抗心絞痛藥

AntianginalDrugs藥劑科胡丹2018年4月心絞痛的定義心絞痛（anginapectoris）是因冠狀動脈供血不足引起心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧綜合征。典型臨床表現(xiàn)：陣發(fā)性的胸骨后壓榨性疼痛并向左上肢放散。心絞痛的分類目前心絞痛的分類主要有兩種方法：-Braunwald分類法

-WHO分類法兩種分類法更有所長，無分孰優(yōu)孰劣，對臨床都有較大幫助。心絞痛的分類Braunwald分類法心絞痛穩(wěn)定性心絞痛體力活動不穩(wěn)定性心絞痛血液凝塊阻塞冠狀動脈變異性心絞痛冠狀動脈痙攣心絞痛的分類WHO分類法心絞痛勞累性心絞痛自發(fā)性心絞痛混合性心絞痛病理機制心肌需氧和供氧的平衡失調，致心肌暫時性缺血缺氧，代謝產(chǎn)物（乳酸、丙酮酸、組胺等）聚積心肌組織，刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢引起疼痛。病理機制心肌的氧供取決于動、靜脈的氧分壓差及冠狀動脈的血流量，正常情況下，心肌細胞攝取血液氧含量的65-75%，已接近最大值，故增加氧供主要依靠增加冠狀動脈的血流量。動脈粥樣硬化冠狀動脈狹窄或閉塞冠狀動脈血流減少病理機制心肌缺血、缺氧狀態(tài)是由冠狀動脈供血不足或心肌耗氧量增加引起的心肌缺血最常見的病因是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）心絞痛是冠心病的常見癥狀病理機制

病理機制心肌耗氧量主要由心室壁張力、心室收縮力和心率所決定，故常用“心率×收縮壓”（即二重乘積）作為估計心肌氧耗的指標。病理機制心絞痛>心絞痛的藥物治療從心絞痛的病理生理基礎可知，降低心肌耗氧量、擴張冠狀動脈、改善冠脈供血是緩解心絞痛的主要治療對策。藥物硝酸酯類（亞）β-受體阻斷劑鈣通道阻滯劑其他硝酸酯及亞硝酸酯類

這類藥物均有硝酸多元酯結構，脂溶性高，分子中的-O-NO2是發(fā)揮療效關鍵結構。硝酸酯與亞硝酸酯在過去的100多年中在治療急性心絞痛方面占據(jù)了主導地位，盡管近年來鈣拮抗劑和β受體阻滯劑也廣泛用于治療心絞痛，但在治療急性心絞痛時硝酸酯和亞硝酸酯仍是首選藥物。這類藥物的化學結構是乙醇或多元醇與硝酸或亞硝酸形成的酯，這類化學結構決定了其物理與化學的不穩(wěn)定性，小分子的非極性酯較易揮發(fā)，揮發(fā)在藥物制劑中是一個非常值得關注的問題，它能造成有效成分的丟失。在貯藏過程中還必須避免潮濕，以最大程度降低酯鍵的水解能導致治療效果的下降。這些藥物是硝酸酯，尤其在高純濃度下，具有爆炸性。在各種溶媒和賦形劑中稀釋可以避免這種危險。由于這些藥物分子中酯具有非極性特性，通過生物膜吸收非?？?，所以對心絞痛病人進行急救非常有效。硝酸酯及亞硝酸酯類

硝酸甘油從黏膜、肺、皮膚都可吸收，若口服，胃腸道易吸收，肝臟首過消除明顯，生物利用度僅8%，故不宜口服給藥。舌下給藥，1-2min就可生效，3-10min作用達高峰，持續(xù)20-30min，吸收后迅速離開血液并在各組織中分解。體內過程硝酸甘油降低心肌耗氧量擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血液灌注降低左室充盈壓，增加心內膜供血，改善左室順應性保護缺血的心肌細胞減輕缺血損傷藥理作用硝酸甘油作用機制細胞內Ca2+釋放、細胞外Ca2+內流減少（細胞內Ca2+減少）硝酸酯類藥物首先和細胞中的疏基自由基形成不穩(wěn)定的S-亞硝酸基硫化合物，進而分解成不穩(wěn)定的有一定酯溶性的NO分子。NO激活鳥苷酸化酶，升高細胞中環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的水平，cGMP可激活cGMP依賴的蛋白激酶，這些酶的活化能改變多種功能蛋白的磷酸化狀態(tài)，包括對心肌凝蛋白輕鏈的去磷酸化作用，使得其在平滑肌收縮過程中不產(chǎn)生收縮作用，導致血管平滑肌的舒張，血管擴張，心絞痛得到緩解。硝酸甘油作用機制1980年Furchgott對多種離體血管進行實驗時發(fā)現(xiàn)，血管內皮細胞健全時能釋放一種活性很強的舒張血管的物質，被稱為內皮舒張因子（endotheliumderivedrelaxingfactor，EDRF）。1987年證明這種物質就是NO，1992年NO被美國Science雜志選為當年的明星能分子（Moleculeoftheyear），隨之NO的生物學特性逐漸被人們認識，對其功能的探討也成為新的生物學研究領域。NO的發(fā)現(xiàn)帶動了心血管藥理學與生命科學的發(fā)展。NO也是一種神經(jīng)遞質，是維持生命過程的基本物質之一。NO對心、腦組織缺血損傷的作用已受到人們的重視。該研究成果獲1998年諾貝爾醫(yī)學獎。硝酸甘油臨床應用舌下含服能迅速緩解各種類型心絞痛由于可降低心臟前、后負荷，也可用于治療心衰反復連續(xù)使用要限制用量，以免血壓過度降低引起心、腦等重要器官灌注壓過低，反而加重缺血。硝酸甘油不良反應多數(shù)不良反應是其血管舒張引起，如皮膚潮紅、搏動性頭痛、眼內壓升高大劑量可出現(xiàn)直立性低血壓及暈闕劑量過大可加重心絞痛發(fā)作超劑還會引起高鐵血紅蛋白血癥、表現(xiàn)為嘔吐、發(fā)紺等連續(xù)應用2周左右出現(xiàn)耐受性耐受性的發(fā)生可能和“硝酸酯受體”中的巰基耗竭有關，所以應避免大劑量給藥和無間歇給藥，給予硫化物還原劑（-SH供體），能迅速翻轉這一耐受現(xiàn)象。硝酸甘油

臨床上用于治療心絞痛的藥物還有嗎多明（Molsdomine）、雙嘧達莫（Dipridamole）、雷諾嗪（Ranolagine）和曲美他嗪（Timtagidine），這些藥物的結構上相關性較差，作用機制目前也不盡明確。其他藥物曲美他嗪其作用途徑主要是通過降低游離酯肪酸的氧化速率，有效的控制游離酯肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡，減少高能磷酸酯生成過程中對氧的需求，維持ATP的生成，減少氧自由基的生成，促進游離脂肪酸更多地合成磷酯而參與細胞膜的構建，保護細胞膜。曲美他嗪的抗氧自由基作用能降低冠心病患者氧自由基生成與脂質過氧化，防止氧自由基所致的細胞膜及線粒體的損傷。曲美他嗪