中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱

患者抗菌藥物臨床應(yīng)用學(xué)員陳艷平概述臨床表現(xiàn)患者評(píng)估抗菌藥物的合理使用集落刺激因子的應(yīng)用小結(jié)主要內(nèi)容相關(guān)定義中性粒細(xì)胞缺乏：外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)＜0.5×l09/L，或預(yù)計(jì)48d后ANC＜0.5×l09/L嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏：ANC＜0.1×l09/L發(fā)熱：?jiǎn)未慰谇粶囟葴y(cè)定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1h避免測(cè)定直腸溫度(和直腸檢查),以防止定植于腸道的微生物進(jìn)入周?chē)つず蛙浗M織概述引起粒細(xì)胞減少的原因按粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué)可分為四大類(lèi)：一.骨髓損傷使嗜中性粒細(xì)胞減少藥物抗腫瘤藥物、消炎止痛藥、抗菌藥、抗甲狀腺藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥等；放射線及化學(xué)物質(zhì)（如苯及其衍生物）；免疫介導(dǎo)的骨髓損傷：風(fēng)濕病或自身免疫疾病；骨髓被異常細(xì)胞浸潤(rùn)：癌腫骨髓轉(zhuǎn)移、白血病等；粒細(xì)胞成熟障礙：葉酸或維生素12缺乏、急性非淋巴細(xì)胞性白血病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等；感染：傷寒、布魯菌病、粟粒結(jié)核、肝炎、HIV等二.周?chē)h(huán)粒細(xì)胞分布異常三.血管外粒細(xì)胞需求增加，消耗加速：利用增多（如嚴(yán)重細(xì)菌、真菌、病毒或立克次體感染，過(guò)敏性疾患）；破壞增多（如脾亢）四.混合因素：上述三類(lèi)白細(xì)胞減少發(fā)生的機(jī)理在臨床上?；旌洗嬖冢俗⒁夥治霾∫蚣鞍l(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏幾乎均發(fā)生嚴(yán)重感染，表現(xiàn)為起病急驟、突然畏寒、高熱、周身不適感染癥狀常不典型，常見(jiàn)的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流。消化道感染發(fā)生率增加與黏膜屏障受損有關(guān)，越來(lái)越受到重視。有10%～25%患者出現(xiàn)血流感染，大多數(shù)為有長(zhǎng)期或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏的患者感染極易迅速播散發(fā)展為敗血癥感染的發(fā)生、嚴(yán)重程度及臨床過(guò)程與中性粒細(xì)胞缺乏的程度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)患者評(píng)估一.評(píng)估目的確定病人是否能安全地在院外治療，治療方式是口服還是靜脈給藥幫助醫(yī)生預(yù)測(cè)患者的病情轉(zhuǎn)歸、并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率等評(píng)價(jià)有無(wú)萬(wàn)古霉素使用指針

二.評(píng)估方法MASCC評(píng)分體系IDSA評(píng)分體系高?；颊撸ㄈ魏我豁?xiàng)）嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏(ANC＜0.1×l09/L)或預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞7d。肝功能不全（轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常上限）或腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）。有以下任一種臨床合并癥(包括但并不限于）①血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；②口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；③胃腸道癥狀；④新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀；⑤血管內(nèi)導(dǎo)管感染；⑥新發(fā)的肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病低危患者：中性粒細(xì)胞缺乏預(yù)計(jì)在7d內(nèi)消失，無(wú)活動(dòng)性合并癥，同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定。注意：不符合上述低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)按照高危患者指南進(jìn)行治療抗菌藥物的合理使用經(jīng)驗(yàn)性治療抗菌藥物的調(diào)整劑量與療程治療失敗的原因預(yù)防合理使用抗菌藥物初始經(jīng)驗(yàn)性治療1級(jí)：基于高水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共識(shí)

2A級(jí)：基于較低水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共識(shí)

2B級(jí)：基于低水平證據(jù)，NCCN無(wú)統(tǒng)一共識(shí)

3級(jí)：存在較大爭(zhēng)議抗菌藥物品種選擇碳青霉烯（亞胺培南、美羅培南）一線單用經(jīng)驗(yàn)性治療：有效率為78.5%-80.8%和70%

銅綠假單胞菌耐藥率30.5%和25.2%

不動(dòng)桿菌屬（鮑曼占86.8%）耐藥率50%和52.4%

腸桿菌科耐藥率小于2%

產(chǎn)碳青霉烯酶克雷伯菌屬和銅綠假單胞菌屬—-選用多粘菌素、替加環(huán)素碳青霉烯類(lèi)使用頻率高的區(qū)域或醫(yī)療機(jī)構(gòu)注意耐藥菌及抗生素輪替抗菌藥物品種選擇頭孢吡肟一線單用經(jīng)驗(yàn)性治療（1級(jí)）：銅綠假單胞菌敏感率71%

不動(dòng)桿菌屬（鮑曼占86.8%）耐藥率50%和52.4%

腸桿菌科及非發(fā)酵革蘭陰性桿菌敏感率70.8%和54.5%

有證據(jù)表明治療30d死亡率比其他b內(nèi)酰胺類(lèi)藥物高，但最新由FDA組織的Meta分析不支持該結(jié)論。頭孢他啶一線單用經(jīng)驗(yàn)性治療（2B級(jí)）：原因——國(guó)內(nèi)過(guò)度使用，耐藥嚴(yán)重

兩藥比較：國(guó)內(nèi)治療FN有效率為67.2%和56.9%；FDA批準(zhǔn)頭孢吡肟用于FN經(jīng)驗(yàn)性單藥治療藥物，優(yōu)勢(shì)在于對(duì)染色體介導(dǎo)的b內(nèi)酰胺酶低親和力及更強(qiáng)的體外抗革蘭氏陽(yáng)性菌（對(duì)甲氧西林敏感的葡萄球菌、草綠色鏈球菌和肺炎鏈球菌）

聯(lián)合用藥目的：擴(kuò)大抗菌譜；協(xié)同作用；延緩耐藥菌株經(jīng)典方案：

氨基糖苷類(lèi)+抗假單胞菌青霉素（±酶抑制劑）氨基糖苷類(lèi)+頭孢他啶、頭孢吡肟氨基糖苷類(lèi)+亞胺培南、美羅培南（研究數(shù)量有限）備選方案：環(huán)丙沙星+β內(nèi)酰胺類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)、聯(lián)合萬(wàn)古霉素情況①嚴(yán)重的、有明顯臨床癥狀的血管置管相關(guān)性感染

②有確切的粘膜損傷，并對(duì)青霉素耐藥的草綠色鏈球菌高度易感

③多次血培養(yǎng)結(jié)果都為G+菌者

④培養(yǎng)出有β-內(nèi)酰胺酶耐藥性的肺炎球菌或耐甲氧西林的金葡菌⑤有高血壓或其他心血管事件證據(jù)者⑥接受了預(yù)防性的環(huán)丙沙星治療的患者(注意：治療開(kāi)始后2-3天應(yīng)重新進(jìn)行評(píng)估，如果不能找到確切的G+菌，則應(yīng)停止經(jīng)驗(yàn)性地使用萬(wàn)古霉素)兩種β內(nèi)酰胺類(lèi)（常為拉氧頭孢或頭孢菌素加抗假單胞菌青霉素類(lèi)）——經(jīng)驗(yàn)有限、不推薦常規(guī)使用后續(xù)抗感染治療抗菌藥物的調(diào)整初始使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物療效不佳者，除了考慮真菌和耐藥革蘭陽(yáng)性球菌感染以外，還要考慮對(duì)碳青霉烯耐藥的革蘭陰性細(xì)菌（包括非發(fā)酵菌）感染的可能性，可以選用抗非發(fā)酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療4～7d后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高?；颊呓ㄗh經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療抗真菌治療經(jīng)驗(yàn)性抗真菌

高風(fēng)險(xiǎn)患者如果沒(méi)有使用真菌預(yù)防，初始治療常只需覆蓋念珠菌。如果已經(jīng)使用氟康唑預(yù)防，應(yīng)考慮覆蓋耐藥念珠菌（光滑、克柔）及霉菌，可選兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬凈。搶先治療血清學(xué)檢驗(yàn)或胸部CT呈陽(yáng)性后進(jìn)行的抗真菌治療稱為真菌搶先治療。胸部CT上出現(xiàn)光暈癥是侵襲性曲霉菌感染的證據(jù)。G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)。劑量及療程考慮藥物體內(nèi)分布，確定合適的給藥方式、劑量初始治療應(yīng)予靜脈給藥，以確保療效重癥感染（敗血癥）和抗菌藥物不易達(dá)到的部位的感染(中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等),抗菌藥物劑量宜大根據(jù)PK/PD相結(jié)合的原則確定給藥次數(shù)療程因病情不同而異，無(wú)明顯病灶的細(xì)菌感染至少用至體溫正常、癥狀消退后72-96h，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥0.5×l09/L預(yù)防途徑:抑制體內(nèi)原有病原體的激活,減少患者從周?chē)h(huán)境獲得感染的可能性對(duì)于高?；颊?預(yù)計(jì)粒細(xì)胞減少（缺乏）持續(xù)時(shí)間>7d者，可以預(yù)防性全身應(yīng)用抗菌藥物（包括細(xì)菌和真菌）,通常采用喹諾酮類(lèi)藥物預(yù)防細(xì)菌感染理想的預(yù)防用藥可以減少發(fā)熱的發(fā)作和菌血癥的發(fā)生,同時(shí)沒(méi)有明顯增加細(xì)菌的耐藥性

(不管是指南還是實(shí)際的臨床實(shí)踐,目前國(guó)內(nèi)都采用喹諾酮類(lèi)藥物來(lái)預(yù)防)治療失敗的原因感染部位抗菌藥物濃度不夠;感染部位未切開(kāi)引流、有壞死組織等;非感染性發(fā)熱;對(duì)抗菌藥物耐藥;出現(xiàn)混合感染等集落刺激因子的應(yīng)用由于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間是影響感染的發(fā)生和決定療效的重要因素,因此，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的應(yīng)用非常普遍；薈萃分析顯示:預(yù)防性應(yīng)用G-CSF可以減低粒細(xì)胞缺乏患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，降低感染相關(guān)死亡率，但不改變患者的無(wú)病生存和總生存；在發(fā)熱期間使用，可以輕微縮短粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間,但發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和死亡率沒(méi)有差異；不建議粒細(xì)胞缺乏出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)常規(guī)使用G-CSF小結(jié)推薦對(duì)發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后盡早應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的治療高?；颊咝枰≡褐委?，靜脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物對(duì)于低?；颊撸涑跏贾委熆梢越邮芸诜蜢o脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療在中性粒細(xì)胞缺乏期間，關(guān)于何時(shí)、如何作出調(diào)整抗菌藥物覆蓋的決定，應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層、確診感染的病原菌和患者對(duì)初始治療的反應(yīng)等因素進(jìn)行綜合判斷適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個(gè)中性粒細(xì)胞缺乏期間，如臨床需要，用藥時(shí)間可適當(dāng)