藥物臨床試驗流程1藥物臨床試驗流程如何承接藥物臨床試驗藥物臨床試驗過程2一、如何承接藥物臨床試驗3項目聯(lián)系申辦者邀請參加某項藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室（評估）

專業(yè)組負(fù)責(zé)人藥物臨床研究批件

研究者手冊試驗方案詳見機(jī)構(gòu)文件《臨床試驗項目承接的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（JG-XG-SOP-002-1.0）4項目評估受試者的臨床風(fēng)險和可行性在研項目數(shù)量項目完成質(zhì)量情況申辦者對臨床試驗過程質(zhì)量保證的能力目前專業(yè)承擔(dān)的與該試驗藥物適應(yīng)證相同的在研項目是否能保證招募到足夠的受試者現(xiàn)有的臨床試驗的設(shè)施與條件是否能保證安全、有效地進(jìn)行臨床試驗5藥物臨床試驗批件注冊分類（化藥分幾類）審批結(jié)論有效期，幾年？6化藥新藥注冊分類（1）1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；

（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑7化藥新藥注冊分類（2）3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，

但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不

改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）

但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑8中藥、天然藥物注冊分類共9類1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。9生物制品注冊分類（1）1.未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4.變態(tài)反應(yīng)原制品。5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。10生物制品注冊分類（2）7.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。8.含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。11生物制品注冊分類（3）11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。12.國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。15.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。12新藥臨床試驗要求項目分期新藥類別123456臨床試驗Ⅰ20-30例Ⅱ﹥100例藥代+生物等效性或生物等效性或Ⅲ﹥300例﹥100對100對免臨床Ⅳ﹥2000例13I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗

觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)

為制定給藥方案提供依據(jù)Ⅱ期：探索性臨床試驗，對新藥對研究目標(biāo)適應(yīng)癥患者的有效性和安全性作出初步評價及為Ⅲ期臨床提供治療方案Ⅲ期：確證性臨床試驗，進(jìn)一步對目標(biāo)適應(yīng)癥患者中的治療作用和安全性進(jìn)行評價《藥品注冊管理辦法》2007.10.114新藥臨床試驗分期（1）IV期：新藥上市后應(yīng)用研究階段?？疾煸趶V泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)

評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系

以及改進(jìn)給藥劑量等。生物等效性試驗：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。15新藥臨床試驗分期（2）研究者手冊

試驗藥物在進(jìn)行人體研究時已有的臨床與非臨床研究資料，是新藥資料概要，向研究者提供對新藥可能出現(xiàn)的危險、藥物過量和不良反應(yīng)以及臨床試驗中可能需要的特殊檢查、觀察和預(yù)防措施化學(xué)名、通用名、被批準(zhǔn)的商品名、活性成分、適應(yīng)證等新藥臨床前藥理學(xué)、毒理學(xué)、動物體內(nèi)藥效動學(xué)及藥動學(xué)的研究在人體內(nèi)的藥動學(xué)、安全性及療效以及市場應(yīng)用經(jīng)驗的研究，如注明己上市的國家以及所有上市后累計經(jīng)驗的重要資料(如處方、劑量、用法和不良反應(yīng)等)

16試驗開始前準(zhǔn)備工作負(fù)責(zé)單位

研究資料撰寫（方案、CRF、原始記錄表、知情同意書）

組織臨床試驗方案討論會參加單位參加臨床方案討論會，參與研究資料討論、修改方案由誰撰寫？知情同意書一式幾份？CRF一式幾聯(lián)？試驗結(jié)束后分別由誰來保管？17臨床試驗方案內(nèi)容題目臨床試驗背景和試驗?zāi)康纳贽k者名稱和地址，研究者姓名，資格和地址，進(jìn)行試驗的場所試驗設(shè)計類型，隨機(jī)化方法和設(shè)盲水平受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理要達(dá)到預(yù)期目的所需的病例數(shù)18臨床試驗方案內(nèi)容給藥方案擬進(jìn)行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)臨床試驗用藥，包括對照藥、安慰劑的登記和使用記錄、遞送、發(fā)放方式及儲藏條件的制度臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施，制定流程圖中止和停止臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析19臨床試驗方案內(nèi)容受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法，處理措施以及隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法、緊急情況下何人破盲和破盲方法和規(guī)定統(tǒng)計分析計劃、統(tǒng)計數(shù)據(jù)集的定義和選擇數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證20臨床試驗方案內(nèi)容試驗相關(guān)的倫理學(xué)預(yù)期進(jìn)度和完成日期試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定參考文獻(xiàn)21對照藥物的選擇藥物臨床試驗批件審評結(jié)論中的要求安慰劑對照

在雙盲臨床試驗中，應(yīng)保證所提供的安慰劑與所模擬的藥物在劑型、外觀、氣味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。陽性藥物對照沒有治療對照不同劑量治療對照

22安慰劑選擇標(biāo)準(zhǔn)在缺乏已被證明有效的干預(yù)措施的情況下，在研究中使用安慰劑或無干預(yù)處理是可以接受的；或者有強(qiáng)有力的、科學(xué)合理的方法論支持的理由相信，使用任何比現(xiàn)有最佳干預(yù)低效的干預(yù)措施、或使用安慰劑、或無干預(yù)處理對于確定一種干預(yù)措施的有效性和安全性是必要的并且接受任何比現(xiàn)有最佳干預(yù)低效的干預(yù)措施、或使用安慰劑、或無干預(yù)處理的患者，不會因未接受已被證明的最佳干預(yù)措施而遭受額外的、嚴(yán)重或不可逆?zhèn)Φ娘L(fēng)險。對這種選擇必須極其謹(jǐn)慎以避免濫用。

（赫爾辛基宣言2013第33條）23陽性對照藥物選擇標(biāo)準(zhǔn)同類可比公認(rèn)有效原研藥物為佳

必須是在相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)得到學(xué)術(shù)界公認(rèn)的、對所研究的適應(yīng)癥療效最為肯定并且是最安全的藥物，特別是在最近藥典中收載的藥物。原則上應(yīng)選擇與受試藥有相同結(jié)構(gòu)、相同藥理作用、相同作用機(jī)制、相同劑型、相同給藥途徑的已在國內(nèi)上市的同一類藥物。24試驗開始前工作安排《臨床試驗申請表》《臨床試驗倫理審查申請表》有關(guān)文件送倫理委員會審批機(jī)構(gòu)、研究者與申辦者簽訂合同試驗用藥品及相關(guān)物品的準(zhǔn)備25臨床試驗申請表機(jī)構(gòu)文件資料《臨床試驗項目承接審核的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》26臨床試驗倫理審查申請表27倫理審查遞交資料清單藥物臨床試驗批件申辦者的資質(zhì)證明（營業(yè)執(zhí)照，藥物生產(chǎn)許可證，GMP證書）其他倫理委員會對申請研究項目的重要決定的說明CRO的資質(zhì)證明和委托書，如果有藥檢報告（包括試驗藥、對照藥和安慰劑）

（生物制品、血液制品：中檢所）；臨床試驗方案（注明版本號和日期，申辦者和研究者雙方簽字）知情同意書（ICF）（注明版本號和日期）28倫理審查遞交資料清單招募受試者相關(guān)資料（注明版本號和日期），如果有病例報告表（CRF）（注明版本號和日期）研究者手冊（IB）

（注明版本號和日期）主要研究者簡歷

主要研究者聲明研究人員名單保險證明-如果有其他需要審查的資料29臨床試驗項目承接流程30二、藥物臨床試驗過程31試驗進(jìn)行中中心啟動會知情同意數(shù)據(jù)的采集與管理原始資料記錄病例報告表填寫不良事件和嚴(yán)重不良事件處理與報告試驗藥品管理過程文件的記錄32中心啟動會試驗方案介紹試驗流程學(xué)習(xí)GCP/SOP培訓(xùn)CRF填寫培訓(xùn)人員分工授權(quán)輔助科室參與《召開項目啟動會的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》JG-XG-SOP-006-1.033知情同意知情同意書須獲得倫理委員會的批準(zhǔn)研究者必須向受試者提供有關(guān)臨床試驗的詳細(xì)情況。通過告知和解釋，回答他們提出的問題，保證每個人理解每項程序（完全告知）向受試者提供的信息必須以適合個體理解水平的語言和文字來表達(dá)（充分理解）給予試者足夠的時間考慮以做出決定經(jīng)充分和詳細(xì)解釋試驗的情況后獲得受試者自愿參加的知情同意書（自愿選擇）34知情同意書由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者在知情同意書上簽名并注明日期對無行為能力的對象，原則上不作為受試者，除非該研究對于所代表的人群的健康是必須的，同時應(yīng)由其法定監(jiān)護(hù)人簽名并注明日期如發(fā)現(xiàn)涉及試驗用藥品的重要信息則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準(zhǔn)后，再次取得受試者同意（藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范2003第十四、十五條）

（赫爾辛基宣言2013第25條～32條）（藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則附件1第5條）35知情同意告知內(nèi)容（10條）試驗?zāi)康?、?yīng)遵循的試驗步驟（包括所有侵入性操作）、試驗期限預(yù)期的受試者的風(fēng)險和不便預(yù)期的受益。當(dāng)受試者沒有直接受益時，應(yīng)告知受試者受試者可獲得的備選治療，以及備選治療重要的潛在風(fēng)險和受益受試者參加試驗是否獲得報酬受試者參加試驗是否需要承擔(dān)費用36知情同意告知內(nèi)容能識別受試者身份的有關(guān)記錄的保密程度，并說明必要時，試驗項目申辦者、倫理委員會、政府管理部門按規(guī)定可以查閱參加試驗的受試者資料如發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時，受試者可以獲得的治療和相應(yīng)的補(bǔ)償說明參加試驗是自愿的，可以拒絕參加或有權(quán)在試驗的任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受到影響當(dāng)存在有關(guān)試驗和受試者權(quán)利的問題，以及發(fā)生試驗相關(guān)傷害時，有聯(lián)系人及聯(lián)系方式37腫瘤項目，篩選周期為2個月：問題1：一名受試者第一次篩選患者腫瘤小于入組標(biāo)準(zhǔn)，此時已經(jīng)簽署知情同意書和獲取篩選號，但是2個月以后患者再次篩選，腫瘤達(dá)到入組標(biāo)準(zhǔn)了。這個患者還要簽署知情同意書嘛？還要一個新的篩選號嘛？問題2：一個篩選合格患者經(jīng)過2個月篩選期，但是超窗了10多天。此時還要簽署知情同意書嘛？可以入組嘛？過程文件的記錄《篩選入選表》《鑒認(rèn)代碼表》《試驗用藥品登記表》《溫度記錄表》住院病歷/門診病歷39過程文件的記錄《篩選入選表》，記錄所有簽署知情同意書受試者的篩選、入選情況40過程文件的記錄《鑒認(rèn)代碼表》，記錄所有入組患者的對應(yīng)信息，例如身份證號、聯(lián)系電話等41過程文件的記錄《試驗用藥品登記表》，記錄藥物編號、受試者姓名、發(fā)放日期、發(fā)放藥品數(shù)量、回收數(shù)量、藥品管理員簽字等42過程文件的記錄《溫度記錄表》，每天兩次，記錄即時溫度、濕度43什么是原始資料？GCP

第四十八條病歷作為臨床試驗的原始文件第四十九條各種實驗室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙蟾鎻?fù)印件粘貼在病例報告表上門診/住院病歷、各種實驗室化驗單、試驗申請表、試驗過程文件（資料交接、藥品管理、質(zhì)量控制）CRF是原始資料嗎？記錄與報告（1）44第四十八條病例報告表與原始病歷區(qū)別

病例報告表中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致

試驗中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中

病例報告表（CRF）只是謄抄原始資料的工具，不是原始資料

45記錄與報告（2）數(shù)據(jù)的記錄第四十八條試驗中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中；及時：數(shù)據(jù)收集后最遲1周內(nèi)填寫

準(zhǔn)確：審核確認(rèn)、避免書寫錯誤

完整：CRF填寫完整，內(nèi)容無空項

規(guī)范：按法規(guī)、方案及試驗流程要求

真實：杜絕作假行為用黑色、藍(lán)黑色鋼筆或簽字筆填寫或修改46記錄與報告（3）數(shù)據(jù)的修改第四十八條試驗中的任何觀察、檢查結(jié)果不得隨意更改確因填寫錯誤，作任何更正時應(yīng)保持原記錄清晰可辯，由更正者簽署姓名和時間。舉例：99.690.6ZGL021110影響到評價（如療效評價、不良事件與試驗用藥品的因果關(guān)系等）的重大修改須注明其理由47記錄與報告（4）數(shù)據(jù)的采集與管理

數(shù)據(jù)管理研究者、研究負(fù)責(zé)人對原始病案數(shù)據(jù)的真實、完整、準(zhǔn)確負(fù)責(zé)，監(jiān)查員負(fù)責(zé)對此進(jìn)行審核各試驗中心機(jī)構(gòu)辦公室和檔案室負(fù)責(zé)對本機(jī)構(gòu)完成的試驗病例的病案歸檔研究者應(yīng)確保任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確而完整地記錄于病例報告表上，記錄者應(yīng)在表上簽名48不良事件與不良反應(yīng)不良事件(AdverseEvent，AE)，病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系不良反應(yīng)(AdverseDrugReaction，ADR)是指藥品在常規(guī)劑量下用于預(yù)防、診斷或治療或者調(diào)整生理機(jī)能時出現(xiàn)的不適和非預(yù)期的反應(yīng)不良事件和不良反應(yīng)的區(qū)別：只要是試驗過程中發(fā)生的任何不良醫(yī)學(xué)事件都是不良事件，但不一定和試驗藥物有關(guān)，而不良反應(yīng)卻與藥物有因果關(guān)系49試驗藥物與不良事件的因果關(guān)系判斷

5原則

用藥與不良反應(yīng)／事件的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系?

反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型?

停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕?

再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)／事件?

反應(yīng)／事件是否可用并用藥作用、患者病情進(jìn)展、其他治療影響來解釋?50試驗藥物與不良事件的相關(guān)性

不良事件與受試藥物應(yīng)用的相關(guān)性

肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)均列為藥物不良反應(yīng)51嚴(yán)重不良事件（1）

定義

臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件處理？《嚴(yán)重不良事件處理及報告的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》JG-XG-SOP-01652嚴(yán)重不良事件（2）報告

在得知SAE后24小時內(nèi)報告申辦方、主要研究者、省食品藥品監(jiān)督管理、國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品化妝品注冊管理司藥物研究監(jiān)督處（傳，倫理委員會與臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室隨訪53試驗結(jié)束后統(tǒng)計、分析盲法試驗按規(guī)定程序揭盲召集參加單位討論總結(jié)報告，并進(jìn)行修改補(bǔ)充撰寫臨床試驗總結(jié)、分小結(jié)原始資料歸檔54總結(jié)報告《化學(xué)藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》20051）首篇2）引言3）試驗?zāi)康?/p>