動脈粥樣硬化性心血管疾病的新型治療靶點(diǎn)和新興治療方案2024(附圖表)動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是全球公共健康的最大威脅之一，發(fā)病率高，且呈年輕化的趨勢。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是ASCVD的致病性危險(xiǎn)因素，但即使LDL-C水平得到了很好地控制，心血管不良事件仍然是全球范圍內(nèi)的重要臨床問題，亟需識別剩余風(fēng)險(xiǎn)來源，并制定有針對性的治療策略應(yīng)對這些風(fēng)險(xiǎn)。近日，EurHeartJCardiovascPharmacother發(fā)表的綜述概述了ASCVD的新型治療靶點(diǎn)和新興治療方法。脂蛋白(a)[Lp(a)]Lp(a)是低密度脂蛋白(LDL)的一種變異型，多達(dá)20%的普通人群的血漿Lp(a)濃度與ASCVD并發(fā)癥之間可能存在因果關(guān)系。流行病學(xué)研目標(biāo)的ASCVD二級預(yù)防患者，推薦進(jìn)行PCSK9抑制劑聯(lián)合治療(I可小幅降低Lp(a)水平(與LDL-C無關(guān)),基線Lp(a)濃度較高的患者02核糖核酸靶向治療(1)反義寡核苷酸(ASO)ASO是短單鏈核酸片段，皮下給藥后，可與細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中Lp(a)的mRNA結(jié)合，形成mRNA-ASO復(fù)合物。這些復(fù)合物可被核糖核酸健康參與者的Lp(a)降低了70%~80%。PelacarsenI期和IIa期試驗(yàn)顯示，肝細(xì)胞導(dǎo)向的ASO可降低健康受試者的Lp(a)高達(dá)92%。在平有劑量依賴性降低，降幅為35%~80%,安慰劑組降幅僅為6%。(2)小干擾RNA(siRNAs)治療36周時(shí)，經(jīng)安慰劑校正的Lp(a)水平平均降幅超過95%?；蜃儺愐驯蛔C明會產(chǎn)生更高的血漿甘油三酯水平并導(dǎo)致早發(fā)目前指南建議，對于接受他汀類藥物治療后甘油三酯水平著減少了19%。REDUCE-IT試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，接受EPA治療患者，缺血事件的相對風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了25%。隨后，2020年的兩項(xiàng)02靶向載脂蛋白C3(APOC3)的反義寡核苷酸低39%和冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低40%相關(guān)。Volanesorsen是一種靶向肝臟APOC3mRNA的ASO,III期在一項(xiàng)IⅡ期劑量范圍試驗(yàn)中，每月給予50mgOlezarsen(靶向肝臟APOC3mRNA的GalNAc的ASO),TRL平均降低了51%,并且血03靶向血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)高達(dá)83%。在純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者中，(HDL-C)分別降低47%、55%和30%。ASCVD的獨(dú)立預(yù)測因素。一項(xiàng)納入英國生物樣本庫40多萬例未患01膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑脂蛋白)的轉(zhuǎn)移率。4項(xiàng)關(guān)于CETP抑制劑的RCT研究未能成功證實(shí)02重組HDL輸注在隨后進(jìn)行的三項(xiàng)RCT試驗(yàn)(CSL-111、C平如何)。事件(MACE)減少了15%。使用Canakinumab可使hsCRP和白細(xì)胞介素-6(IL-6)降低35%~40%。02靶向促炎級聯(lián)反應(yīng)的患者M(jìn)ACE發(fā)生率降低了65%,而兩者均未達(dá)到的患者M(jìn)ACE發(fā)生率僅降低了36%。4項(xiàng)III期RCT研究的匯總分析兩項(xiàng)大型前瞻性安慰劑對照RCT研究(LoDoCo2研究和LoDoCo2研究)結(jié)果表明，小劑量秋水仙堿可降低心血管死亡、缺血事件和缺血相關(guān)血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)20%~30%。01將免疫系統(tǒng)與ASCVD相關(guān)聯(lián)造血干細(xì)胞(HSC)的克隆性生長，稱為不確定潛能的克隆性造血(CHIP),在一般人群中相對常見，約10%的70歲以上人群攜帶此心血管危險(xiǎn)因素和hsCRP無關(guān)。CHIP和ASCVD之間的因果關(guān)系、反向因果關(guān)系或雙向性問后的研究提示，CHIP導(dǎo)致的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加由NLRP3炎癥小體-與較高的新發(fā)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，然而，攜帶破壞IL-6信號傳導(dǎo)的變01將腸道微生物群與心臟代謝疾病相關(guān)聯(lián)腸道菌群、飲食和宿主之間的相互作用可能導(dǎo)致ASCVD。腸道微生物群產(chǎn)生的生物活性代謝物不僅參與基本生理過程(包括宏量營養(yǎng)素的消化和維生素的合成),而且似乎還與宿主不良表型的發(fā)生相關(guān)。動物模(TMAO)、苯乙酰谷氨酰胺、短鏈脂肪酸(SCFA)和次級膽汁酸可元件來保護(hù)自身免受入侵病毒侵害的一種適應(yīng)性免疫方法。利用逸”的解決方案，避免了每日服藥或間歇性注射的負(fù)擔(dān)(圖2)。圖2其他降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的方案原的內(nèi)源性抗體(包括LDL、氧化LDL、載脂蛋白B、PCSK9和熱休克蛋白的免疫顯性表位),可能會阻止ASCVD