擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥2024/11/6擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥第一節(jié)膽堿酯酶1.真性膽堿酯酶:乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，存在于膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞和體內(nèi)其它組織內(nèi)。2.假性膽堿酯酶:對(duì)乙酰膽堿的作用較弱，可水解其它膽堿酯類，如琥珀膽堿。主要存在于血漿、肝、腎、腸及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。2擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及活性位點(diǎn)1.活性極高:1分子AchE每分鐘水解Ach60萬分子。2.活性中心有兩個(gè)能與Ach結(jié)合的部位:①陰離子部位:一個(gè)谷氨酸殘基(Glu)②酯解部位：a.酸性作用點(diǎn)：絲氨酸(Ser)羥基b.堿性作用點(diǎn)：組氨酸(His)咪唑環(huán)

3擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥AchE水解Ach的過程季胺陽離子-------陰離子部位Ach(Glu)AchE羰基碳-----絲氨酸羥基(酸性作用點(diǎn))

裂解

Ach—AchE復(fù)合物

乙?；疉chE+膽堿

水解AchE+乙酸4擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥第二節(jié)抗膽堿酯酶藥1.機(jī)制：抑制乙酰膽堿酯酶。2.分類：①易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明）②難逆性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類）5擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥（一）易逆性抗膽堿酯酶藥1.一般特性①藥理作用：a.眼：縮瞳、降眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。b.胃腸：興奮胃腸平滑肌及胃酸分泌增加。c.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭：抑制該處AchE直接興奮骨骼?。盒滤沟拿鞔龠M(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach6擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥d.其它：

腺體:淚,汗,唾液,支氣管,胃腺(胃泌素,胃酸),胰腺

平滑?。褐夤?、輸尿管

心血管(復(fù)雜作用)及中樞(一定興奮作用)7擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥②體內(nèi)過程：a.吸收：毒扁豆堿易吸收；新斯的明吸收差。b.分布：毒扁豆堿能透過血腦屏障;新斯的明則不易8擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥c.代謝：血漿膽堿酯酶水解：新斯的明,毒扁豆堿。肝臟代謝：新斯的明。d.排泄：腎臟排泄：新斯的明(原形及代謝物)毒扁豆堿(尿中極少)9擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥③臨床應(yīng)用：a.重癥肌無力：對(duì)自身骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板Ach受體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。b.腹氣脹、尿潴留:c.青光眼：毒扁豆堿、地美溴胺d.競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥中毒：新斯的明、依酚氯銨、加蘭他敏。e.阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）10擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥不良反應(yīng)：類似有機(jī)磷11擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥（二）常用易逆性抗AChE藥新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆堿（physostigmine；依色林，eserine）依酚氯銨（edrophoniumchloride）安貝氯銨（ambenoniumchloride）加蘭他敏（galanthamine）地美溴銨（demecariumbromide）12擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥新斯的明(neostigmine)【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【作用機(jī)制】抑制乙酰膽堿酯酶的活性。新斯的明與酶結(jié)合后形成的氨甲?；憠A酯酶水解較慢，故對(duì)酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢。13擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥【藥理作用】1.骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)；①對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)；②新斯的明對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱。2.除抑制膽堿酯酶外，還能①直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體②促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿14擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥新斯的明特點(diǎn)：1.抑制AchE:興奮M、N受體①對(duì)骨骼肌、胃腸平滑肌作用較強(qiáng)②對(duì)支氣管、腺體作用較弱15擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥2.臨床應(yīng)用：①重癥肌無力：po、ih、im②腹氣脹、尿潴留：③陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速④競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥中毒⑤青光眼：0.05%甲硫酸新斯的明點(diǎn)眼，1-2滴/次，2次/日16擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥不良反應(yīng)：膽堿能神經(jīng)功能亢進(jìn)。禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻、泌尿道梗阻。17擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥毒扁豆堿(physostigmine):用于青光眼和抗膽堿藥中毒。加蘭他敏(galanthamine):1.用于重癥肌無力。2.治療脊髓灰質(zhì)炎后遺癥及由神經(jīng)系統(tǒng)疾病或外傷所致的感覺運(yùn)動(dòng)障礙。3.非除極化型肌松藥中毒。18擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥二.難逆性抗膽堿酯酶藥—有機(jī)磷酸酯類:【分子結(jié)構(gòu)】【毒性作用機(jī)制】

有機(jī)磷中磷原子----絲氨酸羥基(AchE)中氧原子形成難以水解的磷?；疉chE式中R和R’多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；Y一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或鹵素。19擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥難逆性抗膽堿酯酶藥分類1.醫(yī)療用藥類：乙硫磷(echothiophateiodide):0.03--0.25%,1—2次/日,點(diǎn)眼。①異氟磷(isoflurophate):0.025%眼膏②用于無晶狀體畸形的開角型青光眼。③其它藥無效者。20擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥2.殺蟲劑：樂果、敵敵畏、敵百蟲、馬拉硫磷、內(nèi)吸磷。3.戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣：沙林(sarin)、梭曼(soman)、塔崩(tabun)。21擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常