庫欣綜合癥Cushingsyndrome

Cushing’sSyndromeCushing’sSyndromeCushing'snameiscommonlyassociatedwithhismostfamousdiscovery,Cushing'sdisease.In1912hereportedinastudyanendocrinologicalsyndromecausedbyamalfunctionofthepituitaryglandwhichhetermed"polyglandularsyndrome.“(多腺體綜合征)Hepublishedhisfindingsin1932as“TheBasophilAdenomasofthePituitaryBodyandTheirClinicalManifestations:pituitaryBasophilism（垂體嗜堿性細胞增殖綜合征）Hypothalamic-Pituitary-AdrenalAxis

下丘腦－垂體－腎上腺軸Conception1:negativefeedback概念1：負反饋Conception2:EndocrineAxis概念1：內(nèi)分泌軸下丘腦–垂體-靶腺軸TheAdrenal-Axis

AnatomyandHistology

組織學(xué)與解剖DescriptionAKASuprarenalgland（腎上腺）LocationOntopofeachkidneyComposedof:Adrenalcortex（皮質(zhì)）AdrenalMedulla（髓質(zhì)）AdrenalGlands腎上腺Adrenalgland:verticalplane腎上腺：矢狀面AnatomyandHistologyofAdrenal

腎上腺組織學(xué)與解剖AnatomyandHistologyofAdrenal

腎上腺組織學(xué)與解剖球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶包囊腎上腺皮質(zhì)腎上腺髓質(zhì)包囊MEDULLACORTEX

Noradrenaline

Adrenaline

Glomerulosa-Aldosterone醛固酮

Fascicular-Cortisol皮質(zhì)醇

Reticular-Sexhormone性激素HormoneofAdrenalGland:腎上腺激素球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶皮質(zhì)髓質(zhì)去甲腎上腺素腎上腺素Hormone&FunctionAdrenalCortexMineralocortioidsAldosterone（醛固酮）FunctionRegulateselectrolyte&fluidhomeostasis（調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡）Hormone&Function糖皮質(zhì)激素的藥理作用Hormone&FunctionAdrenalCortexAndrogen（雄激素）SexhormonesFunctionFemaleStim.SexdriveMenNegligibleHormone&FunctionAdrenalMedulla（髓質(zhì)）Epinephrine（腎上腺素）AdrenalineFunctionProlong&hSNS(sympatheticnervoussystem)responsetostress（提高交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性及應(yīng)激能力）Hormone&FunctionAdrenalMedullaNorepinephrine去甲腎上腺素FunctionProlong&hSNS(sympatheticnervoussystem)responsetostressEffectsofEpinephrine&NorepinephrinehcardiacoutputhmetabolicratevasoconstrictionhrespiratoryrateCushing綜合征基本概念

Cushingsyndromeiscausedbyprolongedexposuretoelevatedlevelsofeitherendogenousglucocorticoidsorexogenousglucocorticoids.各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素所致病癥的總稱。Cushing病：垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌亢進所引起的臨床類型。ClassificationandetiologyofCushing’sSyndrome1.ACTH-dependent80%Cushing’sdiseaseCushing病60~70%EctopicCushingSyndrome異位ACTH綜合征Ectopiccorticotropin-releasinghormone異位CRH綜合征2.ACTH-independent20%Adrenaladenoma腎上腺皮質(zhì)腺瘤Adrenocorticalcancer腎上腺皮質(zhì)癌Primarypigmented

nodularadrenal

disease原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病Macronodularhyperplasia不依賴ACTH性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生3.其他特殊類型醫(yī)源性等4.非ACTH受體介導(dǎo)性CS

：GIP、HCG、FSH、TSH等受體異位表達Etiology

/Pathology病因與病理1、ACTH-dependentCushing’sDisease庫欣氏病

a占Cushing氏綜合征的70％。

b多見于成人，女性多于男性

c大部分發(fā)病環(huán)節(jié)在垂體（垂體ACTH微腺瘤），小部分為下丘腦。

d由于過量的ACTH刺激，雙側(cè)腎上腺往往有彌漫性增生。

Cushing’sDisease庫欣氏病

ACTHCortisolCushingsyndrome異位ACTH綜合征病因：垂體以外的惡性腫瘤產(chǎn)生ACTH；常見腫瘤按發(fā)病順序為：小細胞性肺癌50%－胸腺癌10%－胰腺癌10%－支氣管類癌5%－嗜鉻細胞瘤－神經(jīng)母細胞瘤；分為：緩慢進展型、迅速進展型。ACTHCortisol

ACTH依賴性Cushing綜合征

腎上腺皮質(zhì)腺瘤占Cushing15～20％；成人多見，男＞女；發(fā)病緩慢，病情中等度，多毛及雄激素增多者少見；腎上腺腺瘤，直徑2～3cm，有完整包膜，含透明細胞和顆粒細胞；一般為單個，ACTH和CRH都處于抑制狀態(tài)，腎上腺萎縮。

非ACTH依賴性Cushing綜合征

腎上腺皮質(zhì)癌（Adrenocorticalcancer）占Cushing氏綜合征5％以下；病情重，進展快；瘤體積大，多在100g以上，直徑5～6cm或更大；臨床上有重度Cushing綜合征表現(xiàn)，血壓高，低血鉀明顯，可同時產(chǎn)生雄激素增多表現(xiàn)。

非ACTH依賴性Cushing綜合征

腎上腺皮質(zhì)癌（Adrenocorticalcancer）不依賴ACTH的雙側(cè)小結(jié)節(jié)性增生見于兒童或青少年。結(jié)節(jié)直徑5mm以下。腎上腺皮質(zhì)的總重量不變，有多個小結(jié)節(jié)。部分有家族性，呈顯性遺傳。特點為：皮質(zhì)醇升高，血ACTH降低。大劑量地塞米松試驗不被抑制Cushing綜合征的病因、病理及臨床特點腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)性增生ACTHindependentMacronodularAdrena

Hyperplasia(AIMAH)結(jié)節(jié)直徑5mm以上。皮質(zhì)醇升高，血ACTH降低。大劑量地塞米松試驗不被抑制。

非ACTH依賴性Cushing綜合征

病理生理和臨床表現(xiàn)糖代謝障礙：糖耐量減低，類固醇性的糖尿病。電解質(zhì)代謝紊亂：儲鈉、排鉀作用。本病患者大多正常。如有明顯低鉀低氯性堿中毒，提示腎上腺皮質(zhì)Ca或異位ACTH綜合征（由于這些患者鹽皮質(zhì)激素類物質(zhì)）。高血壓：為常見表現(xiàn)，一般為輕—中度高血壓。對感染抵抗力減弱：對體液免疫及細胞免疫功能的抑制。骨質(zhì)疏松：多為繼發(fā)性，與過量的GC抑制骨膠原轉(zhuǎn)換有關(guān)。甚至骨折。病理生理和臨床表現(xiàn)造血系統(tǒng)及血液改變----皮質(zhì)醇可刺激骨髓增生，使RBC，WBC生成、釋放；皮質(zhì)醇可促使淋巴組織萎縮性功能障礙：女性月經(jīng)減少、閉經(jīng)，多毛，痤瘡。男性化傾向，提示腎上腺Ca。男性功能低下。神經(jīng)、精神障礙：皮膚色素沉著：多見于異位ACTH綜合征患者。病理生理和臨床表現(xiàn)脂代謝障礙：---向心性肥胖，如滿月臉、水牛背、懸垂腹等面部和軀干脂肪堆積，同時伴四肢相對瘦小。---發(fā)病機制：脂肪重新分布。脂肪分解—四肢敏感糖異生—胰島素—脂肪合成—臉部及軀干敏感病理生理和臨床表現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝障礙：蛋白質(zhì)分解加速，合成抑制。---皮膚菲薄，毛細血管脆性增加（瘀斑）。---特異性紫紋（常見于腹下側(cè)，大腿等，皮膚彈力纖維斷裂，通過菲薄的皮膚透見微血管的紅色）。

肥胖(Adiposity)Depositsofadiposetissueintheface，neck&trunk面、頸、軀干脂肪堆積Moonshapedface滿月臉Buffalohump水牛背臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多血質(zhì)（sanguinetemperament）紫紋（purplestriae）臨床表現(xiàn)SignsandSymptomsSignsandSyndrome庫欣綜合癥臨床表現(xiàn)圖BiochemicalTestingandImaging生化與影像檢查1、血漿皮質(zhì)醇節(jié)律、24小時尿游離皮質(zhì)醇及24小時尿17－羥，

17－酮皮質(zhì)類固醇2、小劑量、大劑量地塞米松抑制實驗午夜一次法1mg；2日法：每6小時0.5mg,或8小時0.75mg連續(xù)2日。3、大劑量地塞米松抑制實驗：午夜一次法8mg,2日法：每6小時2mg×2天

。（檢測24小時游離皮質(zhì)醇或血漿皮質(zhì)醇或17-羥皮質(zhì)類固醇）3、ACTH測定：腎上腺及垂體病變的區(qū)別4、頭顱MRI及雙側(cè)腎上腺CT5、生化檢查及儀檢：血壓、血糖、血鉀、血鈉、血細胞分類。

地塞米松抑制試驗示例[方法]1、第1日留24h尿測UFC，并于8：00采血測血漿ACTH和血漿皮質(zhì)醇、17-羥皮質(zhì)類固醇作為對照。2、午夜一片法：第2日23：00-24：00口服地塞米松1mg。第3日8：00采血測定ACTH和皮質(zhì)醇、17-羥皮質(zhì)類固醇。3、小劑量法：第2日開始口服地塞米松0.75mg，q8h，連服2日。第3日再次留24h尿測UFC，第4日8：00采血測小劑量地塞米松抑制后血漿ACTH和血清皮質(zhì)醇、17-羥皮質(zhì)類固醇。4、大劑量法：第4日開始口服地塞米松2mg，q6h，連服2天。第5日再次留24h尿測UFC，第6日8：00采血測大劑量地塞米松抑制后血漿ACTH和血清皮質(zhì)醇、17-羥皮質(zhì)類固醇小劑量法：（1）正常人服藥后24hUFC，血ACTH以及血清皮質(zhì)醇顯著下降（2）單純性肥胖者服藥后24hUFC，血ACTH以及血清皮質(zhì)醇亦顯著下降，但幅度較正常人要小一些；（3）皮質(zhì)醇增多癥患者服藥后24hUFC、血漿ACTH及血清皮質(zhì)醇無明顯下降大劑量法：Cushing’s病,抑制后血清皮質(zhì)醇、血漿ACTH值、17-羥皮質(zhì)類固醇比正常對照值下降50%以上，24hUFC抑制到55nmol/24h以下。少數(shù)患者（20-30%）抑制值下降〈50%。非依賴性的Cushing’s綜合征和異位ACTH分泌患者抑制值下降〈50%。結(jié)果判讀Imaging影像檢查B超、頭顱、垂體及雙側(cè)腎上腺CT、MRI、異位ACTH綜合癥噴曲肽閃爍顯像111In銦-噴曲肽診斷QualitationDiagnosis定性診斷典型臨床表現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥伴晝夜節(jié)律紊亂小劑量地塞米松抑制實驗不被抑制(生理or非生理)

意義：有上述三種情況有皮質(zhì)醇增多癥的可能很大NiveauDiagnosis

定位診斷大劑量地塞米松抑制實驗：異位ACTH、腎上腺腺瘤、癌雙側(cè)腎上腺B超、CT、靜脈腎盂造影、顱腦平片

ACTH的測定意義：基本確定病變部位診斷DifferentialDiagnosis鑒別診斷肥胖癥：可有高血壓、糖耐量減低、腹部條紋、痤瘡、多毛、尿皮質(zhì)醇、17－羥，酮皮質(zhì)類固醇可升高。糖尿?。阂钟舭Y：皮質(zhì)醇增多，不能被抑制，但無相關(guān)臨床表現(xiàn)。酗酒：皮質(zhì)醇增多，不能被抑制，戒酒后可正常。鑒別依據(jù)：小劑量地塞米松抑制實驗

皮質(zhì)醇節(jié)律

臨床表現(xiàn)血漿皮質(zhì)醇↑，尿游離皮質(zhì)醇↑，尿17-羥↑小劑量地塞米松抑制實驗0.75mgq8h2天

較基線降低>50%

較基線降低<50%

正常Cushing’s綜合癥大劑量地塞米松抑制實驗2.0mgq6h2天

較基線降低<50%

較基線降低>50%可疑Cushing’s病腎上腺疾病異位ACTH綜合癥.懷疑Cushing’s綜合癥

血漿ACTH↑

病因診斷程序

過夜一次法：午夜0點口服地塞米松1mg，測次日晨皮質(zhì)醇；小劑量地塞米松抑制實驗：每8小時0.75mg，連續(xù)2日；

大劑量地塞米松抑制實驗：每日8mg,2日法。腎上腺疾病異位ACTH

綜合癥

血漿ACTH

升高降低可疑異位ACTH綜合癥可疑腎上腺疾病

尋找腫瘤腎上腺CT/MRI掃描肯定

否定異位ACTH綜合癥正常腎上腺腫塊考慮腎上腺增生或其他疾病尿17-KS血漿DHEA17-KS↑

DHEA↑

腎上腺惡性腫瘤DHEA↓→17-KS↓

→腎上腺腺瘤下丘腦

CRHACTHCS藥物：賽庚定麥角堿溴隱亭手術(shù):經(jīng)蝶骨顯微外科放療:60Co線性加速器腎上腺切除術(shù)藥物：o,p’DDD(米托坦)美替拉酮（metyrapone)氨魯米特（Aninoglutethmide）酮康唑（ketokonazole）治療1、Cushing氏病：

經(jīng)蝶竇切除垂體微腺瘤腎上腺大部切除術(shù)，術(shù)后垂體放療藥物：抑制ACTH分泌：賽庚啶；抑制皮質(zhì)醇合成：美替拉酮、米托坦、氨基導(dǎo)眠能

必要時雙側(cè)腎上腺全切除2、腎上腺腺瘤：手術(shù)切除可獲根治，術(shù)后需要長期替代。3、腎上腺腺癌：盡早手術(shù)及姑息治療4、異位ACTH綜合征：原發(fā)病根治及姑息治療

Cushing綜合征臨床實例早上8:00下午16:0024小時尿游離皮質(zhì)醇小劑量地塞米松抑制試驗-1mg過夜法下午16:00早上8:00大劑量地塞米松抑制試驗-2mg2日法下午16:00早上8:0024小時尿游離皮質(zhì)醇Cushing綜合征臨床實例Cushing綜合征—術(shù)后病理Cushing綜合征—術(shù)后1周復(fù)查皮質(zhì)醇早上8:00下午16:00Cushing綜合征—術(shù)后半年復(fù)查皮質(zhì)醇早上8:0024h尿游離皮質(zhì)醇治療前治療后本節(jié)知識要點腎上腺各層次結(jié)構(gòu)、分泌激素及生理功能Cushing綜合征的分類臨床表現(xiàn)小劑量、大劑量地塞米松抑制實驗及結(jié)果判讀

治療原則Thanksforyourattention!Whichistherealblack?腎上腺皮質(zhì)功能減退腎上腺皮質(zhì)功能減退分類原發(fā)性和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退急性和慢性：急性：多為繼發(fā)性，如Sheehan病，或在原有原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退基礎(chǔ)上，在誘因下急劇進展。慢性：多見于中年人、老年人和幼年者少見，結(jié)核性者男性多于女性；自身免疫性者女性多于男性。根據(jù)病變部位：腎上腺性垂體性三發(fā)性（下丘腦性）CompanyLogoCompanyLogoPrimaryChronicAdrenocortica

Hypofunction

原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退歷史來源：本病于1855年由英國醫(yī)生Addison氏所描述，并在醫(yī)學(xué)史上第一個發(fā)現(xiàn)本病是由于病者身體的腎上腺有破壞性病變，故后人尊稱為Addison氏病。定義：是指由于自身免疫、結(jié)核、真菌等感染或腫瘤、白血病等原因破壞雙側(cè)腎上腺大部分引起腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足所致的臨床征候群。CompanyLogoEtiology

/Pathology病因與病理自身免疫性腎上腺炎(特發(fā)性腎上腺萎縮)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移或淋巴瘤腎上腺出血感染：腎上腺結(jié)核、巨細胞病毒、真菌、AIDS腦白質(zhì)腎上腺營養(yǎng)不良癥浸潤性疾病：淀粉樣變、血色沉著病先天性腎上腺增生????家族性糖皮質(zhì)激素缺乏：腎上腺皮質(zhì)對ACTH無反應(yīng)藥物：酮康唑、甲吡酮、安魯米特、米托坦、依托咪酯皮質(zhì)醇抵抗：ACTH過度反應(yīng)——皮質(zhì)醇、鹽皮質(zhì)和性激素過多CompanyLogo自身免疫性多內(nèi)分泌腺體疾病I型(自身免疫性多發(fā)內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)失調(diào)綜合征)常染色體隱性疾病，伴隨腎上腺衰竭、甲狀旁腺功能減退和黏膜皮膚念珠菌病自身免疫性多內(nèi)分泌腺體疾病II型（schmidt綜合征）腎上腺功能不全、1型糖尿病，自身免疫性甲狀腺疾病、斑禿、白癜風(fēng)和乳糜性口炎性腹瀉Etiology

/Pathology病因與病理CompanyLogoFig1：AdrenalTuberculosis腎上腺結(jié)核Etiology

/Pathology病因與病理CompanyLogoEtiology

/Pathology病因與病理圖2：自身免疫性腎上腺炎導(dǎo)致的腎上腺萎縮CompanyLogo病理生理和臨床表現(xiàn)皮質(zhì)醇缺乏：神經(jīng)、精神系統(tǒng)：乏力、淡漠、嗜睡、精神失常對ACTH、MSH、促脂素的反饋抑制減少，色素沉著cardiovascularsystem：血壓低、心臟小、心音低鈍CompanyLogo病理生理和臨床表現(xiàn)SkinpigmentationCompanyLogo病理生理和臨床表現(xiàn)CompanyLogo病理生理和臨床表現(xiàn)皮質(zhì)醇缺乏：胃腸道：食欲減退、嗜咸食、消化不良腎：稀釋性低鈉血癥代謝障礙：糖異生減弱，脂肪動員及利用減少，低血糖???對感染、外傷等各種應(yīng)激抵抗力減弱生殖系統(tǒng)：性毛脫落、月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、性功能減退醛固酮缺乏：血鈉、血容量、血鉀的變化CompanyLogo病理生理和臨床表現(xiàn)AdrenalCrisis腎上腺危象（各種應(yīng)激情況下出現(xiàn)）低血壓、休克、心率快、脈細弱；發(fā)熱；嚴重脫水、容量缺乏；惡心、嘔吐、腹瀉；乏力、淡漠、情緒抑郁；低血糖、低鈉血癥，血鉀可減低或升高。CompanyLogo實驗室檢查血液生化檢查：低鈉、高鉀（一般不嚴重）、高鈣、代謝性酸中毒血常規(guī)：常有正色素正細胞性貧血，中性粒細胞減少，淋巴及嗜酸性細胞增加。影像學(xué)檢查：心臟縮小，垂直位，腎上腺區(qū)攝片（CT）血糖和糖耐量：可有空腹低血糖；糖耐量試驗示低平曲線。CompanyLogo實驗室檢查激素檢查：基礎(chǔ)血、尿皮質(zhì)醇、尿17－羥皮質(zhì)類固醇測定常減低CompanyLogo實驗室檢查激素檢查：ACTH興奮實驗：探查腎上腺皮質(zhì)儲備功能（篩查及確定）：靜脈滴注ACTH25u，維持8小時，觀察尿17羥及皮質(zhì)醇的變化。興奮第一天正常人較對照增加1-2倍，第二天增加1.5-2.5倍。血漿基礎(chǔ)ACTH測定：鑒別原發(fā)及繼發(fā)。

原發(fā)性ACTH多明顯增高，超過55pmol/L。繼發(fā)性者多降低。水負荷實驗（oleesky實驗）：正常人飲水1000ml后