依庫(kù)珠單抗注射液目錄

1

藥品基本信息

含兒童用藥

，且獲批三個(gè)適應(yīng)癥均為罕見病

2

安全性

有超15年循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床使用經(jīng)驗(yàn)

3

有效性國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南/共識(shí)推薦

4

創(chuàng)新性中國(guó)唯一*獲批C5補(bǔ)體抑制劑

，填補(bǔ)獲批適應(yīng)癥靶向藥物治療空白

5公平性

填補(bǔ)醫(yī)保目錄空白

，可幫助患者回歸正常生活

，社會(huì)回報(bào)高

?注冊(cè)規(guī)格：

300

mg

(30

ml)/瓶?

用法用量：

在PNH成人患者中：

起始期：

前4周每周一次靜脈(IV)輸注600

mg

，維持期：

第5周及后續(xù)每14±2天IV輸注900

mg

在aHUS和難治性gMG成人患者中：起始期：

前4周每周一次IV輸注900

mg

，維持

期：第5周及后續(xù)每14±2天IV輸注1200mg

在體重小于40

kg的PNH和aHUS兒童患者中，基于體重給藥?

中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：

2018年9月?

目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：

無(wú)?全球首個(gè)上市國(guó)家及上市時(shí)間：

美國(guó)，

2007年3月?

是否為OTC藥品：

否?藥品注冊(cè)分類：

治療用生物制品

3.1類參照藥品選擇理由從各角度評(píng)估均無(wú)適當(dāng)參照藥品：1.

三個(gè)適應(yīng)癥均無(wú)國(guó)家醫(yī)保目錄內(nèi)藥品

，且臨床應(yīng)用中無(wú)其他針對(duì)性靶向治療藥物2.

依庫(kù)珠單抗是中國(guó)唯一*獲批的C5補(bǔ)體抑制劑，

填補(bǔ)PNH、

aHUS、難治性gMGa

三個(gè)罕見病適應(yīng)癥靶向藥物治療空白3.

臨床試驗(yàn)均為單臂研究或?qū)φ账幤窞榘参?/p>

劑?說(shuō)明書適應(yīng)癥（均為中國(guó)第一批罕見病目錄病種）

：

適用于兒童及成人以下疾病的治療：

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)-主適應(yīng)癥,非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)

適用于成人以下疾病的治療：

抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽(yáng)性的難治性全身型重癥肌無(wú)力(gMG)參照品建議空白對(duì)照全球首個(gè)且中國(guó)唯一*獲批C5補(bǔ)體抑制劑，填補(bǔ)三個(gè)獲批罕見病適應(yīng)癥的靶向藥物治療空白基本信息?通用名：

依庫(kù)珠單抗注射液

a抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽(yáng)性的難治性全身型重癥肌無(wú)力(gMG)1

藥品基本信息?

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)為中國(guó)第一批罕見病目錄病種（編號(hào)88）?

是一種致死性的溶血性疾病，

20~40歲青壯年患者占77％

1

，五年死亡率高達(dá)35%2?

臨床病理改變由補(bǔ)體過(guò)度激活引起，

累及多器官

慢性溶血、

40%血栓形成、

64%腎功能受損、50%肺動(dòng)脈高壓、

66%呼吸困難3

……?目前缺乏中國(guó)全國(guó)性的流行病學(xué)研究，來(lái)自中國(guó)牡丹江的研究顯示4

，

PNH標(biāo)準(zhǔn)化患病率為9.1/100萬(wàn)

，預(yù)估目前中國(guó)PNH患者約1.2萬(wàn)人*

疾病負(fù)擔(dān)重：

70%輸血需求523%因PNH并發(fā)癥住院617%

因PNH失業(yè)7

傳統(tǒng)PNH治療方案局限性較大：

主要為對(duì)癥支持治療3

，但溶血無(wú)法得到有效控制，且長(zhǎng)期使用副作用大5

，無(wú)法顯著提高患者生存率，

迫切需求療效確切且安全性良好的治療藥物獲批適應(yīng)癥均為第一批罕見病目錄病種，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)為主適應(yīng)癥所治療疾病基本情況-

PNH彌補(bǔ)的未滿足治療需求-

PNH*僅基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行推算，暫未考慮基本醫(yī)保覆蓋率、就診率、診斷率、治療率等1

藥品基本信息-?

全身型重癥肌無(wú)力(gMG)為第一批罕見病目錄病種（編號(hào)32）?難治性gMG約占gMG的5-15%14-17

，發(fā)病年齡更年輕、女性居多、臨床癥狀表現(xiàn)更嚴(yán)重18,19?

疾病負(fù)擔(dān)重：發(fā)生急性加重風(fēng)險(xiǎn)是非難治的4.7倍20

，

28%難治性gMG患者每年發(fā)生至少1次MG危象21

，

17%

1年內(nèi)發(fā)生呼吸衰竭22

，平均住院時(shí)長(zhǎng)22.19天/年22?我國(guó)重癥肌無(wú)力(MG)發(fā)病率約為6.8/100萬(wàn)23

，其中抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性的難治性全身型重癥

肌無(wú)力約占其2-7%14-17,22,24-25

，預(yù)估目前中國(guó)年發(fā)患

者約500人*?

非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)為第一批罕見病目錄病種（編號(hào)8）?作為危及生命的超罕見疾病，除腎臟外，廣泛累及神

經(jīng)、心臟、肝臟、胰腺、消化道和眼部等多個(gè)部位，發(fā)病1年內(nèi)高達(dá)56%死亡或進(jìn)展為終末期腎病

(ESRD)

，復(fù)發(fā)率高8?

疾病負(fù)擔(dān)重：我國(guó)再入院率最高的十大罕見病之一

，高達(dá)38.5%9

，因aHUS進(jìn)行透析的ESRD住院風(fēng)險(xiǎn)是因其他原因進(jìn)行透析的終末期患者2.3倍10?

傳統(tǒng)治療方案復(fù)發(fā)率高，預(yù)后欠佳11,12?目前缺乏大陸地區(qū)流行病學(xué)研究，

據(jù)國(guó)外流病數(shù)據(jù)估計(jì)，

aHUS每年兒童中發(fā)病率僅3.3/100萬(wàn)、成人中發(fā)病率僅2/100萬(wàn)13

，預(yù)估目前中國(guó)aHUS年發(fā)兒童患者

約0.1萬(wàn)*、

年發(fā)成人患者約0.2萬(wàn)*所治療疾病基本情況和未滿足需求-aHUS所治療疾病基本情況和未滿足需求

–難治性gMG所獲批三個(gè)適應(yīng)癥均為中國(guó)第一批罕見病目錄病種*僅基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行推算，暫未考慮基本醫(yī)保覆蓋率、就診率、診斷率、治療率等1

藥品基本信息-?

上市后10年藥物警戒安全性數(shù)據(jù)顯示：依庫(kù)珠單抗安全性良好，大多數(shù)不良事件為輕中度，未發(fā)現(xiàn)影

響依庫(kù)珠單抗獲益-風(fēng)險(xiǎn)的新發(fā)安全性信號(hào)26?其獲益已被與臨床研究及上市后使用中的安全性經(jīng)

驗(yàn)進(jìn)行權(quán)衡，積極的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征得到廣泛驗(yàn)證?藥品上市后，各國(guó)家或地區(qū)藥監(jiān)部門5年內(nèi)未發(fā)布安全

性警告、黑框警告、撤市信息?支持性安全性數(shù)據(jù)來(lái)自33項(xiàng)臨床研究，其中包含了

1,555例暴露于依庫(kù)珠單抗的補(bǔ)體介導(dǎo)疾病的患者，

涉及的疾病包括PNH、

aHUS、難治性gMG和NMOSD27a?

最常見的不良反應(yīng)是頭痛（主要發(fā)生在給藥初期）

，

最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腦膜炎球菌感染27在國(guó)內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況藥品說(shuō)明書收載的安全性信息安全性經(jīng)15年循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床使用經(jīng)驗(yàn)檢驗(yàn)a目前舒立瑞產(chǎn)品的NMOSD適應(yīng)癥在中國(guó)尚未獲批，具體可參考藥品說(shuō)明書不良反應(yīng)部分，詳細(xì)處方資料備索2

安全性-TRUMPH和SHEPHERD等研究：

依庫(kù)珠單抗治療快速

持續(xù)減少血管內(nèi)溶血b

，中位LDH值降低86.9%28

；血栓

栓塞事件相對(duì)減少92%29c

，脫離輸血相對(duì)增加90%28d乳酸脫氫酶水平（

U/L）依庫(kù)珠單抗治療開始后1個(gè)月，中位LDH水平較基線減少87.6%（在

1個(gè)月后的所有時(shí)間點(diǎn)，P

<

0·001）虛線表示LDH正常值范圍上限（正常范圍：

103-223U/L）依庫(kù)珠單抗治療36個(gè)月期間平均LDH水平變化情況28真實(shí)世界研究顯示，依庫(kù)珠單抗治療與改善溶血、降低主要不良血管事件和血栓栓塞發(fā)生、減少輸血次數(shù)有關(guān)31估計(jì)的TE發(fā)生率/100-患者年（

95%CI）基線最后一次隨訪依庫(kù)珠單抗治療快速持續(xù)改善PNH血管內(nèi)溶血及其危害b

，延長(zhǎng)生存期，

3年生存率達(dá)97.6%28e

療效在真實(shí)世界也得到廣泛檢驗(yàn)31,32

，

8年生存率與一般人群無(wú)顯著差異30a從基線到最后一次隨訪，接受依庫(kù)珠單抗治療的HDA患者的TE發(fā)生率從每100患者年3.9降低到0.7（IRR：0.2：95%CI：0.1,0.3）33a與性別和年齡相匹配的一般人群無(wú)顯著差異b通過(guò)血清乳酸脫氫酶（LDH）水平評(píng)估c與使用依庫(kù)珠單抗注射液治療前相比d脫離輸血定義為患者是在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)不需要輸血e195例患者中的4例在接受依庫(kù)珠單抗治療時(shí)死亡，36個(gè)月時(shí)患者生存率的Kaplan-Meier估計(jì)值為97.6%，并持續(xù)至第66個(gè)月HDA-依庫(kù)珠單抗

治療（n=774）HDA-依庫(kù)珠單抗未

治療（n=473）非HDA-依庫(kù)珠單

抗治療（n=136）非HDA-依庫(kù)珠單抗未治療（n=875）36

月時(shí)

中位LDH水平較基線

相對(duì)降低3

有效性時(shí)間（周）86.9%患者（n）REGAIN/REGAINOLE研究：

60%患者26周實(shí)現(xiàn)MG-ADL評(píng)分臨床應(yīng)答38

；疾病加重發(fā)生率降低65%

，

MG相關(guān)住院率降低72%39a總分較基線的變化（平均值，

95%CI）a0-1-2-3-4-5-6-7-2.3-4.2周1

2

3

4

8

12

1620

26重復(fù)測(cè)量（不將免疫抑制治療作為協(xié)變量）

依庫(kù)珠單抗n=62

安慰劑

n=6326周MG-ADL總分較基線的變化38C10-003/C10-004/C08-002/C08-003研究：依庫(kù)珠單抗2年持續(xù)改善血小板計(jì)數(shù)和TMA35

；治療26周83%患者脫離透析36f

，2年內(nèi)76%患者腎功能改善34治療2年eGFRC08-002研究中，

依庫(kù)珠單抗治療2年平均eGFR較基線的改變情況35REGAIN研究是一項(xiàng)為期26周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心、3期研究，將125例患者以

1:1比例隨機(jī)分組至依庫(kù)珠單抗（n=62）或安慰劑（n=63）組，旨在評(píng)估依庫(kù)珠單抗治療抗AChR抗體陽(yáng)性的難治性gMG成人患者的安全性和有效性。REGAIN研究主要終點(diǎn)基于最差秩ANCOVA分析，依庫(kù)珠單抗和安慰劑之間MG-ADL評(píng)分的變化沒有顯著差異（p=0.0698）。REGAIN研究中，臨床應(yīng)答者定義為MG-ADL總分改善至少3分，是更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，而其它研究中通常定義的臨床應(yīng)答是MG-ADL評(píng)分降低至少2分2REGAIN開放性擴(kuò)展研究（OLE）是REGAIN的3期開放性擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估依庫(kù)珠單抗治療抗AChR抗體陽(yáng)性的難治性gMG成人患者的安全性和有效性。完成REGAIN研究的患者有資格參與開放性擴(kuò)展研究。為了維持REGAIN的盲態(tài)設(shè)計(jì)，所有患者需完成盲態(tài)誘導(dǎo)階段方可進(jìn)入OLE的開放性維持階段。對(duì)于主要和次要有效

性終點(diǎn)，前26周的次要有效性評(píng)估時(shí)間表與REGAIN相同，之后每3個(gè)月進(jìn)行一次有效性評(píng)估，直至第1年，此后每6個(gè)月進(jìn)行一次有效性評(píng)估。在OLE中

117例患者接受了≥1次依庫(kù)珠單抗給藥，其中分配至依庫(kù)珠單抗組n=56，分配至安慰劑組n=61。*研究中期的數(shù)據(jù)截止至2017年12月31日。REGAIN開放性擴(kuò)展（OLE）研究現(xiàn)有的觀察結(jié)果基于中期分析，該研究主要目標(biāo)是評(píng)估安全性。由于該研究是開放性研究且缺乏對(duì)照組，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解讀任何對(duì)有效性或臨床意義的干擾。依庫(kù)珠單抗降低難治性gMG患者急性發(fā)作風(fēng)

險(xiǎn)a

，4年長(zhǎng)期研究顯示持續(xù)獲益37依庫(kù)珠單抗是經(jīng)10年臨床力證的兒童和成人

aHUS一線治療方案f24例患者中，20例脫離透析a

在REGAIN

OLE中期分析中，與REGAIN安慰劑組相比，接受依庫(kù)珠單抗治療組的gMG患者加重發(fā)生率降低了65%，需要急救治療的病情加重事件

顯著減少66%，與MG相關(guān)的住院率顯著降低了72%較基線平均改善37mL/min/1.73

m2MG

=重癥肌無(wú)力；gMG

=全身型重癥肌無(wú)力；PY

=患者年；

OLE=開放標(biāo)簽擴(kuò)展；MG-ADL，重癥肌無(wú)力日常生活活動(dòng)能力評(píng)分量表有效性4P=0.00505P=0.0002P=0.0125P=0.0046P=0.0008

PNH：C4-002研究：對(duì)成年P(guān)NH患者在本試驗(yàn)所述劑量下，依庫(kù)珠單抗安全性良好；與基線相比

，主要有效性指標(biāo)LDHAUC和所有次要終點(diǎn)都得到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改善：以LDH相對(duì)基線的變化為指標(biāo)的溶血；

FACIT-疲勞工具衡量的QoL；伴有QoL指標(biāo)（EORTCQLQ-C30衡量）顯著改善，

PNHⅢ型紅細(xì)胞顯著增多，溶血顯著減輕（LDH相對(duì)基線的變化、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、游離血紅蛋白減少為依據(jù)）

aHUS：C10-004研究：

26周治療，63%達(dá)到完全TMA緩解。82％達(dá)到血液學(xué)終點(diǎn)，

LDH正?；颊哌_(dá)82％。與基

線相比，73％患者肌酐降低≥25％，

86％eGFR達(dá)到較基線

的改善≥15mL/min/1.73m2。90%從基線到26周達(dá)到無(wú)PE/PI事件，顯示依庫(kù)珠單抗治療期間不再需要PE/PI。

難治性gMGa

：暫未發(fā)布《技術(shù)審評(píng)報(bào)告》推薦

意見總結(jié)?

PNH：

推薦的PNH標(biāo)準(zhǔn)治療方案40-45之一?aHUS：

推薦的成人/兒童aHUS患者的一線治療46-48,52?難治性gMGa

：推薦用于中重度及難治性AChR抗體陽(yáng)性gMG患者49-51依庫(kù)珠單抗治療PNH、aHUS、難治性gMG獲國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南/共識(shí)一致推薦依庫(kù)珠單抗《技術(shù)評(píng)審報(bào)告》2023中國(guó)兒童aHUS診治專家共識(shí)522020中國(guó)MG診斷和治療指南492019中國(guó)罕見病診療指南-

PNH,aHUS,gMG12016韓國(guó)aHUS管理臨床實(shí)踐指南472022德國(guó)PNH診療指南452013

PNH診療中國(guó)共識(shí)402022

日本MG臨床指南512021

巴西PNH診療共識(shí)442016西班牙PNH診療共識(shí)422018加拿大PNH診療共識(shí)432016

日本aHUS臨床指南482016

PESG

PNH診療指南412016

國(guó)際兒童aHUS共識(shí)462020

MG管理國(guó)際共識(shí)503

有效性a抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽(yáng)性的難治性全身型重癥肌無(wú)力(gMG)201320192018201620232021

創(chuàng)新點(diǎn)帶來(lái)的患者獲益

減少PNH血管內(nèi)溶血28

，顯著降低溶血引起的嚴(yán)重和致死性并發(fā)癥，

提高患者生存率28

快速改善aHUS血栓性微血管病和進(jìn)展性腎損傷35

持續(xù)改善難治性gMG的ADL評(píng)分，

降低疾病加重、急診及住院風(fēng)險(xiǎn)39

特殊人群也可使用27

：適用于兒童PNH和aHUS患者；未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形或胎兒-新生兒毒性風(fēng)險(xiǎn)增加；

65歲及以上患者可使用；

腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量靶向結(jié)合補(bǔ)體蛋白C5，

阻斷末端補(bǔ)體過(guò)度激活?

抑制C5裂解為C5a和

C5b并防止末端補(bǔ)體復(fù)合物C5b-9的形成1.

納入CDE優(yōu)先審評(píng)，并豁免注冊(cè)臨床試驗(yàn)獲批2.

納入我國(guó)臨床急需罕見病用藥和兒童用藥3.FDA突破性療法認(rèn)定4.

美國(guó)、歐盟、日本等多國(guó)孤兒藥認(rèn)定53-555.

榮獲2次蓋倫獎(jiǎng)56全球首個(gè)且中國(guó)唯一*獲批的C5補(bǔ)體抑制劑，填補(bǔ)獲批適應(yīng)癥的靶向藥物治療空白主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)創(chuàng)新機(jī)制4

創(chuàng)新性*截止日期為2023年7月11日，中國(guó)內(nèi)地唯一?

現(xiàn)國(guó)家醫(yī)保目錄內(nèi)無(wú)其他針對(duì)PNH、aHUS和難治性gMGa的靶向治療藥物，也無(wú)C5補(bǔ)體抑制劑?

可有效填補(bǔ)現(xiàn)醫(yī)保目錄內(nèi)藥品保障的空白，以及臨

床靶向藥物治療空白對(duì)公共健康的影響依庫(kù)珠單抗治療可提升全民健康水平：?PNH：血栓栓塞事件相對(duì)減少92%29c

，脫離輸血患者相對(duì)增加90%28d，

3年生存率達(dá)97.6%28e?

aHUS：83%患者脫離透析36f

，2年內(nèi)76%患者腎功能改善34?

難治性gMGa

：疾病加重發(fā)生率降低65%，與MG相關(guān)的住院率降低72%39b彌補(bǔ)藥品目錄短板?PNH、aHUS和難治性gMGa的疾病診斷明確，臨床路徑較清楚，

臨床管理難度較小

，無(wú)臨床濫用或超說(shuō)明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)符合“?；尽痹瓌t?

三個(gè)罕見病適應(yīng)癥的臨床必需藥物，人群相對(duì)有限，

對(duì)醫(yī)?；鹩绊懓踩煽?降低疾病相關(guān)管理成本，減少輸血、透析、急救、住院、治療并發(fā)癥等相關(guān)治療費(fèi)用和醫(yī)?；鹬С?

國(guó)外已有超15年臨床使用經(jīng)驗(yàn)，納入國(guó)家基本醫(yī)保目錄將保障中國(guó)參保人的合理用藥需求臨床管理難度填補(bǔ)國(guó)家醫(yī)保目錄針對(duì)PNH、aHUS和難治性gMGa三個(gè)罕見病的靶向藥物空白，且人群

有限，對(duì)醫(yī)保基金影響可控，幫助兒童和成人患者回歸正常生活，社會(huì)回報(bào)高c與使用依庫(kù)珠單抗注射液治療前相比d脫離輸血定義為患者是在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)不需要輸血f24例患者中，20例脫離透析a抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽(yáng)性的難治性全身型重癥肌無(wú)力(gMG)b在REGAIN

OLE中期分析中，與REGAIN安慰劑組相比，接受依庫(kù)珠單抗治療組的gMG患者加重發(fā)生率降低了65%，需要急救治療的病情加重事件顯著減少66%，與MG相關(guān)的住院率顯著降低了72%e195例患者中的4例在接受依庫(kù)珠單抗治療時(shí)死亡，36個(gè)月時(shí)患者生存率的Kaplan-Meier估計(jì)值為97.6%，并持續(xù)至第66個(gè)月5

公平性1.國(guó)家衛(wèi)生健康委.2019罕見病診療指南.2.

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