藥劑學第十三章-皮膚遞藥制劑第十三章皮膚遞藥制劑概述經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)：TDDS，是指藥物以一定速率透過皮膚經(jīng)毛細血管進入體循環(huán)的制劑優(yōu)點：1、直接作用于靶部位發(fā)揮療效2、避免肝臟首關效應和胃腸因素干擾3、避免藥物對胃腸道的副作用4、長時間維持恒定的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用5、減少給藥次數(shù)，提高患者服藥依從性6、發(fā)現(xiàn)副作用時可以及時停藥缺點：1、不適合劑量大和對皮膚有刺激性的藥物2、起效慢，不適合起效快的藥物3、藥物吸收的個體差異和給藥部位差異大第二節(jié)藥物經(jīng)皮吸收一、皮膚構造及藥物經(jīng)皮吸收的途徑（一）皮膚構造1、皮膚分為表皮層和真皮層2、表皮層包括：角質層、透明層、有棘層、顆粒層、基底層3、真皮層包含：毛細血管、淋巴、神經(jīng)叢4、角質層組成：神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸（二）藥物經(jīng)皮吸收途徑1、經(jīng)表皮途徑：是指藥物透過表皮角質層進入活性表皮，擴散至真皮被毛細血管吸收進入體循環(huán)的途徑1）細胞途徑：藥物穿過角質層達到活性表皮2）細胞間質途徑：藥物通過角質細胞間類脂雙分子層到活性表皮（主要途徑）2、經(jīng)附屬器途徑：通過毛囊、皮脂腺、汗腺吸收特點：速度快，但量少二、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（一）生理因素1、種屬：家兔、大鼠、豚鼠的透過性大于豬皮，豬皮接近人皮2、性別：男性皮膚厚于女性3、部位4、皮膚狀態(tài)：皮膚受到損傷時的透過性變大5、皮膚溫度：溫度越高。透過性越大6、代謝作用：不會產(chǎn)生明顯的首關效應（二）藥物的理化性質1、分配系數(shù)和解離度：脂溶性藥物容易通過角質層，但太大會難以進入活性表皮2、分子大小與形狀3、pKa：離子型藥物難以通過皮膚4、熔點：低熔點更易通過皮膚5、分子結構（三）劑型因素1、劑型：半固體制劑釋放快2、基質：基質與藥物親和力太大，難以從基質中釋放；太小，載藥量不夠3、ph4、藥物濃度和給藥面積5、透皮吸收促進劑三、藥物經(jīng)皮吸收的促進方法（一）化學方法：1、透皮吸收促進劑（首選）：月桂氮卓酮、油酸、肉豆蔻酸異丙酯、N-甲基吡咯烷酮、醇類、薄荷醇、二甲亞砜、表面活性劑2、離子對：雙氯芬酸、氟比洛芬（二）物理方法1、離子導入2、微針（三）藥劑學方法：微乳、脂質體、傳遞體、醇脂體、囊泡、納米粒第三節(jié)軟膏劑、乳膏劑、糊劑一、概述軟膏劑（ointments）：系指藥物與油脂性或水溶性基質混合制成的具有一定稠度的均勻半固體外用制劑乳膏劑（creams）：藥物溶解或分散于乳劑型基質中形成的均勻半固體外用制劑糊劑（pastes）：系指大量的固體粉末均勻分散在適宜基質中所組成的半固體外用制劑規(guī)定：1、均勻、細膩，涂于皮膚或粘膜上無刺激性；混懸性軟膏劑和糊劑中固體為細粉2、具有適當?shù)酿こ矶?，易涂布于皮膚或粘膜上，不融化，粘稠度隨季節(jié)變化小3、性質穩(wěn)定，均應無酸敗、異臭、變色、變硬，乳膏劑不得有油水分離和脹氣現(xiàn)象4、軟膏劑、乳膏劑根據(jù)需要可添加保濕劑、增稠劑、抗氧劑和透皮吸收促進劑5、軟膏劑、糊劑應遮光密閉貯存，乳膏劑應遮光密封，置于25攝氏度以下貯存，不得冷凍二、軟膏劑（一）常用基質條件：1、性質穩(wěn)定，與主藥無配伍禁忌，久貯穩(wěn)定2、均勻、細膩，具有適宜的稠度、潤滑性和涂展性，對皮膚或粘膜無刺激性3、有吸水性，能吸收傷口的分泌物4、無生理活性，不影響皮膚的正常生理功能和傷口的愈合5、容易洗除，不污染皮膚和衣服等6、具有良好的釋藥性能（1）油性基質特點：對皮膚的潤滑、保護作用較其他基質強，性質穩(wěn)定，不易霉變，涂于皮膚上能形成封閉性的油膜，促進皮膚的水合作用，使皮膚柔潤，防止干裂；釋藥性能差，不易于水性液體混合，疏水性強，不能用水洗除包括：1）油脂類2）烴類：凡士林、液狀石蠟、固體石蠟、微晶石蠟、地蠟3）類脂類：羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟4）合成（半合成）油脂性基質：角鯊烷、羊毛脂衍生物、硅酮、脂肪酸（2）水溶性油脂：特點：釋藥較快，無刺激性、易洗除，可吸收組織分泌液包括：聚乙二醇、FAPG、（3）軟膏的附加劑：抗氧劑、防腐劑、保濕劑、吸收促進劑（二）制備1、基質的處理：油脂性基質，使用前需加熱熔融后趁熱過濾，除去雜質，再加熱至150攝氏度滅菌1小時以上，并除去水分2、藥物的處理1）不溶性固體藥物：研成細粉過六號篩后使用，藥物細粉先與少量基質研勻或與液體成分研成糊狀，再與其余基質研勻，或將藥物細粉在不斷攪拌下加入到融化的基質中，不停攪拌至冷凝2）可溶于基質的藥物：先與適宜溶劑溶解，再與基質混勻3）半固體黏稠性藥物：直接與基質混合，必要時可先與少量羊毛脂或蓖麻油混勻再與凡士林等油脂性基質混勻4）中藥浸出物：為液體時，先濃縮至稠浸膏再與基質混勻，固體先與少量水或稀醇等研成糊狀，再于基質混勻5）共熔組分：先共熔，再與降溫至40攝氏度以下的基質混勻6）對熱敏感或揮發(fā)性藥物：在基質降溫至40攝氏度左右是加入3、制備方法1）研磨法：先將藥物粉末與適宜基質研成糊狀，再按等量遞加法與其余基質混合適合：由半固體和液體組成得到軟膏基質，對熱不穩(wěn)定且不溶于基質的藥物2）熔融法：先將高熔點的基質加熱熔化，再將其余基質按從高到低逐一加入，最后加入液體成分，熔合成均勻基質，再經(jīng)滅菌、過濾、稱量后加入藥物，不斷攪拌，均勻冷卻至膏狀即得適合：基質組分熔點較高，常溫下不能均勻混合注意：a）冷卻速度不能太快，以免基質中高熔點成分成塊析出b)冷卻過程不斷攪拌，防止不溶性藥物下沉，分散不均勻c）對熱不穩(wěn)定及揮發(fā)性應待冷卻至接近室溫時加入d)冷凝成膏狀后停止攪拌，防止帶入過多氣泡4、灌封與包裝：大批量時采用軟膏管自動灌裝、軋尾、裝盒機聯(lián)動灌封與包裝三、乳膏劑（一）常用基質O/W型基質：雪花膏，含水量高，能與水混合，油膩性較小，易于涂布和洗除，藥物的釋放和吸收較快；貯存過程易霉變，水分易蒸發(fā)而變硬W/O型基質：冷霜，油膩性較油脂性基質小，易于涂布，水分從表面蒸發(fā)時有和緩的冷卻作用（二）制備：乳化法，包括融化過程和乳化過程將處方中油脂性和油溶性組分一起加熱至80攝氏度左右使熔化，過濾后得到油相；將水溶性組分溶于水后加熱至80攝氏度左右，得到水相，將水相慢慢加入到油相中，邊加邊攪拌至冷凝，還可以在冷凝至30攝氏度左右通過膠體磨或軟膏研磨機使產(chǎn)品更加細膩水、油混合方法：1、同時摻合，適用于大量生產(chǎn)的機械操作2、分散相加到連續(xù)相，適用于含小體積分散相的乳劑系統(tǒng)3、連續(xù)相加到分散相中，適用于多數(shù)乳化劑，混合時乳劑發(fā)生轉型，分散相粒子更細四、糊劑單項含水凝膠性溶劑以淀粉及水溶性高分子物質為基礎，脂肪糊劑以凡士林、羊毛脂或其他混合物為基質，粉末含量較高，常用淀粉、氧化鋅、白陶土等制備：藥物先粉碎成細粉，再與基質攪勻成糊狀?；|需要加熱時不過70攝氏度。五、質量檢查1、外觀性狀，：色澤均勻一致，質地細膩，軟膏劑、乳膏劑、糊劑應無酸敗、異臭、變色、變硬，乳膏劑不得有油水分離及脹氣現(xiàn)象2、主藥含量測定3、物理性質評價：1）熔點或滴點：熔點：油脂性基質可用熔點來檢查質量滴點：樣品在標準條件下受熱熔化從管口滴出第一滴時的溫度，常45~55攝氏度2）黏度和流變性測定：牛頓流體測黏度，非牛頓流體測黏度、屈服值、觸變指數(shù)3）酸堿度：加適當溶劑振搖后測酸堿度，O/W型乳膏劑：不大于8.3，W/O型：不大于8.54）刺激性：軟膏劑、乳膏劑，將供試品涂在已剃毛的家兔皮膚至少4個小時，去除藥物后30~60分鐘，、24小時、48小時和72小時肉眼觀察并記錄涂敷部位無紅斑、水腫等5）穩(wěn)定性：軟膏劑、乳膏劑的加速試驗在溫度（30正負2）攝氏度，相對濕度65正負5%條件6個月。乳膏劑還應進行耐熱、耐寒試驗，將供試品分別置于55攝氏度恒溫6個小時及負15攝氏度放置24小時，應無油水分離。（一般W/O型乳膏劑耐熱差，油水易分離；O/W型乳膏劑耐寒性差，易變粗）6）粒度：除另有規(guī)定外，混懸型乳膏劑取供試品適量，涂成薄層，薄層面積相當與蓋玻片面積，共涂三片，照粒度和粒度分布法檢查均不得檢出7）裝量：最低裝量檢查法檢查8）無菌：用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷的軟膏劑和乳膏劑按照無菌檢查法檢查9）微生物限度：微生物限度檢查法檢查10）藥物釋放和穿透及吸收性的測定方法A）釋放度檢查法：表玻片法、滲析池法、圓盤法表玻片法：在表玻片與不銹鋼網(wǎng)之間裝一個鋁塑的軟膏池，可將半固體制劑裝入其中，用三個夾子將三層固定，按藥典中槳法測定。B）體外試驗法：離體皮膚法、半透膜擴散法、凝膠擴散法、微生物擴散法離體皮膚法：將剝離的動物皮膚固定在擴散池中測定不同時間從供給池穿透皮膚進入接受池溶液的藥物量，以計算藥物對皮膚的滲透率C）體內(nèi)試驗法：將制劑涂于人或動物皮膚上，一定時間后進行測定測定方法：生理反應法、放射性示蹤原子法、體液與組織器官中藥物含量測定法第四節(jié)凝膠劑概述凝膠劑（gels）：系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑乳膠劑（emulgels）：乳狀液型凝膠劑膠漿劑：高分子基質制成的凝膠劑混懸型凝膠劑：小分子無機藥物的小粒子以網(wǎng)狀結構存在于液體中形成的凝膠劑要求：1、凝膠劑應均勻、細膩，常溫時保持膠狀，不干涸或液化2、混懸型凝膠劑中的膠粒應分散均勻，不應下沉結塊3、根據(jù)需要凝膠劑中可加入保濕劑、防腐劑、抗氧劑、增稠劑和透皮吸收促進劑4、凝膠劑基質不應與藥物發(fā)生相互反應5、除另有規(guī)定外，凝膠劑應遮光密封，置于25攝氏度以下貯存，并應防凍二、水性凝膠基質優(yōu)點：1、無油膩感、易于涂展、易于洗除2、能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚組織正常功能3、稠度小，利于藥物釋放，特別是水溶性藥物缺點：潤滑性差，容易失水和霉變，常需加入大量保濕劑和防腐劑常用：1、卡波姆：商品名卡波普引濕性強，水中迅速膨脹，但不溶解，水分散液呈酸性，黏度較低用堿中和時，水中逐漸溶解，黏度迅速增加，形成膠體對應凝膠劑有釋藥快、無油膩性、易于涂展、潤滑舒適、對皮膚無刺激性，適合脂溢性皮膚病2、纖維素衍生物1）CMC-Na：易分散于水中，在乙醇中不溶，ph<2沉淀，>10黏度下降遇強酸、多價金屬離子和陽離子性藥物形成沉淀2）MC：溶于冷水，不溶于熱水、無水乙醇、乙醚、丙酮在冷水中形成膠體溶液，ph2~12時穩(wěn)定與鞣酸、氯甲酚、硝酸銀有配伍禁忌3）HPMC：溶于冷水，不溶于熱水、乙醚、無水乙醇在冷水中形成黏性溶液，ph3~11穩(wěn)定黏附性較強，易失水三、制備水凝膠劑制備時，先將處方中水溶性藥物溶于部分水或甘油，必要時加熱，處方中其余成分按基質配制方法先制成水性凝膠基質，再與藥物混勻，然后加水至足量攪勻。水不溶藥物先用少量水或甘油研細、分散，在與基質攪勻四、質量檢查1、粒度：混懸型凝膠劑取適量供試品，涂成薄層，薄層面積相當于蓋玻片面積，共涂3片，按照粒度和粒度分布測定法檢查，均不得檢出大于180微米粒子2、裝量：最低裝量檢查法3、無菌：用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷的凝膠劑，按照無菌檢查法4、微生物限度：微生物限度檢查法第五節(jié)涂膜劑概述涂膜劑（paints）：系指藥物溶解或分散在含成膜材料的溶劑中，涂搽患處后形成薄膜的外用制劑特點：制備工藝簡單、不需要特殊的機械設備、使用方便、不易脫落、易洗除規(guī)定：1、無毒、無局部刺激2、無酸敗、變色現(xiàn)象，根據(jù)需要可加入防腐劑或抗氧劑3、應遮光、密閉貯存4、通常啟用后最多使用4周5、標簽應標明不可口服二、處方組成：藥物、成膜材料、揮發(fā)性有機溶劑：最低成膜材料：聚乙烯醇（PVA）、聚維酮、聚乙烯醇縮甲乙醛、聚乙烯醇縮甲丁醛揮發(fā)性溶劑：乙醇、丙酮或兩者混合液三、制備溶解法制備：若藥物可溶于溶劑中，則直接加入溶解；若藥物不溶于溶劑中，則用少量溶劑充分研磨后加入；若為中藥，則應先制成乙醇提取液或提取物的乙醇-丙酮溶液，再加到成膜材料溶液中四、質量檢查1、裝量：最低裝量檢查法2、無菌：用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷的涂膜劑按照無菌檢查法3、微生物限度：照微生物限度檢查法第六節(jié)貼膏劑貼膏劑（adhesiveplasters）：系指藥材提取物和（或）化學藥物與適宜的基質和基材制成的供皮膚貼敷可產(chǎn)生局部或全身作用的一類片狀外用制劑包括：橡膠膏劑、凝膠膏劑硬膏劑：系將藥物溶解或混合于黏性基質中，涂于被襯材料上制成供皮膚貼敷用的近似固體的外用制劑，藥物可透過皮膚起局部或全身作用包括：貼膏劑、膏藥要求：提取物按規(guī)定方法提取，除另有規(guī)定外，固體藥物先粉碎成細粉或溶于適宜溶劑中2、必要時可加入透皮吸收促進劑、表面活性劑、保濕劑、防腐劑、或抗氧劑3、膏料應涂布均勻，膏面應光潔，色澤一致，無脫膏、失黏現(xiàn)象；被襯面應平整、潔凈、無漏膏現(xiàn)象4、貼膏劑每片長度和寬度按中線部位測量，均不得小于標示尺寸5、除另有規(guī)定外，貼膏劑應密封貯存一、凝膠膏劑（一）概述凝膠膏劑（gelpalters）：原稱巴布林膏，系指提取物、飲片或（和）化學藥物與適宜親水性基質混勻后，涂于被襯材料上制成的貼膏劑與橡膠膏劑相比，凝膠膏劑的特點：與皮膚的生物相容性好，親水性高分子基質具有透氣性、耐汗性、無致敏性、無刺激性載藥量大，尤其適合中藥浸膏釋藥性能好，與皮膚的親和性強，能提高角質層的水化作用，有利于藥物的透皮吸收應用透皮吸收控釋技術，使血藥濃度平穩(wěn)，藥效更持久使用方便，不污染衣物，易洗除，可反復粘貼生產(chǎn)過程中不使用汽油及其他有機溶劑，避免污染環(huán)境（二）組成背襯層：作為膏體的載體，常用無紡布、人造棉布膏體層：基質和主藥部分，在貼敷中產(chǎn)生一定黏附性與皮膚緊密接觸，達到治療目的防黏層：保護膏體，常用防黏紙、塑料薄膜、硬質紗布基質的條件：對主藥的穩(wěn)定性無影響，無不良反應有適當?shù)酿ば院蛷椥詫ζつw無刺激和過敏性不在皮膚上殘留，能保留巴布林膏的形狀不因汗水而軟化，在一定時間內(nèi)具有穩(wěn)定性和保濕性（三）制備1、基質原料和藥物的前處理2、基質成型：影響因素有基質原料類型及配比、基質與藥物的比例、配制程序3、藥物成型（四）質量檢查1、外觀檢查：膏料應涂布均勻，膏面應光潔，色澤一致，無脫膏、失黏現(xiàn)象；被襯面應潔凈、平整，無漏膏現(xiàn)象2、含膏量：取供試品一片，按規(guī)定方法檢查，應符合各項規(guī)定3、賦形性：取供試品一片，置于37攝氏度、相對濕度64%的恒溫恒濕箱中30分鐘，取出，用夾子將供試品固定在一平整鋼板上，鋼板與水平面傾斜角為60度，放置24小時，膏面應無流淌現(xiàn)象4、黏附性：除另有規(guī)定外，按規(guī)定方法檢查，應符合各項規(guī)定5、微生物限度：除另有規(guī)定外，照微生物限度檢查。應符合規(guī)定二、橡膠膏劑（一）概述橡膠膏劑（rubber-plasters）：系指提取物或（和）化學藥物與橡膠等基質混勻后，涂于被襯材料制成的貼膏劑特點：直接貼于皮膚應用，不污染皮膚或衣物，基質化學惰性膏層較薄，載藥量小，維持時間短，有刺激性、過敏性、易老化的缺點（二）組成1、背襯層：常用漂白細布無紡布2、膏料層：基質和藥物3、膏面覆蓋層：常用硬質紗布、塑料薄膜、防黏紙（三）制備1、溶劑法：常用溶劑為汽油、正己烷1）藥材處理：藥材用適宜溶劑和方法提取、濾過、濃縮后備用，化學藥物則粉碎成細粉或溶于溶劑中2）制料膏：取生橡膠洗凈，在50~60攝氏度干燥或晾干后，切成大小適宜的條狀，在煉膠機中煉成網(wǎng)狀薄片，放冷，消除靜電后在適量汽油中浸泡18~24小時，溶脹成凝膠狀后移入打膏機攪拌3~4小時，分次加入凡士林、羊毛脂、氧化鋅、松香等制成基質，再加入藥物攪拌成膠漿，經(jīng)濾膠機過濾后的膏漿為膏料3）涂膏4）回收溶劑5）加襯、切割及包裝2、熱壓法取橡膠洗凈，50~60攝氏度干燥或晾干后切成大小適宜的條塊，在煉膠機中塑煉成網(wǎng)狀薄片，加入處方中油脂性藥物使溶脹，再加入其他藥物和松香等煉壓均勻，放入烘箱（60攝氏度以上）20~30分鐘，保溫涂膏、切割、加襯、包裝特點：制造工藝省去汽油，制成的藥膏黏性小而持久，剝離時不傷皮膚，成品的香味也好（四）質量檢查1、外觀檢查：膏料應涂布均勻，膏面應光潔，色澤一致，無脫膏、失黏現(xiàn)象；被襯面應平整、潔凈、無漏膏現(xiàn)象2、含膏量：供試品2片。按照相關規(guī)定檢查，應符合規(guī)定3、耐熱試驗：除另有規(guī)定外，取供試品2片，除去蓋襯，在60攝氏度加熱2小時，放冷后膏背面應無漏油現(xiàn)象；膏面應有光澤，手摸仍有黏性4、微生物限度：除另有規(guī)定外，照微生物限度檢查法檢查，每10平方厘米不得檢出金黃色葡萄球菌和銅綠假單細胞菌第七節(jié)貼劑貼劑（patches）：系指原料藥物與適宜材料制成的供粘貼在皮膚上可產(chǎn)生局部湖全身作用的薄片狀制劑1979年第一個貼劑：東莨菪堿貼劑選擇藥物的原則劑量：藥物劑量要小、藥理作用強，以日劑量最好小于10mg為宜藥物理化性質：相對分子質量<500D，油水分配系數(shù)的對數(shù)值1~2，熔點<200攝氏度，在水和液狀石蠟溶解度>1mg/ml，飽和水溶液ph5~9，分子中氫鍵受體和供體<2生物學性質：藥物的生物半衰期短，對皮膚無刺激性，不發(fā)生過敏反應二、貼劑的種類組成：背襯層、含藥基質、壓敏膠、防粘層黏膠分散型貼劑：藥物分散在壓敏膠中特點：生產(chǎn)方便、順應性好、成本低；釋藥速度隨時間減慢，導致劑量不足周邊黏膠型貼劑：含藥骨架上涂壓敏膠特點：親水性骨架能與皮膚緊密接觸，，通過潤濕皮膚促進藥物吸收（三）儲庫型貼劑：高分子材料將藥物和頭皮吸收促進劑包裹成儲庫，利用包裹材料的性質控制釋藥速度特點：生產(chǎn)工藝復雜，順應性較差、貼劑面積較大三、貼劑的輔助材料（一）壓敏膠作用：1、使貼劑緊密與皮膚貼合2、作為藥物的儲庫3、調(diào)節(jié)藥物的釋放速度要求：具有良好的生物相容性、對皮膚無刺激性、不引起過敏反應、具有足夠的黏附力和內(nèi)聚強度、化學穩(wěn)定性好、對溫度和濕氣穩(wěn)定、有能黏結不同皮膚的適應性、能容納一定量藥物與經(jīng)皮吸收促進劑而不影響化學穩(wěn)定性和黏附力常用：聚丙烯酸酯壓敏膠：常溫下具有優(yōu)良的壓敏性和黏合性，不需加入增黏劑、抗氧化劑等，很少引起過敏反應和刺激性，具有優(yōu)良的耐老化性、耐光性和耐水性，長期貯放壓敏性能不會明顯下降聚異丁烯壓敏膠：非常穩(wěn)定，耐候性、耐熱性及抗老化性良好，對水的通透性很低3、硅酮