中國糖尿病腎臟疾病防治

臨床指南中華糖尿病雜志,2019,11(1):15-28.1編輯ppt提要前言一、糖尿病腎臟疾病的定義與診斷二、DKD的病理三、DKD的防治四、DKD的監(jiān)測及轉(zhuǎn)診五、總結(jié)2編輯ppt前言糖尿病腎臟疾?。╠iabetickidneydisease，DKD）是指由糖尿病所致的慢性腎臟疾?。╟hronickidneydisease，CKD），是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一。DKD是CKD的重要病因。國外研究資料顯示，糖尿病患者發(fā)展為終末期腎病（end-stagerenaldisease，ESRD）的發(fā)生率約為10/1000人年，合并大量白蛋白尿者ESRD的發(fā)生率接近60/1000人年[1,2]。來自我國香港人群的研究顯示，ESRD在2型糖尿病中的比例約為0.5%，病程在15年以上者ESRD發(fā)病率超過20/1000人年[3]。3編輯ppt國外報道20%~40%的糖尿病患者合并DKD[4,5]，目前我國尚缺乏全國性DKD流行病學(xué)調(diào)查資料。文獻報道國內(nèi)2型糖尿病患者DKD患病率為10%~40%[6,7,8,9]。DKD的風(fēng)險因素包括高齡、性別、種族、長病程、高血糖、高血壓、肥胖（尤其是腹型肥胖）、高鹽飲食、血脂異常、腎毒物質(zhì)、急性腎損傷、蛋白攝入過多等[10,11,12,13]。與不合并DKD的糖尿病患者相比，DKD患者死亡率更高，且大部分死亡是由于心血管事件導(dǎo)致[14]。早期診斷、預(yù)防與延緩DKD的發(fā)生發(fā)展，對降低大血管事件的發(fā)生、提高患者存活率、改善生活質(zhì)量具有重要意義。4編輯ppt中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組于2014年制定了"糖尿病腎病防治專家共識"[15]，對規(guī)范我國DKD的診治發(fā)揮了重要作用。近年來，DKD的研究取得了重要進展。隨著臨床證據(jù)的陸續(xù)發(fā)布及一些新藥的上市，有必要對2014版共識進行修訂。本指南參照中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[16]，增加了要點提示和證據(jù)級別，根據(jù)證據(jù)質(zhì)量將證據(jù)級別分為A、B、C三個等級。A級：證據(jù)基于多項隨機臨床試驗或Meta分析。B級：證據(jù)基于單項隨機臨床試驗或多項非隨機對照研究。C級：僅為專家共識意見和（或）基于小規(guī)模研究、回顧性研究和注冊研究結(jié)果。5編輯ppt提要前言一、糖尿病腎臟疾病的定義與診斷二、DKD的病理三、DKD的防治四、DKD的監(jiān)測及轉(zhuǎn)診五、總結(jié)6編輯ppt（一）DKD定義DKD既往稱糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN）。2007年美國腎臟病基金會（NationalKidneyFoundation，NKF）制定了腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative，KDOQI），簡稱NKF/KDOQI。該指南建議用DKD取代DN[17]。2014年美國糖尿病學(xué)會與NKF達成共識，認(rèn)為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率（glomerularfiltrationrate，GFR）低于60ml·min-1·1.73m-2和（或）尿白蛋白/肌酐比值（urinaryalbumin/creatinineratio，UACR）高于30mg/g持續(xù)超過3個月[17,18]。7編輯pptDKD系慢性高血糖所致的腎臟損害，病變可累及全腎（包括腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等）。臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和（或）GFR進行性下降為主要特征，可進展為ESRD[19]。值得注意的是，糖尿病患者合并的腎臟損害，除DKD外尚可能由其他非糖尿病腎病（nondiabetickidneydisease，NDKD）引起，因此糖尿病合并腎臟損害不一定都是DKD[20]。另外，也有部分DKD患者同時合并NDKD，應(yīng)注意臨床鑒別。8編輯ppt（二）評估指標(biāo)及篩查（1）尿白蛋白推薦采用隨機尿測定UACR反映尿白蛋白的量。隨機尿UACR≥30mg/g為尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿。在3~6個月內(nèi)重復(fù)檢查UACR，3次中有2次尿白蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可診斷白蛋白尿。24h尿白蛋白定量與UACR診斷價值相當(dāng)，但前者操作較為繁瑣。臨床上常將UACR30~300mg/g稱為微量白蛋白尿，UACR>300mg/g稱為大量白蛋白尿。1．評估指標(biāo)9編輯pptUACR升高與預(yù)估GFR（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）下降、心血管事件、死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。UACR測定受多種因素影響，如感染、發(fā)熱、血糖過高、血壓過高、心力衰竭、24h內(nèi)劇烈運動、月經(jīng)等，分析結(jié)果時應(yīng)考慮這些影響因素。然而，白蛋白尿?qū)τ陬A(yù)測DKD進展存在一定局限性。長期觀察性研究發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿的患者在10年中僅有30%~45%轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅堪椎鞍啄?，?0%轉(zhuǎn)變?yōu)槟虬椎鞍钻幮裕摤F(xiàn)象在2型糖尿病患者中更為顯著[21,22]。因此，白蛋白尿作為診斷依據(jù)時，需進行綜合判斷，多次檢測并結(jié)合eGFR長期隨訪，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。10編輯ppt（二）評估指標(biāo)及篩查（2）eGFR腎功能改變是DKD的重要表現(xiàn)，反映腎功能的主要指標(biāo)是GFR。直接測定GFR對設(shè)備要求高、臨床推廣價值小，一般用eGFR代替。值得注意的是，并非所有eGFR降低的糖尿病患者均有尿白蛋白排泄增加。橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，部分糖尿病患者無尿白蛋白排泄異常，但已經(jīng)存在eGFR下降[4,23]。1．評估指標(biāo)11編輯ppt計算eGFR采用的常見參數(shù)包括年齡、性別、血清肌酐濃度，推薦使用CKD-EPI公式（參考）或MDRD公式。當(dāng)患者eGFR<60ml·min-1·1.73m-2時，可診斷為eGFR下降。但eGFR檢測值可能有波動，當(dāng)出現(xiàn)下降時應(yīng)復(fù)查，以明確DKD分期。eGFR下降與心血管疾病、死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。近期來自我國的研究顯示，輕度的eGFR下降即可增加心血管疾病風(fēng)險[24]。12編輯ppt（二）評估指標(biāo)及篩查（3）其他除腎小球外，DKD還可累及腎小管和腎間質(zhì)。研究表明腎小管和腎間質(zhì)病變與DKD患者預(yù)后密切相關(guān)[25]。有條件時，可對DKD患者的腎小管受累情況進行臨床評估，相關(guān)指標(biāo)包括：尿α1-微球蛋白、β2-微球蛋白等。糖尿病患者常合并其他疾病，必要時行腎臟超聲等影像學(xué)檢查，以幫助排除尿路梗阻、腎動脈狹窄等其他疾病。1．評估指標(biāo)13編輯ppt（二）評估指標(biāo)及篩查2型糖尿病患者在診斷時即可伴有腎病，確診2型糖尿病后應(yīng)立即進行腎臟病變篩查，包括尿常規(guī)、UACR和血肌酐（計算eGFR）；以后每年至少篩查一次。1型糖尿病患者可在糖尿病診斷5年后篩查腎病。研究顯示，我國DKD的知曉率不足20%，治療率不足50%[26]。定期篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)及診斷，延緩DKD進展。成本效益分析顯示，在我國新診斷的2型糖尿病患者中進行腎病篩查可節(jié)省醫(yī)療費用[27]。有研究顯示我國早發(fā)（即40歲之前診斷）2型糖尿病患者罹患腎病的風(fēng)險顯著高于晚發(fā)2型糖尿病[28]。2．篩查14編輯ppt（三）DKD的診斷DKD通常是根據(jù)UACR升高和（或）eGFR下降、同時排除其他CKD而作出的臨床診斷。診斷DKD時應(yīng)注意以下方面。1．合并視網(wǎng)膜病變有助于DKD的診斷：確診為1型糖尿病的DKD患者常合并視網(wǎng)膜病變，但視網(wǎng)膜病變并非診斷2型糖尿病患者DKD的必備條件，部分2型糖尿病患者可在起病時即出現(xiàn)腎病，但不伴有視網(wǎng)膜病變[29]。研究顯示，對于尿白蛋白陰性的DKD患者，合并糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險可能低于尿白蛋白陽性的DKD患者[30]。15編輯ppt2．以下情況需考慮NDKD，應(yīng)注意鑒別診斷：（1）1型糖尿病病程短（<10年）或未合并糖尿病視網(wǎng)膜病變；（2）eGFR迅速下降；（3）尿蛋白迅速增加或出現(xiàn)腎病綜合征；（4）頑固性高血壓；（5）出現(xiàn)活動性尿沉渣（紅細(xì)胞、白細(xì)胞或細(xì)胞管型等）；（b6）合并其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；（7）給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensinreceptorantagonist，ARB）治療后2~3個月內(nèi)eGFR下降大于30%；（8）腎臟超聲發(fā)現(xiàn)異常[19]。病因難以鑒別時可行腎穿刺病理檢查。腎穿刺病理檢查是診斷DKD的金標(biāo)準(zhǔn)，有助于鑒別DKD與NDKD，指導(dǎo)臨床治療，改善預(yù)后。16編輯ppt3．確診DKD后，應(yīng)根據(jù)eGFR進一步判斷腎功能受損的嚴(yán)重程度[29]，見表1。分期腎臟損害*eGFR（mL/min/1.73m2）1期（G1）有>902期（G2）有60-893a期（G3a）有或無45-593b期（G3b）有或無30-444期（G4）有或無15-295期（G5）有或無<15或透析*注：腎臟損害：主要指白蛋白尿，也包括血尿、其它尿沉渣異常、影像學(xué)或病理異常表1：糖尿病患者慢性腎臟病分期17編輯ppt對于CKD分期1~4期的患者，應(yīng)評估和干預(yù)使腎功能惡化的危險因素，包括高血壓、高血糖和白蛋白尿等。對于CKD分期3~5期的患者，則需評估和治療CKD并發(fā)癥。CKD并發(fā)癥包括血壓升高、容量負(fù)荷過重、電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、貧血及代謝性骨病等。CKD并發(fā)癥與eGFR水平有關(guān)，CKD3期及以上的腎病患者更容易出現(xiàn)并發(fā)癥，隨著疾病的進展，并發(fā)癥亦逐漸加重。CKD4~5期的患者，需準(zhǔn)備腎臟替代治療。18編輯pptKDIGO指南工作組建議，聯(lián)合CKD分期（G1~G5）和白蛋白尿分期，以描述和判定DKD的嚴(yán)重程度。A1期：UACR<30mg/gA2期：UACR30~300mg/gA3期：UACR>300mg/g例如，當(dāng)糖尿病患者eGFR為70ml·min-1·1.73m-2、UACR80mg/g，則為DKDG2A2[31]。對于應(yīng)用這個更為復(fù)雜的分期系統(tǒng)是否可以幫助臨床治療和改善預(yù)后結(jié)局，還需進一步研究[21]。19編輯ppt4．心血管風(fēng)險評估：糖尿病患者合并DKD后，心血管風(fēng)險顯著升高。包括中國人群在內(nèi)的大量研究表明，隨著eGFR下降或UACR增加，糖尿病患者心血管事件、心血管相關(guān)死亡風(fēng)險顯著升高[14,32,33,34]，而降低UACR可使心血管風(fēng)險下降[30]。值得注意的是，多數(shù)糖尿病患者死于心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD），并非CKD[35]。心血管風(fēng)險評估可參考中國2型糖尿病防治指南（2017年版）相關(guān)章節(jié)[16]。20編輯ppt提要前言一、糖尿病腎臟疾病的定義與診斷二、DKD的病理三、DKD的防治四、DKD的監(jiān)測及轉(zhuǎn)診五、總結(jié)21編輯ppt典型的DKD腎臟形態(tài)學(xué)改變包括：腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增寬、腎小球硬化、足細(xì)胞丟失；腎小管基底膜增厚、腎小管萎縮及細(xì)胞凋亡增加、腎間質(zhì)炎性浸潤、腎間質(zhì)纖維化、管周毛細(xì)血管稀疏；出入球小動脈壁玻璃樣變，尤以出球小動脈的玻璃樣變更具特征性[36]。病理活檢被認(rèn)為是DKD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。不能依據(jù)臨床病史排除其他腎臟疾病時，需考慮進行腎穿刺以確診。22編輯ppt腎小球輕度缺血基底膜增厚（671nm）系膜區(qū)增寬，不超過毛細(xì)血管袢系膜區(qū)增寬，超過毛細(xì)血管袢23編輯pptKW結(jié)節(jié)可疑，歸為IIb期KW結(jié)節(jié)，歸為III期腎小球硬化，原因不明腎小球硬化，糖尿病腎病24編輯ppt2010年，腎臟病理學(xué)會研究委員會首次提出了DKD病理分級標(biāo)準(zhǔn)，在1型和2型糖尿病患者中均適用。根據(jù)腎臟組織光鏡、電鏡及免疫熒光染色的改變對腎小球損害和腎小管/腎血管損傷分別進行分級、分度和評分。腎小球損傷分為4級：Ⅰ級：腎小球基底膜增厚；Ⅱa級：輕度系膜增生；Ⅱb級：重度系膜增生；Ⅲ級：一個以上結(jié)節(jié)性硬化（Kimmelstiel-Wilsonnodule，K-W結(jié)節(jié)）；Ⅳ級：彌漫性腎小球硬化。腎小管間質(zhì)用間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥的程度評分，腎血管損傷按血管透明變性和大血管硬化的程度評分[37]。25編輯pptJAmSocNephrol.2010Apr;21(4):556-63.糖尿病腎病的病理分期流程圖26編輯ppt提要前言一、糖尿病腎臟疾病的定義與診斷二、DKD的病理三、DKD的防治四、DKD的監(jiān)測及轉(zhuǎn)診五、總結(jié)27編輯pptDKD的防治DKD的防治分為三個階段。第一階段為預(yù)防DKD發(fā)生，包括早期篩查、改變生活方式、控制血糖和血壓等。第二階段為早期治療，出現(xiàn)白蛋白尿或eGFR下降的DKD患者，予以綜合治療（如優(yōu)化降糖、降壓，合理使用ACEI/ARB等），減少或延緩ESRD的發(fā)生。第三階段為針對晚期DKD的綜合治療，包括ESRD的腎臟替代治療、防治ESRD相關(guān)并發(fā)癥、減少心血管事件及死亡風(fēng)險，改善生活質(zhì)量、延長壽命。28編輯pptDKD的防治應(yīng)強調(diào)積極篩查、早期發(fā)現(xiàn)、綜合干預(yù)。2型糖尿病和1型糖尿病（病程超過5年）患者應(yīng)每年至少檢查尿常規(guī)、UACR和血肌酐（計算eGFR）一次。重視對DKD危險因素的干預(yù)，包括高血糖、高血壓、肥胖（尤其是腹型肥胖），避免腎毒性藥物及食物、急性腎損傷、蛋白攝入過多。研究表明，良好的生活方式、有效的血糖和血壓控制是防治DKD的關(guān)鍵[38]。來自我國香港的一項隨機對照研究顯示，有效的綜合管理可以降低2型糖尿病患者的腎臟事件和死亡風(fēng)險[39]。29編輯pptDKD的防治措施（一）一般治療（二）控制血糖（三）控制血壓（四）糾正脂質(zhì)代謝紊亂（五）其他防治措施30編輯ppt（一）一般治療飲食治療生活方式（運動、戒煙、限酒、控制體重等）有利于減緩DKD進展，保護腎功能。31編輯ppt1．醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療（1）總熱量：每日攝入的總熱量應(yīng)使患者維持或接近理想體重，肥胖者可適當(dāng)減少熱量，消瘦者可適當(dāng)增加熱量。（2）蛋白質(zhì)攝入：對于非透析DKD患者，蛋白質(zhì)攝入大約應(yīng)為0.8g·kg-1·d-1。高蛋白攝入（超過總熱量20%或>1.3g·kg-1·d-1）與糖尿病患者腎功能下降、尿白蛋白的增加相關(guān)[21,40,41]。因此腎病患者應(yīng)避免高蛋白飲食，控制蛋白質(zhì)每日攝入量，不超過總熱量的15%。不推薦每日蛋白質(zhì)攝入低于0.8g·kg-1·d-1，因低于此標(biāo)準(zhǔn)的蛋白攝入并未改善eGFR下降，也未減少心血管風(fēng)險[42]。對透析患者，常伴有蛋白能量消耗增加，適當(dāng)增加蛋白攝入有利于保存肌肉容量及功能。由于蛋白質(zhì)的攝入減少，攝入的蛋白質(zhì)應(yīng)以生物學(xué)效價高的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)為主，可從家禽、魚等動物蛋白中獲得。32編輯ppt（3）鈉、鉀攝入：高鹽飲食是我國特有的飲食習(xí)慣。高鹽攝入可升高血壓及尿蛋白，增加ESRD、心腦血管疾病及全因死亡的風(fēng)險[43]。一項隨機對照研究表明，限制鹽攝入（≤6g/d）可降低血壓和尿蛋白，并可加強腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem，RAS）抑制劑的腎臟保護作用[44]。然而，另有觀察性研究顯示，在1型糖尿病患者中，極低的鈉鹽攝入（尿鈉排泄≤50mmol/d）可增加ESRD及死亡風(fēng)險[43]。因此，推薦DKD患者限制鹽的攝入少于6g/d，但不應(yīng)低于3g/d[45]。對于合并高鉀血癥的患者，還需要限制鉀鹽攝入。飲食中鈉、鉀的攝入需個體化，根據(jù)患者的合并癥情況、使用藥物、血壓及血生化檢查進行調(diào)整。33編輯ppt2．生活方式體力活動可使早期糖尿病患者的尿蛋白短暫輕度升高，但長期規(guī)律的、合理的運動可減輕體重，改善脂質(zhì)代謝，控制血糖、血壓，提高生活質(zhì)量，有助于DKD防治[46]。推薦患者每周進行5次，每次30min與心肺功能相匹配的運動。對于肥胖或超重的2型糖尿病患者，建議通過飲食、運動合理減輕體重。研究顯示減重（通過限制熱量、增加運動，使體重至少下降7%）可顯著降低肥胖或超重2型糖尿病DKD發(fā)生和進展風(fēng)險[47]。但對于CKD4~5期的糖尿病患者，減重是否有益，尚有爭議。吸煙是糖尿病患者白蛋白尿及腎功能進展的危險因素，戒煙或減少吸煙是糖尿病患者預(yù)防或控制DKD進展的重要措施。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者吸煙量越大，UACR越高，DKD患病率越高[48]。34編輯ppt（二）控制血糖1．血糖控制目標(biāo)及藥物選擇原則DKD患者的血糖控制應(yīng)遵循個體化原則。血糖控制目標(biāo)：糖化血紅蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）不超過7%。eGFR<60ml·min-1·1.73m-2的DKD患者HbA1c≤8%[49]。對老年患者，HbA1c控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬至8.5%。由于CKD患者的紅細(xì)胞壽命縮短，HbA1c可能被低估。在CKD4~5期的患者中，可用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平[50]。35編輯ppt合理的血糖控制可延緩糖尿病患者蛋白尿、腎功能減退的發(fā)生和進展。多個大型前瞻性隨機對照臨床研究已顯示，嚴(yán)格降糖治療無論在1型糖尿病還是2型糖尿病均能延緩腎病的發(fā)生和進展[51,52]。近期的研究顯示，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucosecotransporter2，SGLT2）抑制劑具有降糖以外的腎臟保護作用[53,54]。胰高糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）受體激動劑亦有初步證據(jù)顯示可改善腎臟結(jié)局[55]。因此，對于合并CKD的2型糖尿病患者，可考慮優(yōu)選有腎臟額外保護的降糖藥物。36編輯ppt2018年美國和歐洲糖尿病學(xué)會關(guān)于2型糖尿病高血糖管理的共識推薦：合并CKD的2型糖尿病患者，使用二甲雙胍后血糖不達標(biāo)，且eGFR在合適水平，可優(yōu)選SGLT2抑制劑；如SGLT2抑制劑不耐受或有禁忌，宜選擇GLP-1受體激動劑[29,56]。DKD常伴有視網(wǎng)膜病變，部分患者合并心力衰竭、骨骼疾病、糖尿病足等，在降糖藥的選擇中也需權(quán)衡利弊，選用有利于控制并發(fā)癥或不加重并發(fā)癥的抗高血糖藥物。37編輯ppt2．抗高血糖藥物抗高血糖藥物包括雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidylpeptidaseⅣ，DPP-4）抑制劑、GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑以及胰島素。38編輯ppt（1）二甲雙胍二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管排泄。作為2型糖尿病控制血糖的首選藥物，二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但在腎功能不全時，二甲雙胍可能在體內(nèi)蓄積，甚至引起乳酸性酸中毒。臨床上需根據(jù)患者eGFR水平?jīng)Q定二甲雙胍是否使用以及用藥劑量：eGFR45~59ml·min-1·1.73m-2減量，eGFR<45ml·min-1·1.73m-2禁用。美國/歐洲糖尿病學(xué)會聯(lián)合建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全2型糖尿病患者的限制，僅在eGFR<30ml·min-1·1.73m-2患者中禁用，eGFR在30~45ml·min-1·1.73m-2的患者依然安全，但應(yīng)減少藥物劑量。蛋白尿并非使用二甲雙胍的禁忌。39編輯ppt二甲雙胍應(yīng)在患者應(yīng)激狀態(tài)時（如嚴(yán)重感染、急性心衰、呼吸衰竭等）停用，特別是當(dāng)患者有急性腎損傷時[49]。碘化造影劑或全身麻醉術(shù)可能對二甲雙胍的腎臟排泄有一定影響。對于eGFR>60ml·min-1·1.73m-2的糖尿病患者，造影或全身麻醉術(shù)前不必停用二甲雙胍。對于eGFR在45~60ml·min-1·1.73m-2的DKD患者，使用造影劑前或全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當(dāng)暫時停用二甲雙胍，完成至少48h后復(fù)查腎功能無惡化可繼續(xù)用藥[57]。40編輯ppt（2）胰島素促分泌劑大部分磺脲類藥物（如格列美脲、格列齊特、格列吡嗪等）由肝臟代謝，原形及代謝物主要經(jīng)腎臟排泄，因此在腎功能受損的患者中可能蓄積。由于磺脲類藥物促進胰島素分泌，eGFR下降患者接受磺脲類藥物治療的低血糖風(fēng)險增加，應(yīng)加強血糖監(jiān)測。一般情況下多數(shù)磺脲類藥物在CKD1~2期無需調(diào)整劑量，3期減量，4~5期禁用。格列喹酮通過膽汁在糞便中排出，僅有5%通過腎臟排出，用于CKD1~3期的2型糖尿病患者時無需調(diào)整劑量，4期需謹(jǐn)慎用藥，5期禁用。41編輯ppt瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟代謝，通過膽汁排泄，少部分經(jīng)腎排泄，因此瑞格列奈可應(yīng)用于腎功能不全患者，但CKD4、5期或腎臟移植、透析者，建議減少劑量，以降低低血糖風(fēng)險。那格列奈主要在肝臟代謝，83%經(jīng)過尿液排泄，但在eGFR15~50ml·min-1·1.73m-2的糖尿病患者中生物利用度和半衰期與健康人相比差別不大；輕中度腎臟損害無需調(diào)整劑量，在CKD5期患者，其活性代謝產(chǎn)物水平蓄積，應(yīng)謹(jǐn)慎使用[58]。42編輯ppt（3）α-糖苷酶抑制劑α-糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等）口服后被胃腸道吸收不到1%，故一般認(rèn)為對腎功能無影響。但隨著腎功能降低，α-糖苷酶抑制劑及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度顯著增加，eGFR<25ml·min-1·1.73m-2患者應(yīng)禁用阿卡波糖，eGFR<30ml·min-1·1.73m-2患者慎用伏格列波糖。43編輯ppt（4）噻唑烷二酮類（TZD）噻唑烷二酮類藥物（如吡格列酮和羅格列酮）主要經(jīng)過肝臟代謝，大部分吡格列酮經(jīng)膽汁由糞便清除。羅格列酮可被完全代謝，無原形藥物從尿中排出，其代謝產(chǎn)物從尿液（64%）、糞便（23%）排出，腎功能下降的患者無需調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能障礙應(yīng)禁用吡格列酮。需要注意的是，TZD可增加水鈉潴留風(fēng)險，對于紐約心臟學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ~Ⅳ級的患者，不宜使用[59]。44編輯ppt（5）GLP-1受體激動劑GLP-1受體激動劑包括利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽等。利拉魯肽代謝產(chǎn)物可通過尿液或糞便排泄；艾塞那肽經(jīng)蛋白水解酶降解后，主要通過腎小球濾過消除；利司那肽通過腎小球濾過清除，然后經(jīng)過腎小管重吸收及后續(xù)的代謝降解，產(chǎn)生更小的肽和氨基酸，再次進入蛋白質(zhì)代謝過程。這類藥物均可應(yīng)用于CKD1~3期患者，ESRD患者不建議使用。45編輯ppt有隨機對照研究觀察了GLP-1受體激動劑在心血管高風(fēng)險2型糖尿病患者中的心血管安全性，其腎臟結(jié)局（次級終點）顯示GLP-1受體激動劑可降低腎病風(fēng)險，延緩腎臟疾病進展[60]。LEADER研究顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽使復(fù)合腎臟事件（新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿、持續(xù)性血清肌酐水平加倍、ESRD或腎臟疾病死亡）的風(fēng)險降低22%[55]。ELIXA研究也證實利司那肽可降低合并大量白蛋白尿的2型糖尿病患者蛋白尿的進展，并使新發(fā)蛋白尿的風(fēng)險降低19%（P=0.040）[61]。GLP-1受體激動劑是否具有降糖之外的腎臟獲益，尚需等待以腎臟事件為主要終點的臨床研究證實。46編輯ppt（6）DPP-4抑制劑DDP-4抑制劑包括利格列汀、西格列汀、沙格列汀、維格列汀以及阿格列汀等。利格列汀主要以原形通過腸肝系統(tǒng)排泄，腎排泄低于給藥劑量的5%，因此用于CKD1~5期的患者均無需調(diào)整劑量。西格列汀主要以原形從尿中排泄，eGFR>50ml·min-1·1.73m-2不需要調(diào)整劑量，eGFR在30~50ml·min-1·1.73m-2之間劑量減半，eGFR<30ml·min-1·1.73m-2減為1/4劑量。沙格列汀在肝臟代謝，通過腎和肝排泄，eGFR<45ml·min-1·1.73m-2劑量減半。維格列汀代謝后約85%通過尿液排泄，中度或重度腎功能不全患者中劑量減半。阿格列汀主要以原形通過尿液排泄，中度腎功能受損患者劑量減半，重度患者使用1/4劑量。有研究顯示DPP-4抑制劑可能具有降低尿白蛋白的作用[62]，但能否減少ESRD等腎臟終點事件風(fēng)險尚缺乏證據(jù)。47編輯ppt（7）SGLT2抑制劑SGLT2抑制劑包括達格列凈、恩格列凈和卡格列凈等。達格列凈及相關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟清除，一般eGFR<60ml·min-1·1.73m-2時不推薦使用，但有研究顯示在45~60ml·min-1·1.73m-2時使用達格列凈是安全有效的[63]。恩格列凈經(jīng)糞便（41.2%）和尿液（54.4%）消除，eGFR<45ml·min-1·1.73m-2禁用。卡格列凈經(jīng)糞便（51.7%）和經(jīng)尿液（33%）排泄，eGFR在45~60ml·min-1·1.73m-2時限制使用劑量為每日100mg，eGFR<45ml·min-1·1.73m-2的患者不建議使用。SGLT2抑制劑的降糖作用隨腎功能減退而下降，直至無明顯療效。應(yīng)注意的是，SGLT2抑制劑可能增加尿路及生殖道感染風(fēng)險，患者應(yīng)適量增加飲水，保持外陰清潔，必要時給予監(jiān)測和治療。48編輯ppt此類藥物除通過抑制SGLT2降糖外，還具有降壓、減重、降低尿酸等額外獲益，上述作用可能與管球反饋、腎臟局部血流動力學(xué)改善以及某些代謝效應(yīng)有關(guān)。多項隨機對照研究觀察了SGLT2抑制劑在心血管高風(fēng)險2型糖尿病患者中的心血管安全性，對腎臟次要終點進行了分析。49編輯ppt在EMPA-REG預(yù)后試驗中，相比安慰劑，恩格列凈使腎臟終點（包括進展至大量蛋白尿，血清肌酐翻倍，開始腎臟替代治療，或因腎臟疾病死亡）的風(fēng)險下降39%，其中血清肌酐翻倍的發(fā)生風(fēng)險降低44%[54,64]。CANVAS研究結(jié)果表明，相比安慰劑，卡格列凈可使復(fù)合終點（持續(xù)肌酐翻倍、ESRD、因腎臟疾病死亡）的風(fēng)險下降47%，其中白蛋白尿進展風(fēng)險降低27%[65,66]。在DECLARE研究中，相比安慰劑，達格列凈可使腎臟終點（eGFR下降40%至60ml·min-1·1.73m-2，新發(fā)ESRD，因腎臟疾病死亡）風(fēng)險下降47%[67]。50編輯ppt以腎臟結(jié)局作為主要終點的CREDENCE研究納入了2型糖尿病合并CKD患者（eGFR30~90ml·min-1·1.73m-2），在中期分析時就已提前達到了預(yù)設(shè)的療效終點（即ESRD、血清肌酐翻倍、腎臟或心血管死亡的復(fù)合終點），證實卡格列凈具有降糖以外的腎臟保護作用。其他SGLT2抑制劑以腎臟結(jié)局為主要終點的臨床試驗（如DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY）還在進行中。51編輯ppt（8）胰島素沒有確鑿證據(jù)表明胰島素治療有降糖之外的腎臟獲益，胰島素治療的目的是改善血糖控制。在DKD的早期階段，由于胰島素抵抗增加，胰島素需求可能增加。對于中晚期DKD患者，特別是CKD3b期及以下者，腎臟對胰島素的清除減少，胰島素需求量可能下降[49]。對于CKD3~5期患者在聯(lián)合應(yīng)用胰島素和胰島素促泌劑時應(yīng)小心，因為低血糖的風(fēng)險很高。對于老年患者應(yīng)盡量優(yōu)先選擇基礎(chǔ)胰島素，從而避免低血糖發(fā)生[29]。52編輯ppt（三）控制血壓血壓升高不僅是DKD發(fā)生發(fā)展的重要因素，也是決定患者心血管病預(yù)后的主要風(fēng)險因素。在糖尿病患者中，血壓對腎功能的影響亦很突出，收縮壓超過140mmHg（1mmHg=0.133kPa）的患者，腎功能下降速度為每年13.5%，而收縮壓<140mmHg者每年腎功能下降的速度是1%。UKPDS研究顯示，采用嚴(yán)格的血壓控制顯著減少了2型糖尿病患者微血管病變發(fā)生的風(fēng)險。大量臨床觀察也證實，嚴(yán)格控制高血壓能明顯減少DKD的發(fā)生發(fā)展[68]。53編輯ppt1．血壓控制目標(biāo)對伴有DKD，尤其是白蛋白尿的患者，血壓應(yīng)控制在130/80mmHg以下，但舒張壓不宜低于70mmHg，老年患者舒張壓不宜低于60mmHg[29]。54編輯ppt2．降壓藥物選擇（1）ACEI/ARB對糖尿病伴高血壓且UACR>300mg/g或eGFR<60ml·min-1·1.73m-2的患者，強烈推薦ACEI或ARB類藥物治療，因其不僅減少心血管事件，而且延緩腎病進展，包括ESRD的發(fā)生[69,70,71,72]。55編輯ppt對伴高血壓且UACR30~300mg/g的糖尿病患者，推薦首選ACEI或ARB類藥物治療，可延緩蛋白尿進展和減少心血管事件，但減少ESRD風(fēng)險的證據(jù)不足[73]。對不伴高血壓但UACR≥30mg/g的糖尿病患者，使用ACEI或ARB類藥物可延緩蛋白尿進展，但尚無證據(jù)顯示ACEI/ARB可帶來腎臟終點事件（如ESRD）獲益[74]。有研究顯示雙倍劑量的ACEI/ARB類藥物治療可能獲益更多[75]。對不伴高血壓，無白蛋白尿且eGFR正常的糖尿病患者，不推薦使用ACEI或ARB類藥物進行DKD的一級預(yù)防[29]。56編輯pptACEI/ARB治療期間應(yīng)定期隨訪UACR、血清肌酐、血鉀水平，調(diào)整治療方案。ACEI/ARB禁用于伴有雙側(cè)腎動脈狹窄的患者[58]。建議用藥初期兩個月，每1~2周應(yīng)監(jiān)測血肌酐和血鉀，如無異常變化，可以酌情延長監(jiān)測時間；如果用藥2個月內(nèi)血清肌酐升高幅度>30%常提示腎缺血，應(yīng)停用該類藥物；如出現(xiàn)高鉀血癥，也應(yīng)停用該類藥物并及時治療。臨床研究顯示血清肌酐≤265μmol/L（3.0mg/dl）的患者應(yīng)用ACEI/ARB類藥物是安全的，但也應(yīng)監(jiān)測血清肌酐和血鉀。血清肌酐>265μmol/L時應(yīng)用ACEI/ARB類藥物是否有腎臟獲益尚存爭議[58]。57編輯ppt多項臨床研究及Meta分析顯示聯(lián)合使用ACEI和ARB類與單用ACEI或ARB類藥物相比，并不改善腎臟終點結(jié)局及心血管事件發(fā)生率，反而會增加不良事件（高鉀血癥、急性腎損傷、刺激性干咳等）發(fā)生率[71,76]。因此，不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB類藥物。58編輯ppt（2）鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoidreceptorantagonist，MRA）常用的MRA為螺內(nèi)酯和依普利酮。多項小樣本隨機對照研究顯示，MRA與ACEI或ARB聯(lián)用可有效控制難治性高血壓，降低尿蛋白，并且可能降低心血管事件發(fā)生率，但聯(lián)合MRA治療可能會增加高血鉀風(fēng)險[77,78,79]。MRA治療DKD的有效性及安全性尚需更多證據(jù)。59編輯ppt（3）其他種類降壓藥物鈣離子拮抗劑是一類無絕對腎臟禁忌證的降壓藥物。在腎功能受損時，長效鈣離子拮抗劑無需減低劑量。β受體阻滯劑常用藥包括美托洛爾和比索洛爾等，腎功能異常對美托洛爾的清除率無明顯影響，DKD患者無需調(diào)整劑量，但比索洛爾從腎臟和肝臟清除的比例相同，eGFR<20ml·min-1·1.73m-2時每日劑量不得超過10mg。氫氯噻嗪在中重度腎功能損害患者的效果較差，eGFR<30ml·min-1·1.73m-2的DKD患者應(yīng)慎用；呋塞米片在腎功能中重度受損時仍可使用，必要時加大劑量。α受體阻滯劑多在肝臟代謝，由糞便排出，少部分經(jīng)尿液排泄，故腎功能損傷患者大多無需改變劑量。DKD患者血壓無法達標(biāo)時，可聯(lián)用不同機制降壓藥物[49,58]。60編輯ppt（四）糾正脂質(zhì)代謝紊亂CKD是CVD的獨立危險因素，而CVD又可增加CKD患者死亡風(fēng)險，多數(shù)DKD患者死于CVD，并非ESRD。血脂是CVD的可控危險因素，良好的血脂管理可改善DKD患者預(yù)后[29,80]。61編輯ppt1．血脂控制目標(biāo)值進行調(diào)脂藥物治療時，推薦降低LDL-C作為首要目標(biāo)，非HDL-C作為次要目標(biāo)。目前尚無大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究對DKD患者LDL-C治療目標(biāo)進行探索。研究表明eGFR下降（eGFR<60ml·min-1·1.73m-2）是冠心病的等危癥，因此推薦DKD患者血脂治療目標(biāo)為：有動脈粥樣硬化性心血管疾病病史或eGFR<60ml·min-1·1.73m-2等極高?；颊週DL-C水平小于1.8mmol/L其他患者應(yīng)小于2.6mmol/L[16,81]。62編輯ppt2．降脂藥物（1）他汀類藥物研究顯示，他汀對腎功能無不良影響，在患者可耐受的前提下，推薦DKD患者接受他汀治療。中等強度他?。墒筁DL-C水平降低25%~50%）是可選的LDL-C治療藥物。常用的他汀類藥物包括阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀等。63編輯ppt當(dāng)DKD患者處于CKD1~3期，他汀類藥物的使用無需減量；處于CKD4~5期，阿托伐他汀可無須減量，辛伐他汀應(yīng)減量使用，而氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀均應(yīng)謹(jǐn)慎使用。不推薦未使用他汀的透析患者開始他汀治療，但已開始他汀治療的透析患者可繼續(xù)使用，除非出現(xiàn)副作用。DKD患者是他汀相關(guān)肌病的高危人群。在腎功能進行性減退或eGFR<30ml·min-1·1.73m-2時，他汀類藥物易導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生肌病，并且發(fā)病風(fēng)險與他汀劑量密切相關(guān)，故應(yīng)避免大劑量應(yīng)用[82]。64編輯ppt（2）其他調(diào)脂藥物中等強度他汀治療LDL-C不能達標(biāo)時，可聯(lián)合應(yīng)用依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素-9抑制劑等。因貝特類藥物會增加DKD患者肌炎、橫紋肌溶解或肝臟損害風(fēng)險，同時不改善心血管事件結(jié)局，故僅推薦于嚴(yán)重的高甘油三酯血癥（甘油三酯>5.7mmol/L），目的是降低胰腺炎風(fēng)險，但在eGFR<30ml·min-1·1.73m-2時禁用[83,84]。另有研究顯示，煙酸類藥物治療并不改善腎臟預(yù)后，因此不推薦煙酸類藥物聯(lián)合他汀類藥物治療DKD[85]。65編輯ppt（五）其他防治措施1．慎用或避免使用具有腎毒性的藥物對于eGFR<30ml·min-1·1.73m-2的患者，盡量避免使用非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrug，NSAID）；在eGFR<60ml·min-1·1.73m-2的患者使用NSAID時需減量；使用RAS系統(tǒng)阻斷劑的患者也應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用NSAID。中藥的使用在臨床上較為普遍，應(yīng)避免使用具有潛在腎毒性的中藥如含馬兜鈴酸的中草藥或植物[86]。66編輯ppt2．急性腎損傷糖尿病患者發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險高于非糖尿病患者[87]。DKD患者短期內(nèi)血清肌酐快速增加、eGFR明顯下降應(yīng)警惕急性腎損傷。CKD是急性腎損傷的獨立危險因素。一些藥物如NSAID可能引起急性腎損傷，另一些影響腎血流動力學(xué)的藥物如ACEI、ARB、利尿劑等，亦可能誘發(fā)急性腎損傷。其他導(dǎo)致急性腎損傷的原因包括感染、尿路梗阻、使用某些抗菌藥物、放射造影劑等[87,88,89]。如臨床高度懷疑急性腎損傷，應(yīng)停用上述藥物、干預(yù)原發(fā)疾病，根據(jù)患者病情適當(dāng)給予補液、改善循環(huán)等支持治療，必要時可考慮透析。67編輯ppt3．造影劑腎?。╟ontrast-inducednephropathy，CIN）CIN指注射碘造影劑后72h內(nèi)，血肌酐水平升高44.2μmol/L（0.5mg/dl）以上或較基礎(chǔ)值升高25%。DKD患者是CIN的高危人群。此外，女性、低血壓、心力衰竭、高齡（>75歲）、貧血等亦是CIN的高危因素。發(fā)生CIN的糖尿病患者預(yù)后更差，故預(yù)防CIN尤為重要。建議糖尿病患者在造影前接受專業(yè)醫(yī)師的仔細(xì)評估，盡量糾正CIN高危因素。推薦在造影前，使用足量生理鹽水對CIN高?；颊哌M行靜脈水化（1ml·kg-1·h-1，于造影前6~12h輸注）。推薦給予DKD患者能滿足檢查要求的最小劑量造影劑，盡量使用低滲非離子型造影劑，并注意監(jiān)測腎功能變化。發(fā)生CIN后，患者如出現(xiàn)少尿，可考慮腎臟替代治療[90]。68編輯ppt4．預(yù)防感染糖尿病患者感染風(fēng)險較高，?？珊喜⒓?xì)菌、真菌、病毒感染。研究顯示，幽門螺桿菌與糖尿病患者白蛋白尿及DKD發(fā)生密切相關(guān)[91,92]。我國臺灣一項回顧性研究顯示，流感疫苗不僅可以降低DKD風(fēng)險，還與住院、入住ICU以及死亡風(fēng)險下降有關(guān)；此外注射流感疫苗的患者，糖尿病相關(guān)費用下降[93]；建議糖尿病患者定期注射流感疫苗、肺炎疫苗。69編輯ppt提要前言一、糖尿病腎臟疾病的定義與診斷二、DKD的病理三、DKD的防治四、DKD的監(jiān)測及轉(zhuǎn)診五、總結(jié)70編輯ppt（一）監(jiān)測糖尿病患者需定期監(jiān)測白蛋白尿和eGFR以早期診斷DKD，診斷DKD的患者還需監(jiān)測疾病進展，識別使腎功能進展的合并因素，評價急性腎功能不全、心血管病變風(fēng)險和CKD并發(fā)癥風(fēng)險，調(diào)整藥物及使用劑量、決定轉(zhuǎn)診腎科時機。應(yīng)重視CKD并發(fā)癥的監(jiān)測，如血壓升高、容量負(fù)荷過重、電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、貧血及代謝性骨病等；監(jiān)測內(nèi)容包括并發(fā)癥相關(guān)癥狀、血壓、體重、血電解質(zhì)、血紅蛋白（貧血者測定鐵代謝指標(biāo)）、血清鈣、磷、甲狀旁腺激素和25-羥維生素D等。71編輯pptCKD3期患者每6~12個月，4期患者每3~5個月，5期患者每1~3個月，有新的癥狀體征出現(xiàn)或需要改變治療時需監(jiān)測上述指標(biāo)[29]。4~5期患者應(yīng)積極準(zhǔn)備腎臟替代治療。對于使用ACEI、ARB及利尿劑的患者，血鉀的監(jiān)測尤為重要，因為高鉀血癥和低鉀血癥均增加心血管風(fēng)險和心血管死亡[49,58]。性別年齡（歲）肌酐（umol/L）eGFR（mL/min/1.73m2）男4025026.7男7021026.7女4020026.3女7017026.072編輯ppt（二）會診或轉(zhuǎn)診出現(xiàn)下述情況的糖尿病患者應(yīng)咨詢腎臟?？疲海?）DKD進展至CKD4~5期，考慮腎臟替代治療；（2）出現(xiàn)CKD3~5期相關(guān)的代謝紊亂，如貧血、難治性甲狀旁腺功能亢進、難治性高血壓等；（3）臨床考慮NDKD，如eGFR短期內(nèi)迅速下降、蛋白尿短期