肝性腦病掌握肝性腦病的臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷和治療原則01熟悉肝性腦病的病因、實(shí)驗(yàn)室檢查02了解肝性腦病的發(fā)病機(jī)制（氨中毒、氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用、假神經(jīng)遞質(zhì)及氨基酸不平衡學(xué)說等）03講授目的和要求講授主要內(nèi)容定義病因和發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療Hepaticencephalopathyorhepaticcoma。01嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征。02臨床表現(xiàn)主要為意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。03特例：porto-systemicencephalopathy,PSE;subclinicalorlatentHE。04基本概念01主要原因：各型肝硬化，特別是門體分流手術(shù)和TIPSS術(shù)后慢性復(fù)發(fā)性/進(jìn)行性HE次要原因：嗜肝病毒、藥物或毒物所致急性或亞急性肝功能衰竭急性HE罕見原因：原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán)重膽道感染急性HE0203病因?qū)W肝性腦病的分類急性肝病--暴發(fā)性肝功能衰竭(FHF)門體分流---門體分流性腦病(PSE)慢性肝病---重癥慢性肝炎、肝硬化背景：肝細(xì)胞功能衰竭和/或門腔靜脈之間存在側(cè)支分流。病機(jī)：來自腸道的毒性代謝產(chǎn)物，未被肝臟解毒和清除，經(jīng)側(cè)支進(jìn)入體循環(huán)，透過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。假說：腦病的發(fā)生可能是多種因素綜合作用的結(jié)果，其中氮質(zhì)代謝障礙和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的積聚起主要作用。糖、脂肪、水電解質(zhì)紊亂及缺氧可加劇腦病。病理生理01氨中毒學(xué)說03胺、硫醇和短鏈脂肪酸協(xié)同毒性作用05氨基酸代謝不平衡學(xué)說02-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說04假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說發(fā)病機(jī)制氨的形成和代謝01血氨增高的原因02氨對(duì)大腦的毒性作用03氨中毒學(xué)說來源：血氨來自腸道、腎臟和骨骼肌，其中胃腸道是氨進(jìn)入身體的主要門戶。01氨在腸道的吸收主要以NH3彌散進(jìn)入腸粘膜，結(jié)腸pH<6時(shí)，其吸收停止。02去路：主要在肝合成尿素；腎臟在排酸的同時(shí)排銨；其余在組織細(xì)胞中通過消耗ATP合成谷氨酸和谷氨酰胺。03氨的形成和代謝氨的主要代謝途徑---鳥氨酸循環(huán)01尿素02氨03CPS04OCT05CPS-氨基甲酰磷酸合成酶06OCT-鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶07ATP08精氨酸09鳥氨酸10瓜氨酸11血氨的清除減少當(dāng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害及(或)血流動(dòng)力學(xué)異常時(shí)，肝臟清除氨的功能減退：鳥氨酸循環(huán)缺乏能量供應(yīng)；催化鳥氨酸循環(huán)的關(guān)鍵酶活力降低；腸腔內(nèi)的氨經(jīng)門-體靜脈分流，不經(jīng)過肝臟處理而直接進(jìn)入體循環(huán)中；腎功能受損，清除能力低下，氨排泄減少。肝硬化時(shí)肝臟的解毒功能受損尿素合成谷氨酰氨合成谷氨酰氨酶的含量血氨的攝入μmol/gfreshweight/h正常肝臟肝硬化時(shí)肝臟引起血氨升高的誘因攝入過多的含氮食物低鉀性堿中毒：促使NH3透過血腦屏障低血容量與缺氧：致腎前性氮質(zhì)血癥，血氨增高，降低腦對(duì)氨毒的耐受性消化道出血：腸腔內(nèi)血液分解成氨便秘：有利于毒性產(chǎn)物吸收感染：增加組織分解產(chǎn)氨，加重氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱增加氨的毒性。肝病患者腸道細(xì)菌生長(zhǎng)活躍、產(chǎn)氨增多低血糖：腦內(nèi)去氨活性降低、氨毒性增加其他：鎮(zhèn)靜、催眠藥抑制大腦呼吸中樞造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎的負(fù)擔(dān)。01肝功能衰竭時(shí)，肝將氨合成尿素的能力減退。02門體分流存在時(shí)，腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)。血氨增高的原因干擾大腦的能量代謝，引起ATP濃度降低。在氨→谷氨酸→谷氨酰胺的解毒過程中，消耗大量ATP。0103氨通過影響乙酰輔酶A的生成，致大腦三羧酸循環(huán)受阻，ATP生成減少。02氨可直接干擾神經(jīng)傳導(dǎo)，谷氨酸的減少可致大腦抑制增加，谷胺酰胺可致腦水腫。04氨對(duì)CNS的毒性作用肝性腦病的形成血液動(dòng)力的原因正常情況代謝的原因NH4+HEHEdefect-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)復(fù)合體學(xué)說01GABA/BZ復(fù)合體02GABA03BZ04巴比妥類05氯離子進(jìn)入突觸后神經(jīng)元06神經(jīng)傳導(dǎo)抑制07胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用肝臭長(zhǎng)鏈脂肪蛋氨酸意識(shí)障礙肝性腦病細(xì)菌甲基硫醇三甲基亞砜短鏈脂肪酸胺細(xì)菌去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸01-羥酪胺、苯乙醇胺02酪氨酸、苯丙氨酸03酪胺苯乙胺04-羥化酶05脫氫酶06興奮性神經(jīng)遞質(zhì)07抑制性神經(jīng)遞質(zhì)08假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說氨基酸代謝不平衡學(xué)說芳香族氨基酸（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支鏈氨基酸（BCAA）：纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸BCAA/AAA：正常>3；HE<1胰島素↑→肌肉分解BCAA↑BCAA與AAA競(jìng)爭(zhēng)通過血腦屏障，AAA↑→腦內(nèi)5-HT↑→大腦抑制大腦功能的生化紊亂為可逆性，罕見大腦有明顯的病理變化。01急性HE腦部常無明顯的解剖異常，但多伴有腦水腫。02慢性HE腦部有時(shí)可有原漿性星形細(xì)胞肥大和增多，大腦皮質(zhì)變薄、神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦細(xì)胞片狀壞死。03病理改變急性或亞急性HE又稱內(nèi)源性HE，肝功能衰竭的表現(xiàn)突出。1慢性復(fù)發(fā)性HE誘因明顯，又稱外源性HE、氮性腦病、門體分流性腦病，肝衰表現(xiàn)有時(shí)較輕。2特殊類型慢性永久性HE或獲得性慢性肝腦變性型HE誘因不明顯，永久性智能減退肝硬化性脊髓病，或稱痙攣性截癱、中樞性腦干髓鞘脫失共濟(jì)失調(diào)、陽性錐體束征、截癱3ClinicalFeatures215亞臨床期：心理智能試驗(yàn)和/或誘發(fā)電位異常。前趨期：輕度性格改變和行為失常，肝震顫陽性，EEG多正常。昏迷期：神志完全喪失，不能喚醒。肝震顫無法引出，EEG異常。4昏睡期：昏睡和精神錯(cuò)亂、定向障礙，神經(jīng)體征持續(xù)或加重，EEG異常。3昏迷前期：意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常，出現(xiàn)神經(jīng)體征和EEG異常。臨床分期明顯黃疸01出血傾向02肝臭03感染04HRS05腦水腫06伴隨征象213心理智能測(cè)驗(yàn)：語言測(cè)試，數(shù)字連接試驗(yàn)、簽名試驗(yàn)等行為測(cè)驗(yàn)血氨檢測(cè)：動(dòng)脈血比靜脈血檢測(cè)準(zhǔn)確誘發(fā)電位：VEP、AEP、SEP4腦電圖：有診斷價(jià)值，并可判斷預(yù)后Investigations數(shù)字連接試驗(yàn)

Numberconnectiontest(NCT)NCTA NCTBDigitsymboltest010203040506視覺誘發(fā)電位Visualevokedpotentials(VEPs)腦干聽覺誘發(fā)電位Brainstemauditory-evokedpotentials(BAEPs)軀體感覺誘發(fā)電位Somatosensory-evokedpotentials(SSEPs)較心理智能檢測(cè)更客觀不受年齡和教育的影響需要復(fù)雜儀器神經(jīng)生理測(cè)定MRS(glutamate/glutamine)peakwhichisincreasedinthepatientswithoverthepaticencephalopathy(NAA:N-acetylaspartate;Cho:choline;Cr:creatine).AprotonmagneticresonancespectrumillustratingthedifferentpeaksandinparticulartheGlxPET進(jìn)一步分類是通過客觀的指標(biāo)，如誘發(fā)電位和臨界閃爍頻率包括輕微肝性腦病、Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)肝性腦病相當(dāng)于Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的肝性腦病意識(shí)水平低，不能合作不需住院治療低級(jí)別的肝性腦病需要住院治療高級(jí)別的肝性腦病肝性腦病嚴(yán)重程度的判定01嚴(yán)重肝病和/或廣泛門體分流03相關(guān)誘因的存在05肝震顫和/或典型的EEG改變02智能下降或意識(shí)改變、行為失常04明顯肝損或血氨增高DiagnosisDifferentialDiagnosis精神癥狀為主者：器質(zhì)性精神病、乙醇性腦病、肝豆?fàn)詈俗冃?1嗜睡、昏迷者：水中毒、低血糖、高血糖相關(guān)事件、尿毒癥、腦卒中、鎮(zhèn)靜劑過量、腦部感染02PrinciplesofTherapy治療原發(fā)疾病消除誘因減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收降低血氨糾正氨基酸失衡拮抗GABA/BZ復(fù)合受體對(duì)癥支持，防治相關(guān)并發(fā)癥肝移植慎用麻醉藥、止痛、安眠、鎮(zhèn)靜類藥物，或禁用或減量及減少次數(shù)或以抗組胺藥代替安定01保持大便通暢和腸道微生態(tài)平衡03積極糾正水電和酸堿失衡05防治消化道出血，促進(jìn)腸道積血排出02合理利尿和放腹水04積極防治感染06消除誘因蛋白質(zhì)的攝入0504020301以往每天少于40克的蛋白質(zhì)攝入的措施易導(dǎo)致負(fù)氮平衡，繼發(fā)增加的內(nèi)源性蛋白質(zhì)的分解。內(nèi)源性蛋白質(zhì)的分解與限制蛋白攝入相比更易引起失代償肝硬化患者的氨基酸失衡，加重肝性腦病。對(duì)肝性腦病患者的營(yíng)養(yǎng)處理的重點(diǎn)不應(yīng)放在蛋白的限制上。應(yīng)進(jìn)一步尋找最耐受的蛋白質(zhì)來源來預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良。補(bǔ)充BCAA？01020304合理飲食：禁止或低蛋白飲食，植物蛋白為主，但需保證熱量正平衡，并盡早恢復(fù)適量蛋白飲食起初<20g/d，以后可每隔48hr增加10-20g/d，直到40-60g/d通便、導(dǎo)瀉：乳果糖、膽寧片、硫酸鎂灌腸及增加腸道酸度：稀醋、乳果糖恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡：抗生素、益菌劑減少腸內(nèi)毒物生成和吸收01糾正假性神經(jīng)遞質(zhì)：療效不肯定溴隱亭、左旋多巴降低血氨：谷氨酸鹽、鹽酸精氨酸、門冬氨酸尿氨酸、乙酰谷酰胺、門冬氨酸鉀鎂調(diào)整血氨基酸平衡：BCAA為主CoAA口服或靜滴，但需保證熱量供給拮抗GABA/BZ復(fù)合體：氟馬西尼、環(huán)丙沙星020304糾正代謝紊亂ManagementofComplications糾正水電和酸堿失衡保護(hù)腦細(xì)胞功能保持呼吸道通暢防治腦水腫防止出血與低血壓腹膜