系統(tǒng)性硬化癥山東省立醫(yī)院曹金系統(tǒng)性硬化癥硬皮病1/66硬皮病(scleroderma)

概念不足或彌漫性皮膚增厚或纖維化血管內(nèi)膜增生影響心、肺、腎和消化道等多器官病因尚不清楚系統(tǒng)性硬化癥硬皮病2/66硬皮病分類系統(tǒng)性硬皮?。⊿ystemicScleroderma）彌漫型系統(tǒng)性硬化癥局限型系統(tǒng)性硬化癥局灶性硬皮?。↙ocalizedScleroderma）硬斑病帶狀硬皮病點(diǎn)滴狀硬皮病系統(tǒng)性硬化癥硬皮病3/66彌漫型系統(tǒng)性硬化癥

（DiffusedSystemicSclerosis，dSSc）

——除面部、肢體遠(yuǎn)端外，皮膚增厚還累及肢體近端和軀干。

局限型系統(tǒng)性硬化癥

（LimitedSystemicSclerosis，lSSc）

——皮膚增厚限于肘(膝)遠(yuǎn)端.但可累及面部、頸部。

系統(tǒng)性硬化癥系統(tǒng)性硬化癥硬皮病4/66其它:1、無(wú)皮膚硬化SSc(SScsinescleroderma)：——無(wú)皮膚增厚表現(xiàn)，但有雷諾現(xiàn)象、SSc特征性內(nèi)臟表現(xiàn)和血清學(xué)異常。2.重合綜合征(overlapsyndrome)：——彌漫或不足皮膚型SSc與其它診療明確結(jié)締組織病同時(shí)出現(xiàn)，包含系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎／皮肌炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病5/66病因感染（BiomedPharmacother.Jan;58(1):61-4）在MCTD和SSC病人血清中檢測(cè)到逆轉(zhuǎn)錄病毒保守序列（conservedpolsequences）結(jié)締組織代謝異常血管異常(ArthritisRheum.Jan;50(1):216-26)AngII:激活A(yù)T(1)----I型前膠原、TGF1免疫異常(JClinLabAnal.;18(1):19-26)anti-Fb(fibrillarin)結(jié)合U3,U8,U13,U15,andU22snoRNAs.（smallnucleolarRNAs)系統(tǒng)性硬化癥硬皮病6/66臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性硬化癥硬皮病7/66雷諾現(xiàn)象（RaynaudPhenomenon）可恢復(fù)皮膚顏色改變:白-紫-紅微血管舒縮功效障礙因嚴(yán)寒或情緒波動(dòng)誘發(fā)首發(fā)癥狀（90％）可見于其它疾病系統(tǒng)性硬化癥硬皮病8/66皮膚病變

經(jīng)典皮膚病變經(jīng)過(guò)三個(gè)時(shí)期:水腫期硬化期萎縮期

系統(tǒng)性硬化癥硬皮病9/66水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅(jiān)韌感覺病理:真皮中、下層膠原纖維束腫脹和均質(zhì)化，真皮及皮下血管周圍有淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)硬化期皮膚呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起病理:真皮膠原纖維束肥厚硬化，血管壁內(nèi)膜增生，管壁增厚，管腔變窄，甚至閉塞。毛囊、皮脂腺及汗腺?gòu)膶倨黠@著降低甚或消失萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。病理:表皮萎縮，真皮膠原纖維增厚可達(dá)汗腺及真皮深層和皮下組織系統(tǒng)性硬化癥硬皮病10/66萎縮期

皮膚光滑而細(xì)薄,緊貼于皮下骨面,皮紋消失,毛發(fā)脫落,硬化部位常有色素從容,間以脫色白斑,有毛細(xì)血管擴(kuò)張及皮下組織鈣化面頸部皮膚受累時(shí),可形成面具臉,其特征為鼻尖似鷹嘴、口唇變薄并收縮呈放射狀伴有張口困難,晚期皮膚能夠逐步變軟如正常皮膚系統(tǒng)性硬化癥硬皮病11/66系統(tǒng)性硬化癥硬皮病12/66消化系統(tǒng)早期即可出現(xiàn)食管損害（45%-90%）食管下段功效失調(diào)引發(fā)咽下困難括約肌受損發(fā)生反流性食管炎、狹窄胃十二指腸和空腸受累,少見、病情重可有胃擴(kuò)張及十二指腸蠕動(dòng)消失空腸損害則出現(xiàn)吸收不良綜合征舌肌萎縮變薄,舌活動(dòng)可因系帶硬化攣縮而受限,使舌不能伸出口外。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病13/66系統(tǒng)性硬化癥硬皮病14/66肺

SSc最常見表現(xiàn)之一主要是肺間質(zhì)纖維化肺動(dòng)脈高壓通氣功效和彌散功效障礙（70%）死亡主要原因之一少數(shù)患者有胸膜炎本病合并肺癌發(fā)生率較高系統(tǒng)性硬化癥硬皮病15/66腎

輕度或間歇性蛋白尿少有紅細(xì)胞或白細(xì)胞70％蛋白尿患者—高血壓—腎功效衰竭硬皮病腎病變以葉間動(dòng)脈、弓形動(dòng)脈及小動(dòng)脈為最著,其中最主要是小葉間動(dòng)脈。血管內(nèi)膜有成纖維細(xì)胞增殖、粘液樣變、酸性粘多糖沉積及水腫。血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生透明變性。血管外膜及周圍間質(zhì)都有纖維化。腎小球基膜不規(guī)則增厚及劈裂。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病16/66正常腎小球系統(tǒng)性硬化癥硬皮病17/66SSc“腎危象”（SclerosisRenalCrisis）腎損害發(fā)展急劇，快速演變?yōu)槟I功效衰竭SSc主要死亡原因之一臨床表現(xiàn):急驟進(jìn)展重度高血壓頭痛、視力下降、急性左心衰ARF少尿、蛋白尿、血尿、顆粒管型微血管性溶血性貧血患者血漿腎素水平升高系統(tǒng)性硬化癥硬皮病18/66SRC危險(xiǎn)原因:①系統(tǒng)性硬皮病;②病程小于4年;③疾病進(jìn)展快;

④新出現(xiàn)不明原因貧血；⑤抗RNA多聚酶III抗體陽(yáng)性;⑥服用大量激素或小劑量環(huán)孢素;⑦血清腎素水平突然升高。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病19/66腎穿病理12個(gè)小球,1個(gè)腎小球呈球性硬化（為纖維性新月體）,2個(gè)階段硬化。腎小球細(xì)胞數(shù)增多,可見節(jié)段性系膜基質(zhì)增多和系膜細(xì)胞增生,腎小球基底膜缺血性皺縮,腎小囊壁增厚。腎小管上皮細(xì)胞可見濁腫變性,可見小灶性腎小管基底膜（TBM）增厚和腎小管萎縮。間質(zhì)可見小灶性纖維化和少許單個(gè)核炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。小葉間動(dòng)脈管壁普遍性顯著增厚,部分呈洋蔥皮樣改變。管腔顯著變窄,部分閉塞。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病20/66系統(tǒng)性硬化癥硬皮病21/66心臟60%心臟纖維化主要死亡原因之一心臟擴(kuò)大、心力衰竭、心律失常、心包纖維化、心包積液,嚴(yán)重者發(fā)生心包填塞冠脈血運(yùn)降低（AnnRheumDis.Feb;63(2):210-1）系統(tǒng)性硬化癥硬皮病22/66其它

神經(jīng)系統(tǒng)（少見）:三叉神經(jīng)痛多見橫紋肌常受侵犯:SSC/PM重合綜合征關(guān)節(jié)癥狀較多見對(duì)稱性關(guān)節(jié)痛骨膜炎病變:關(guān)節(jié)痛和活動(dòng)障礙攣縮使關(guān)節(jié)固定在畸形位置可合并干燥綜合征、甲狀腺炎、膽汁性肝硬化等系統(tǒng)性硬化癥硬皮病23/66CREST綜合征CREST綜合征是lSSc一個(gè)亞型鈣質(zhì)沉積（Calcinosis,C）雷諾現(xiàn)象（Raynaudphenomenon,R）食管功效障礙（Esophagealdysfunction,E）指（趾）硬化（Sclerodactyly,S）毛細(xì)血管擴(kuò)張（Telangiectasia,T）常伴有抗著絲點(diǎn)抗體（ACA）陽(yáng)性。內(nèi)臟受累少,病情輕,進(jìn)展慢,病程長(zhǎng),預(yù)后好系統(tǒng)性硬化癥硬皮病24/66輔助檢驗(yàn)系統(tǒng)性硬化癥硬皮病25/66本身抗體

ANA:90％以上，核型:斑點(diǎn)、抗著絲點(diǎn)型或核仁型，后者更具診療意義抗Scl-70抗體:SSc特異性抗體，陽(yáng)性率約30％該抗體陽(yáng)性與彌漫性皮膚硬化、肺纖維化、指趾關(guān)節(jié)畸形、遠(yuǎn)端骨質(zhì)溶解相關(guān)。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病26/66ACA:SSc相關(guān)抗體80％CREST綜合征患者陽(yáng)性，常與嚴(yán)重雷諾現(xiàn)象、指端缺血、肺動(dòng)脈高壓相關(guān)。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病27/66其它SSc相關(guān)抗體:抗RNA聚合酶I/Ⅲ抗體陽(yáng)性率為4%-20%常與彌漫性皮膚損害、SSc相關(guān)腎危象相關(guān)抗u3RNP抗體陽(yáng)性率為8％,在男性患者中更多見與彌漫性皮膚受累相關(guān)。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病28/66抗纖維蛋白Th／T0抗體陽(yáng)性率約5％與不足皮膚受累和肺動(dòng)脈高壓相關(guān)?？筆M／Scl抗體陽(yáng)性率為l％見于不足皮膚型SSc和重合綜合征(多發(fā)性肌炎/皮肌炎)系統(tǒng)性硬化癥硬皮病29/66其它

高球蛋白血癥及類風(fēng)濕因子陽(yáng)性BUN和Cr異常:警覺SRC影像學(xué)檢驗(yàn):X片、高分辨CT、食道吞鋇、肌電圖、腎及肌肉活檢、心臟超聲、肺功效（Rheumatology(Oxford).Jan6[Epubaheadofprint]，ArthritisRheumFeb;48(2):516-22）系統(tǒng)性硬化癥硬皮病30/66影像學(xué)檢驗(yàn)X線檢驗(yàn):可有兩肺紋理增強(qiáng)，也可見網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以肺底為著，或有小囊狀改變。雙手指端骨質(zhì)吸收，軟組織內(nèi)有鈣鹽沉積。高分辨率CT是檢測(cè)和隨訪間質(zhì)性肺病主要伎倆。鋇餐檢驗(yàn)可顯示食管、胃腸道蠕動(dòng)減弱或消失，下端狹窄，近側(cè)增寬，小腸蠕動(dòng)亦降低，近側(cè)小腸擴(kuò)張，結(jié)腸袋可呈球形改變。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病31/66系統(tǒng)性硬化癥硬皮病32/66病理檢驗(yàn):硬變皮膚活檢:網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多。表皮變薄，表皮突消失，皮膚從屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)(也可在廣泛纖維化部位)可見T細(xì)胞大量聚集。內(nèi)臟損害:主要為間質(zhì)及血管壁膠原纖維增生和硬化甲褶毛細(xì)血管顯微鏡檢驗(yàn):顯示毛細(xì)血管袢擴(kuò)張與正常血管消失系統(tǒng)性硬化癥硬皮病33/66系統(tǒng)性硬化癥硬皮病34/66系統(tǒng)性硬化癥診療1980年美國(guó)ACR分類標(biāo)準(zhǔn),凡具備一個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或兩個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)即可診療為SSc雷諾現(xiàn)象、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、食管蠕動(dòng)異常、皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化、血清有抗核抗體、抗Scl-70抗體和抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性都有利于診療。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病35/66主要標(biāo)準(zhǔn)

近端皮膚硬化: 掌指或跖趾近端皮膚對(duì)稱性增厚、變緊和硬化皮膚改變可累及全部肢體、面部、頸部和軀干(胸部和腹部)系統(tǒng)性硬化癥硬皮病36/66次要標(biāo)準(zhǔn)1.硬指:皮膚改變局限于手指指尖凹陷性疤痕

2.指腹消失（缺血所致）

3.雙側(cè)肺基底纖維化雙肺呈線性網(wǎng)狀或線性結(jié)節(jié)，肺基底部最為顯著，可呈彌漫性斑點(diǎn)樣表現(xiàn)，稱為“蜂窩”肺肺部改變應(yīng)除外其它肺部疾病所致系統(tǒng)性硬化癥硬皮病37/66“早期硬皮病”

概念及診療標(biāo)準(zhǔn)——即假如存在：①雷諾現(xiàn)象；②手指腫脹；③抗核抗體陽(yáng)性，應(yīng)高度懷疑早期硬皮病可能；應(yīng)進(jìn)行深入檢驗(yàn)；假如存在以下2項(xiàng)中任何一項(xiàng)就能夠確診為早期硬皮?。孩偌状裁?xì)血管鏡檢驗(yàn)異?；颌谟财げ√禺愋钥贵w，如抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性或抗Scl-70抗體陽(yáng)性。但早期硬皮病可能與UCTD.MCTD不易判別系統(tǒng)性硬化癥硬皮病38/66判別診療1.硬腫病2.不足硬皮病3.嗜酸性筋膜炎4.混合性結(jié)締組織?。∕CTD）5.其它:化學(xué)物、毒物所致硬皮樣綜合征系統(tǒng)性硬化癥硬皮病39/661.硬腫病常發(fā)生于感染、發(fā)燒性疾病后硬腫病特征表現(xiàn)為皮損呈對(duì)稱,彌漫性非凹陷性腫脹、發(fā)硬,與正常皮膚界限比較不清,膚色正常。多自頸后皮膚深層呈堅(jiān)實(shí)性硬腫,漸延至面部、軀干及肩臂部,無(wú)毛細(xì)血管擴(kuò)張。色素改變、萎縮和雷諾現(xiàn)象等。病程有自限性,可在1～2年消退,不留痕跡。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病40/662.不足硬皮病(1)硬斑病:發(fā)生在腰、背部，其次為四肢及面頸部，表現(xiàn)為圓形、橢圓形或不規(guī)則形水腫性斑片，初呈淡紅或紫紅，經(jīng)數(shù)周或數(shù)月逐步擴(kuò)大硬化，顏色變?yōu)榈S色或象牙色，局部無(wú)汗、毛發(fā)脫落，多年后轉(zhuǎn)化為白色或淡褐色萎縮性疤痕。皮膚活檢符合硬皮病改變。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病41/66系統(tǒng)性硬化癥硬皮病42/66(2)線狀硬斑病多見于兒童和青少年常沿單側(cè)肢體呈線狀或帶狀分布初發(fā)時(shí)常為一帶狀紅斑,發(fā)展快速可累及皮膚、皮下組織、肌肉和筋膜,最終硬化固定于下方組織,致嚴(yán)重畸形、運(yùn)動(dòng)受限,或引發(fā)肢體攣縮及骨發(fā)育障礙在額部和頭皮,皮損常呈刀劈狀皮膚、皮下組織及骨逐步萎縮、凹陷,頭發(fā)脫落,嚴(yán)重者同側(cè)面部萎縮甚至同側(cè)舌萎縮系統(tǒng)性硬化癥硬皮病43/66系統(tǒng)性硬化癥硬皮病44/66(3)點(diǎn)滴狀硬斑病:多發(fā)于頸、胸、肩背等處,約綠豆至五分硬幣大小,呈集簇性線狀排列,其演變過(guò)程似硬斑病。

系統(tǒng)性硬化癥硬皮病45/663.嗜酸性筋膜炎①常發(fā)于秋冬季節(jié)。發(fā)病前可有肌肉負(fù)重病史、過(guò)分勞累史或外傷史等誘因。②皮損突然發(fā)作,為彌漫性水腫,繼而硬化與下部組織緊貼?；继幇纪共黄?呈橘皮樣外觀。③多發(fā)于四肢,也可累及軀干,面部及指（趾）極少受累。關(guān)節(jié)活動(dòng)常受限制,甚至關(guān)節(jié)攣縮。④末梢血嗜酸粒細(xì)胞顯著增高；⑤皮膚組織病理示深筋膜炎癥伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),而表皮、真皮無(wú)顯著改變。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病46/66系統(tǒng)性硬化癥硬皮病47/664.混合性結(jié)締組織病（MCTD）可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象,面、手非凹陷性浮腫,手指呈臘腸狀腫脹,發(fā)燒,非破壞性多關(guān)節(jié)炎,肌無(wú)力或肌痛等癥狀?？购丝贵w(ANA)和U1RNP抗體均可呈高滴度陽(yáng)性反應(yīng)。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病48/665.化學(xué)物、毒物所致硬皮樣綜合征接觸聚氯乙烯、苯等化學(xué)物,以及食用毒性油或一些藥品和接收硅膠乳房隆起術(shù)人能夠出現(xiàn)硬皮以及硬皮病一些其它癥狀。但這些人臨床無(wú)經(jīng)典硬皮病表現(xiàn),血清中無(wú)特異本身抗體,停頓接觸,癥狀可漸消失。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病49/66治

療尚無(wú)特效藥品治療辦法病人教育抗炎及免疫調(diào)整治療血管病變治療抗纖維化治療對(duì)癥處理系統(tǒng)性硬化癥硬皮病50/66普通治療

病人教育保暖是針對(duì)雷諾現(xiàn)象主要辦法防止擔(dān)心、激動(dòng)

系統(tǒng)性硬化癥硬皮病51/66一、抗炎及免疫調(diào)整治療

1.糖皮質(zhì)激素2.免疫抑制劑系統(tǒng)性硬化癥硬皮病52/66糖皮質(zhì)激素

有內(nèi)臟損害彌漫型SSc患者肌炎、間質(zhì)性肺炎、心肌病變、心包積液、腎炎強(qiáng)松30～40mg.d-1,連用3～4周后逐步減量,以＜15mg.d-1維持不能阻止本病進(jìn)展大劑量可能誘發(fā)SRC系統(tǒng)性硬化癥硬皮病53/66免疫抑制劑

對(duì)彌漫型SSc尤其是伴有腎臟、肺臟等內(nèi)臟損傷患者，在給予強(qiáng)松同時(shí)需聯(lián)合使用免疫抑制劑慣用有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A.硫唑嘌呤及雷公藤等甲氨蝶呤可能對(duì)改進(jìn)早期皮膚硬化有效，而對(duì)其它臟器受累無(wú)效。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病54/66二、血管病變治療1、SSc相關(guān)指端血管病變(雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍)2、SSc相關(guān)肺動(dòng)脈高壓3.SSe相關(guān)腎危象系統(tǒng)性硬化癥硬皮病55/661.SSc相關(guān)指端血管病變包含:雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍（1）普通治療:應(yīng)戒煙，手足避冷保暖。（2）藥品治療:慣用藥品為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，如硝苯地平(10～20mg，每日3次)，能夠降低SSc相關(guān)雷諾現(xiàn)象發(fā)生和嚴(yán)重程度，常作為SSc相關(guān)雷諾現(xiàn)象一線治療藥品靜脈注射伊洛前列素0.5-3ng/kg·min,連續(xù)使用3-5d，或口服50～150mg，每日2次，可用于治療SSc相關(guān)嚴(yán)重雷諾現(xiàn)象和局部缺血。系統(tǒng)性硬化癥硬皮病56/662.SSc相關(guān)肺動(dòng)脈高壓①氧療:對(duì)低氧血癥患者應(yīng)給予吸氧②利尿劑和強(qiáng)心劑:地高辛用于治療收縮功效不全充血性心力衰竭；另外，右心室顯著擴(kuò)張，基礎(chǔ)心率>100次/min，合并快速心房顫動(dòng)等也是應(yīng)用地高辛指征。對(duì)于合并右心功效不全肺動(dòng)脈高壓患者，初始治療應(yīng)給予利尿劑。但應(yīng)注意肺動(dòng)脈高壓患者有低鉀傾向，補(bǔ)鉀應(yīng)主動(dòng)且需親密監(jiān)測(cè)血鉀系統(tǒng)性硬化癥硬皮病57/66③肺動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑:當(dāng)前臨床上應(yīng)用血管擴(kuò)張劑有:鈣離子拮抗劑:二氫吡啶類、地爾硫卓前列環(huán)素及其類似物:吸入性伊洛前列素內(nèi)皮素-l受體拮抗劑5-磷酸二酯酶抑制劑:西地那非一氧化氮系統(tǒng)性硬化癥硬皮病58/663.SSe相關(guān)腎危象腎危象是SSc重癥激素與SSc腎危象風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),使用激素患者應(yīng)親密監(jiān)測(cè)血壓和腎功效20年隨診,無(wú)腎臟損害表現(xiàn)者,死亡率10％；有腎損害者死亡率60％SRC一年存活率SRC五年存活率應(yīng)用ACEI之前22%18%應(yīng)用ACEI之后76%65%系統(tǒng)性硬化癥硬皮病59/66SRCACEI治療早期主動(dòng)使用ACEI能夠使部