唑烷二酮類可出現(xiàn)肝臟毒性作用，故它們對(duì)NASH的效果和安全性還需進(jìn)一步臨床評(píng)估。3．抗氧化劑起清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、穩(wěn)定生物膜及保護(hù)肝細(xì)胞ATP儲(chǔ)庫(kù)作用的肝臟抗氧化劑包括維生素E、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、5-腺苷甲硫氨酸、水飛薊素、牛磺酸、硫普羅寧、甜菜堿、L-肉堿、N-乙酰半胱氨酸、二氯醋酸二異丙胺、鋅、硒、鎂等，多數(shù)報(bào)道對(duì)改善肝功能有效，但缺乏組織學(xué)資料。Farrel等認(rèn)為值得進(jìn)一步研究這類藥對(duì)炎癥和肝纖維化的作用。4?熊去氧膽酸(UDCA)兼具抗氧化劑和免疫調(diào)整劑效能，起線粒體保護(hù)，細(xì)胞膜保護(hù)和化學(xué)保護(hù)作用，尚能減少肝臟脂質(zhì)含量，肥胖者減重期間應(yīng)用UDCA可減少其膽石癥發(fā)生的危險(xiǎn)性。有認(rèn)為URSO250的生物利用性更好。調(diào)脂藥應(yīng)用有爭(zhēng)議，長(zhǎng)期服用降脂藥未能證實(shí)對(duì)NAFLD有利，應(yīng)用不當(dāng)反促使肝脂肪貯積并損害肝功能。肥胖綜合征、FLD伴血脂紊亂及存在心血管疾病危險(xiǎn)因素，經(jīng)3-6個(gè)月的三項(xiàng)基礎(chǔ)治療干預(yù)后仍表現(xiàn)混合型高血脂癥(LDL-C$4.16mmol/L、TG在2.82-5.65mmol/L)或重度高TG血癥(TG25.65mmol/L)者，可考慮調(diào)脂藥輔助治療。吉非羅齊有報(bào)道可改善NASH生化指標(biāo)，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明可加重脂肪肝；辛伐他汀在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察可降低血清和組織脂質(zhì)過氧化水平，但目前尚缺乏應(yīng)用于NAFLD的臨床病理資料。降脂藥普遍存在停藥后反跳、肝腎功能損害及橫紋肌溶解癥等不良反應(yīng)，尤需謹(jǐn)慎觀察?？辜?xì)胞因子TNFa拮抗劑或TNFa合成抑制劑可改善缺氧性損傷及纖維化程度。UDCA、一氧化氮改變劑、抗內(nèi)毒素劑及鈣通道阻斷劑等均可能繼發(fā)性誘致細(xì)胞因子水平改變。己酮可可堿(Pentoxifyline)是甲基黃嘌吟衍生物，有刺激前列腺素的合成、改變前列環(huán)素對(duì)血小板和動(dòng)脈壁的作用、抑制TNFa、IL-1、IL-6的生成等作用，可使血粘度降低、組織氧合作用增加、自由基下降、炎癥及組織損害減輕?？筎NFa抗體及可溶性受體仍未步入臨床研究。應(yīng)用腸道非吸收性抗生素、微生態(tài)調(diào)整劑、己酮可可堿、某些鈣通道阻斷劑及一氧化氮調(diào)整劑等，可阻抑內(nèi)毒素侵襲、減少巨噬細(xì)胞激活并誘致細(xì)胞因子水平改變。7?中醫(yī)中藥小柴胡湯、大柴胡湯、四逆散及六味地黃丸等均可用于治療脂肪肝。常用的中藥有丹參、首烏、枸杞子、山楂、澤瀉、姜黃、大黃、柴胡、郁金、絞股藍(lán)及陳皮等。中醫(yī)將脂肪肝分為肝郁氣滯、氣滯血瘀和痰濁內(nèi)阻等不同的類型，因此用中醫(yī)中藥治療脂肪肝應(yīng)進(jìn)行辯證。手術(shù)治療如NAFLD發(fā)展為失代償性肝硬化則需進(jìn)行原位肝移植治療，可使生存率明顯提高。九、預(yù)后NAFLD預(yù)后主要取決于肝活檢所示肝損傷的嚴(yán)重程度。5次不同的隨訪研究表明,257名非NAFLD患者中，平均隨訪3.5?11年并作肝穿檢查,28%肝臟損傷有進(jìn)展,59%無變化,13%肝損傷恢復(fù)或改善。有些病例由脂肪變性發(fā)展到NASH,甚者為肝纖維化或肝硬化。在隨訪期間共26例(10.1%)死亡,其中2例(0.8%)死于與肝病有關(guān)疾病，包括1例(0.4%)為肝細(xì)胞癌。因此，有些NAFLD病人預(yù)后良好，另一些則發(fā)展成肝硬化或肝癌。單純脂肪變性的患者一般預(yù)后良好，但NASH或更嚴(yán)重的肝纖維化患者預(yù)后較差。一次調(diào)查表明，僅肝活檢有壞死性炎癥的患者發(fā)展為肝纖維化。一次隨訪期平均為8.3年的調(diào)查表明，肝病相關(guān)疾病是NAFLD患者第二位常見死因，僅次于肝癌死亡。有NASH患者死于肝病者多于無NASH者，這可能與NASH患者中肝硬化比例較高有關(guān)。近來認(rèn)為NAFLD患者肝纖維化的發(fā)生率約高達(dá)25%，約1.5%-8.0%的患者可進(jìn)展為肝硬化，一旦發(fā)展為肝硬化，其預(yù)后與一般的門脈性肝硬化相同，故脂肪肝的預(yù)后不容樂觀。Bacon和Propst等對(duì)非酒精性脂肪肝肝炎分別進(jìn)行3至6.5年隨訪，發(fā)現(xiàn)肝纖維化發(fā)生率分別為32%-39%，Bacon等還發(fā)現(xiàn)了5例(5/33)發(fā)展為小結(jié)節(jié)性肝硬變，這些均值得重視。參考文獻(xiàn)1.曾民德.重視非酒精性脂肪性肝病的研究。中華肝臟病雜志2003；11：69-70。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)。中華肝臟病雜志2003；11：71。范建高.非酒精性脂肪性肝病的診斷策略。中華肝臟病雜志2003；11：111。陸倫根，曾民德.改善胰島素抵抗在非酒精性脂肪性肝病防治中的作用。中華肝臟病雜志2003；11：113。范建高，曾民德，王均溶，等。上海市機(jī)關(guān)職員脂肪肝流行病學(xué)研究。中華流行病學(xué)雜志，1998；19(1-A)：409-411。曾民德。降血脂藥物在脂肪肝防治中的應(yīng)用。中華肝臟病雜志，2000；8(2)：116-117陸倫根，茅益民。非酒精性脂肪性肝炎的病因和發(fā)病機(jī)制。肝臟2001；6：188-89。JamesO,DayC.Non-alcoholicsteatohepatitis:anotherdiseaseofaffluence.Lancet1999;353:1634-1636YngveFY,YounossiZM,MarchesiniG,McCulloughAJ.Clinicalfeaturesandnaturalofnonalcoholicsteatosissyndrome.SeminLiverDisease.2001,21:17-26DihelAM.Nonalcoholicsteatohepatitis.SeminLiverDis,1999;19(2):221-229DihelAM.Alcoholicandnonalcoholicsteatohepatitis.In:AriasIM,BoyerJL,ChisariFV,etaleds.TheLiverBiologyandPathobiology.4thedition.LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,2001,739-762OliverFWJ,DayCP.NASH:adiseaseofemergingidentityandimportance.JournalofHepatology1998;29:495-501AnguloP.Nonalcoolicfattyliverdisease.NEnglJMed,2002;346:1221-1231AmericanGastr