固體制劑生產(chǎn)工廠中交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估精彩提要：——

通過對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理技巧與方法的應(yīng)用，

確定選擇風(fēng)險(xiǎn)管理方法的原則，

明確風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)部

控制流程?！?/p>

應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理技巧對(duì)固體制劑生產(chǎn)過程中交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)源予以識(shí)別與評(píng)估，

根據(jù)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確認(rèn)其風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度,采取相應(yīng)的控制措施。強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能

采取措施，防止污染和交叉污染，同時(shí)明確交叉污染風(fēng)險(xiǎn)控制需要相應(yīng)的文件支持（完

善的質(zhì)量保證體系）?！?/p>

根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的結(jié)果來決定用于交叉污染風(fēng)險(xiǎn)所需的技術(shù)和組織方面的措

施，進(jìn)一步分析交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的途徑/來源，制定交叉污染風(fēng)險(xiǎn)控制的策略，并列舉“關(guān)鍵設(shè)備的清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”與“廠房的設(shè)計(jì)與布局（從硬件設(shè)計(jì)上控制交叉污染

的風(fēng)險(xiǎn)）”來進(jìn)一步說明。2一、風(fēng)險(xiǎn)管理的技巧與原則二、

固體制劑生產(chǎn)過程中交叉污染的

風(fēng)險(xiǎn)源識(shí)別與評(píng)估三、交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)控制策略與實(shí)例目

錄主要內(nèi)容3一、風(fēng)險(xiǎn)管理的技巧與原則引言國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于印發(fā)《藥品檢查管理辦法（試行）

》的通知

國(guó)藥監(jiān)藥管〔

2021〕

31號(hào)發(fā)布時(shí)間：

2021-05-28第二十三條第二款應(yīng)當(dāng)綜合被檢查單位（企業(yè)）

質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況以及品種特性

、

適應(yīng)癥或者功能主治

、

使用人群

、

市場(chǎng)銷售狀況等因素，評(píng)估缺陷造

成危害（風(fēng)險(xiǎn)）的嚴(yán)重性及危害（風(fēng)險(xiǎn)）發(fā)生的可能性，提出采取相

應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的處理建議l

A、避免（Avoid）——常規(guī)品種的生產(chǎn)（市場(chǎng)銷售狀況）l

D、分散（Diversity）——高風(fēng)險(xiǎn)品種（品種特性、使用人群）l

C、控制（Control）——重點(diǎn)產(chǎn)品（市場(chǎng)銷售狀況）l

S、共享（Share）——涉及多方合作/項(xiàng)目管理

（品種特性、適應(yīng)癥或者功能主治、使用人群）l

T、轉(zhuǎn)移（Transfer）——非常年生產(chǎn)品種（市場(chǎng)銷售狀況）l

A、接受（Accept）——日常生產(chǎn)質(zhì)量管理（質(zhì)量管理體系運(yùn)行情

況）1.1風(fēng)險(xiǎn)管理的技巧（6種）?

特點(diǎn)：?——

常規(guī)品種的生產(chǎn)?——

經(jīng)常發(fā)生但可以控制?——

風(fēng)險(xiǎn)危害大

?

方法?——

制定管理規(guī)程，

規(guī)范工藝操作和質(zhì)量監(jiān)控?——

定期檢查、評(píng)估，

避免風(fēng)險(xiǎn)升級(jí)、減少風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生頻率?

Eg（如）：?——

物料管理（采購(gòu)、流轉(zhuǎn)、庫(kù)存、保管）?——

計(jì)劃管理（合同的完成、訂單（指令）的審核）?

——

加工過程?

——

檢驗(yàn)過程A、避免（Avoid）7D、分散（Diversity）?

特點(diǎn)：?——

風(fēng)險(xiǎn)危害大（高風(fēng)險(xiǎn)品種）?——

發(fā)生可能性大?——

控制成本高?——

控制方法有限

?

方法：?——

分解風(fēng)險(xiǎn)（分階段研發(fā)攻關(guān)、集中性生產(chǎn)）?——

降低風(fēng)險(xiǎn)（控制目標(biāo)客戶、制定（主動(dòng)召回）

預(yù)案）?

Eg（如）：?——

增加高風(fēng)險(xiǎn)品種（研發(fā)）

投入?——

適當(dāng)調(diào)整高風(fēng)險(xiǎn)品種運(yùn)營(yíng)策略（如定價(jià)、市場(chǎng)）?——

關(guān)鍵（質(zhì)量數(shù)據(jù)）

信息備份，

可追溯8C

、控制（Control）?

特點(diǎn)：?——

重點(diǎn)（品牌）

產(chǎn)品（與經(jīng)營(yíng)目標(biāo)（實(shí)現(xiàn)）

關(guān)系密切）?——

風(fēng)險(xiǎn)可以控制

?

方法?——

建立完善的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制系統(tǒng)?——

增加外部（供應(yīng)商、服務(wù)商、客戶）的審計(jì)?——

增加內(nèi)部（質(zhì)量體系）的審計(jì)（自檢）?——

不斷優(yōu)化作業(yè)流程（

SOPs）?

Eg（如）：?——

項(xiàng)目管理/預(yù)算管理/變更管理?——

定期自檢?——

關(guān)鍵KPI定期審核、評(píng)估與報(bào)告9S

、共享（Share

）（分擔(dān)）?

特點(diǎn)：?

——

風(fēng)險(xiǎn)高?——

各參與方規(guī)則明確（法規(guī)完善）?——

不可控制因素多?——

風(fēng)險(xiǎn)后果危害大，

成本較高

?

方法?——

分工負(fù)責(zé)，明確責(zé)任?——

雙方/多方積極溝通，共同承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)?

Eg（如）：?——

廠房設(shè)計(jì)與施工（委托第三方）?——

委托服務(wù)（校準(zhǔn)、檢驗(yàn)、藥品質(zhì)量追溯、藥物警戒等）?——

委托/受托生產(chǎn)10T、轉(zhuǎn)移（Transfer）?

特點(diǎn)：?

——

風(fēng)險(xiǎn)高?——

目前尚無法控制（技術(shù)條件與法規(guī)沖突）?——

風(fēng)險(xiǎn)后果嚴(yán)重且影響大

?

方法?

——

轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)?——

減輕損失，擱置/撤銷項(xiàng)目?

Eg（如）：?——

非常年生產(chǎn)品種的技術(shù)轉(zhuǎn)移?——

委托（再）研發(fā)、委托生產(chǎn)?——

暫且擱置（產(chǎn)品開發(fā)、再注冊(cè)、上市）11A

、接受（Accept）?

特點(diǎn)：?——

清楚風(fēng)險(xiǎn)來源?——

發(fā)生可能性低?——

有CAPA措施

?

方法?——

積極防范，持續(xù)監(jiān)控?——

定期檢查評(píng)估CAPA

的合理性、有效性和充分性?——

加強(qiáng)日常管理?

Eg（如）：?——

人員的培訓(xùn)、勞動(dòng)紀(jì)律?——

潔凈區(qū)的衛(wèi)生管理和現(xiàn)場(chǎng)管理?——

檢驗(yàn)操作的準(zhǔn)確性復(fù)核12l

——風(fēng)險(xiǎn)影響范圍l

——嚴(yán)重程度l

——發(fā)生的可能性l

——時(shí)間緊迫性l

——是否可控/受控（有適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法&控制措施？?。﹍

——控制風(fēng)險(xiǎn)的投入成本（時(shí)間、人力、財(cái)力）l

——控制方法的可操作性（涉及投入、人的操作技能）l

——公司經(jīng)營(yíng)目標(biāo)（尤其是戰(zhàn)略目標(biāo)）1.2選擇風(fēng)險(xiǎn)管理方法的原則1.3風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)部控制流程PDP—D—C—A循環(huán)CAD：執(zhí)行與協(xié)調(diào)C：檢查與反饋P：確認(rèn)目標(biāo)，制

定計(jì)劃A：調(diào)整與改進(jìn)二、固體制劑生產(chǎn)過程中交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)源識(shí)別與評(píng)估l

廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)合理設(shè)計(jì)、布局和使用：——所生產(chǎn)藥品的特性——工藝流程——相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求l

關(guān)于設(shè)備共用&產(chǎn)品共線，應(yīng)當(dāng)：——綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素——確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性

——起草（審批）相應(yīng)評(píng)估報(bào)告廠房與設(shè)施——生產(chǎn)區(qū)特殊制劑廠房設(shè)計(jì)與布局?

——

生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備?

——

青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，

排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過

凈化處理并符合要求，

排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；?

——

生產(chǎn)

β

-

內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施和設(shè)備，

并與其

他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；?

——

生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施和設(shè)備；?

——

特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，

上述藥品制劑則可通過階

段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；?

——

上述廠房空氣凈化系統(tǒng)排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理；17?——

藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品?——

生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)

品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。?——

應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，

使生產(chǎn)區(qū)有效

通風(fēng)，

并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。?——

潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫

落，

避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。?——

各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，

應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。生產(chǎn)區(qū)通用要求（防止污染和交叉污染）18?

——

排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水；

不可避

免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。?

——

制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。?

——

產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)

負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。?

——

用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應(yīng)當(dāng)合理設(shè)計(jì)和布局，

以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)

域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)當(dāng)有隔離措施。?

——

生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當(dāng)滿足操作要求。?

——

生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)區(qū)通用要求（防止污染和交叉污染）19生產(chǎn)區(qū)廠房風(fēng)險(xiǎn)源的識(shí)別（12個(gè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)）?——

廠房的設(shè)計(jì)布局與使用應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品特性、工藝流程、潔凈度要求?——

產(chǎn)品共線（多產(chǎn)品共用設(shè)備/生產(chǎn)線）?——

特殊制劑廠房設(shè)計(jì)與布局?——

足夠的空間?——

空間環(huán)境維護(hù)與監(jiān)控?——

給排水（管、地漏）、送回排風(fēng)口、電氣汽線路的布局與清潔?——

設(shè)備設(shè)施的清潔與確認(rèn)?——

原輔料的稱量（單獨(dú)的稱量單元）?——

產(chǎn)塵間的處置?——

中間站的設(shè)置與物料的合理流轉(zhuǎn)（路線）?——

包裝間多條包裝線的設(shè)置?——

禁止超設(shè)計(jì)范圍使用廠房（如非藥品在藥品廠房生產(chǎn)）20生產(chǎn)區(qū)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制方法?

風(fēng)險(xiǎn)1

：廠房的設(shè)計(jì)布局與使用應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品特性、工藝流程、潔凈度要求?風(fēng)險(xiǎn)4

：足夠的空間?——

評(píng)估與控制方法：?S

、共享（Share

）

（分擔(dān)）（分工負(fù)責(zé)，明確責(zé)任；雙方/多方積極溝通，共同承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)）?風(fēng)險(xiǎn)2

：產(chǎn)品共線（多產(chǎn)品共用設(shè)備/生產(chǎn)線）?——

評(píng)估與控制方法：?

A

、避免（Avoid）?

（制定管理規(guī)程，

規(guī)范工藝操作（驗(yàn)證）和質(zhì)量監(jiān)控；

定期檢查、評(píng)估，避免風(fēng)險(xiǎn)升級(jí)）生產(chǎn)區(qū)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制方法?風(fēng)險(xiǎn)3

：特殊制劑廠房設(shè)計(jì)與布局?——

評(píng)估與控制方法：?

S

、共享（Share）（分擔(dān)）（特殊制劑為日常產(chǎn)品）（分工負(fù)責(zé)，明確責(zé)任；雙方/多方積極溝通，共同承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)）?

C

、控制（Control

）

（特殊制劑為重點(diǎn)/

品牌產(chǎn)品）?（完善質(zhì)量體系、加強(qiáng)內(nèi)外部審計(jì)力度、完善優(yōu)化SOPs）?

D

、分散（Diversity

）

（特殊制劑為需要（再）研發(fā)產(chǎn)品）?

（分解/（通過管控）降低風(fēng)險(xiǎn)）?

T

、轉(zhuǎn)移（Transfer

）

（特殊制劑為非常年生產(chǎn)品種）?

（轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；減輕損失，擱置/撤銷項(xiàng)目）生產(chǎn)區(qū)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制方法?風(fēng)險(xiǎn)5

：空間環(huán)境維護(hù)與監(jiān)控?風(fēng)險(xiǎn)6

：給排水（管、地漏）、送回排風(fēng)口、電氣汽線路的布局與清潔?風(fēng)險(xiǎn)7

：設(shè)備設(shè)施的清潔與確認(rèn)?風(fēng)險(xiǎn)11

：包裝間多條包裝線的設(shè)置?——

評(píng)估與控制方法：?A

、接受（Accept）?——

積極防范，持續(xù)監(jiān)控?——

定期檢查評(píng)估CAPA

的合理性、有效性和充分性?——

加強(qiáng)日常管理23?風(fēng)險(xiǎn)8

：原輔料的稱量（單獨(dú)的稱量單元）?風(fēng)險(xiǎn)9

：產(chǎn)塵間的處置?風(fēng)險(xiǎn)10

：中間站的設(shè)置與物料的合理流轉(zhuǎn)（路線）?風(fēng)險(xiǎn)12

：禁止超設(shè)計(jì)范圍使用廠房（如非藥品在藥品廠房生產(chǎn)）?

A

、避免（Avoid）?

——

制定管理規(guī)程，規(guī)范工藝操作（驗(yàn)證）和質(zhì)量監(jiān)控；?——

定期檢查、評(píng)估，

避免風(fēng)險(xiǎn)升級(jí)生產(chǎn)區(qū)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制方法24倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)風(fēng)險(xiǎn)源的識(shí)別?

——

倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間及良好的倉(cāng)儲(chǔ)條件（如溫濕度控制、通風(fēng)和照明設(shè)施），確保有序存放待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回的各類物料和產(chǎn)品。?

——

高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)貯存于安全的區(qū)域。?

——

接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。

接收區(qū)的布局和設(shè)施應(yīng)當(dāng)能夠確保到貨物料在進(jìn)入倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)前可對(duì)外包裝進(jìn)行必要的清潔。?

——

如采用單獨(dú)的隔離區(qū)域貯存待驗(yàn)物料，待驗(yàn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有醒目的標(biāo)識(shí)，且只限于經(jīng)批準(zhǔn)

的人員出入。?

——

不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)隔離存放。?

——

取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，

應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制方法?

A

、避免（Avoid）?

——

制定管理規(guī)程?

——

規(guī)范相應(yīng)操作與復(fù)核?

——

及時(shí)對(duì)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)貯運(yùn)條件的確認(rèn)?

——

及時(shí)的質(zhì)量監(jiān)控及QA復(fù)核確認(rèn)?——

定期檢查、評(píng)估，

避免風(fēng)險(xiǎn)升級(jí)質(zhì)量控制區(qū)風(fēng)險(xiǎn)源的識(shí)別?——

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)

室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。?——

實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，

并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有

足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。?——

必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動(dòng)、潮濕或其他

外界因素的干擾。?——

處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家的有關(guān)要求。?——

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房應(yīng)當(dāng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，其設(shè)計(jì)、建造應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定，

并設(shè)

有獨(dú)立的空氣處理設(shè)施以及動(dòng)物的專用通道。?——

微生物檢驗(yàn)環(huán)境（潔凈度）

的維護(hù)與監(jiān)控質(zhì)量控制區(qū)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制方法?

A

、避免（Avoid）?

——

制定管理規(guī)程?

——

規(guī)范相應(yīng)操作與復(fù)核?

——

及時(shí)對(duì)微生物檢驗(yàn)環(huán)境（潔凈度）確認(rèn)、維護(hù)與監(jiān)控?

——

及時(shí)對(duì)樣品的處置進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控及QA復(fù)核確認(rèn)?

——

及時(shí)對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)（維持驗(yàn)證狀態(tài)）?——

定期檢查、評(píng)估，

避免風(fēng)險(xiǎn)升級(jí)輔助區(qū)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制方法?

——

休息室的設(shè)置不應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。?

——

更衣室和盥洗室應(yīng)當(dāng)方便人員進(jìn)出，

并與使用人數(shù)相適應(yīng)。?

——

盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)直接相通。?——

維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。?

——

存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中。?

A

、接受（Accept）?——

積極防范，持續(xù)監(jiān)控?

——

定期檢查評(píng)估CAPA

的合理性、有效性和充分性?

——

加強(qiáng)日常管理生產(chǎn)過程控制（相應(yīng)的文件支持）?

——不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)

生混淆或交叉污染的可能。?

——在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。?

——在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程

中，

應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。?

——生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的

操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識(shí)或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，如有

必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。生產(chǎn)過程控制（相應(yīng)的文件支持）?

——

容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識(shí)應(yīng)當(dāng)清晰明了，標(biāo)識(shí)的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。

除在標(biāo)識(shí)上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識(shí)物的狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、

不合格或已清潔等）。?

——

應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，

確保連接正

確無誤。?

——

每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，

確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的

物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。?

——

應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。

一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)

按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。?

——

生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。31?生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；（六）采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；

必要時(shí)，

應(yīng)當(dāng)

對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)；防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染32（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；

使用篩網(wǎng)時(shí)，

應(yīng)當(dāng)

有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）給排水（管、地漏）

、送回排風(fēng)口、電氣汽線路的布局與清潔；產(chǎn)塵間的處置；

原輔料的稱量等（十一）中間站的設(shè)置與物料的合理流轉(zhuǎn)（路線）

；必要時(shí)固體制劑中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定

貯存期和貯存條件。?

應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染33三、交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)控制策略與實(shí)例交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)控制策略EUGMP第五章《生產(chǎn)》5.21：“應(yīng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

管理過程的結(jié)果來決定用

于交叉污染風(fēng)險(xiǎn)所需的技

術(shù)和組織方面的措施?！盇、技術(shù)方面的措施有（統(tǒng)籌、思路與方法）B、組織方面的措施（制度與行動(dòng)）?

——廠房、設(shè)施設(shè)備的設(shè)計(jì)?

——產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程的設(shè)計(jì)?

——產(chǎn)品質(zhì)量控制與檢驗(yàn)方法設(shè)計(jì)?

——產(chǎn)品質(zhì)量保證統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用與設(shè)計(jì)（與組織方面的措施相關(guān)聯(lián)）A、技術(shù)方面的措施有（統(tǒng)籌、思路與方法）?

——

基于獨(dú)立/專用的生產(chǎn)單元/系統(tǒng)/生產(chǎn)線的清潔過程有效性的驗(yàn)證?

——

交叉污染高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域內(nèi)（如粉塵）的保護(hù)性著裝?

——

每個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)周期結(jié)束后的清潔確認(rèn)（如清場(chǎng)復(fù)核）?

——

根據(jù)污染風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)生產(chǎn)區(qū)域非產(chǎn)品直接接觸面進(jìn)行清潔確認(rèn)，對(duì)生產(chǎn)區(qū)域空間環(huán)

境（空氣質(zhì)量）

進(jìn)行監(jiān)測(cè)?

——

廢棄物處理/污水處理/污染服裝的清潔與更換?

——

及時(shí)記錄可能導(dǎo)致污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的偏差?

——

對(duì)設(shè)備設(shè)施的清潔程序進(jìn)行評(píng)估，確保清潔程序本身不會(huì)帶入新的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)

（如清潔劑的使用與殘留）?

——

設(shè)計(jì)詳細(xì)的清潔程序記錄，

確保（清潔過程）按批準(zhǔn)的清潔程序清潔并正確的使

用清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)B、組織方面的措施（制度與行動(dòng)）?

——根據(jù)對(duì)產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)清潔驗(yàn)證方案，

確保清潔過程真實(shí)、有

效，

清潔結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)可接受?

——產(chǎn)品殘留限度應(yīng)基于毒理學(xué)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后建立?

——待清潔時(shí)間的確認(rèn)（確保在清潔之前設(shè)備應(yīng)保持清潔）?

——如采用手動(dòng)清潔方法，

其應(yīng)始終適用于所有操作人員?

——保持持續(xù)清潔驗(yàn)證狀態(tài)策略?

1）

基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則，

驗(yàn)證的范圍、程度、頻率應(yīng)適當(dāng)?

2）

與清潔相關(guān)的偏差應(yīng)在清潔驗(yàn)證的定期回顧中考慮?

3）

對(duì)已驗(yàn)證清潔程序如需要變更，

應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?

4）

對(duì)設(shè)備變更（包含其用途變更）

應(yīng)重新進(jìn)行清潔驗(yàn)證?

5）

定期的清潔再驗(yàn)證組織措施在清潔驗(yàn)證/確認(rèn)的應(yīng)用組織措施在質(zhì)量管理體系中的應(yīng)用策略?

——

明確交叉污染風(fēng)險(xiǎn)與患者安全相關(guān)聯(lián)?

——

產(chǎn)品的危害性通常通過PDE來確定（PS：

P

DE

(Permitted

Daily

Exposure)是指

某一有機(jī)溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，

單位為mg/天）?

——

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的危害性（活性成分）確定或設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并通過完善的質(zhì)量保

證體系（包括GMP

、質(zhì)量控制（QC

）

、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM））

得以正確的實(shí)施。?

——

降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)措施和組織措施應(yīng)基于對(duì)工藝的科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)?

——

交叉污染風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的

級(jí)別（危害程度）相適應(yīng)?

——

應(yīng)充分記錄風(fēng)險(xiǎn)控制措施（CAPA

）并定期評(píng)估其有效性和適應(yīng)性（在考慮科技和術(shù)進(jìn)步的情況下）

。39交叉污染風(fēng)險(xiǎn)控制的策略?

交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的途徑/來源?

——設(shè)備（特別是共用/共線）?

——物料流轉(zhuǎn)/標(biāo)識(shí)?

——產(chǎn)品的溶解性/危害性?

——工藝復(fù)雜程度?

——廠房潔凈等級(jí)?

——自動(dòng)化與人工操作比例?

——人員?

——共用系統(tǒng)的確認(rèn)與驗(yàn)證40?

——廠房、設(shè)備、設(shè)施的清潔確認(rèn)?

——定期對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)進(jìn)行檢查，

確保其清潔完好，

運(yùn)行正常

（在確認(rèn)/驗(yàn)證的有效期內(nèi)）?

——關(guān)鍵設(shè)備共用/共線的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與清潔驗(yàn)證?

——加強(qiáng)物料、產(chǎn)品的流轉(zhuǎn)與標(biāo)識(shí)管控?

——生產(chǎn)前的清潔確認(rèn)及清場(chǎng)檢查?

——計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證/人工操作的復(fù)核?

——人員的針對(duì)性培訓(xùn)及效果評(píng)估?

——基于對(duì)產(chǎn)品工藝的理解，在保證質(zhì)量的前提下，

不斷優(yōu)化工藝線路，

最

大限度避免污染與交叉污染。交叉污染風(fēng)險(xiǎn)控制的策略41與交叉污染風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的質(zhì)量體系文件?

——技術(shù)轉(zhuǎn)移?

——確認(rèn)與驗(yàn)證?

——風(fēng)險(xiǎn)管理?

——CAPA?

——變更控制?

——產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析?

——培訓(xùn)?

——自檢?

——質(zhì)量審計(jì)交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)控制實(shí)例l

顆?？偦鞕C(jī)的清潔驗(yàn)證l

XXX片劑廠房的設(shè)計(jì)與布局顆?？偦鞕C(jī)的清潔驗(yàn)證?

1

、清潔方法的驗(yàn)證?

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：?1.1根據(jù)所接觸的物料性質(zhì)，確定：?——

活性物質(zhì)的殘留（及檢驗(yàn)方法）?

——

產(chǎn)品共線交叉污染的限度（可接受標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法）?

——

清潔劑的選擇（標(biāo)準(zhǔn)及二次污染的可能性）?

——

微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)?1.2清潔驗(yàn)證的取樣計(jì)劃?

——

取樣方法（擦拭法、淋洗法、間接法

……

）?

——

取樣代表性（取樣點(diǎn)數(shù)量、取樣位置的選擇）?

——

取樣時(shí)間（與過程、結(jié)果、待清潔時(shí)間、清潔效期驗(yàn)證目的相關(guān)）44顆?？偦鞕C(jī)的清潔驗(yàn)證?

1.3清潔方法?——

清洗次數(shù)（不可無限次或反復(fù)清洗至清潔）?——

自動(dòng)or人工（后者應(yīng)明確可變因素，

考慮最差條件）?——

C

IP

（必須清潔驗(yàn)證）

or可拆卸（視清潔難易程度而定）?1.4可接受標(biāo)準(zhǔn)（通過下列檢查確定）：?

——

目視檢查?——

活性成分殘留?——

最后一次清洗液的TOC檢查?——

微生物殘留檢查?——

清潔劑成分的殘留檢查?

1.5清潔驗(yàn)證次數(shù)?——

至少連續(xù)進(jìn)行3次（注意可能不一定是3批次）45顆?？偦鞕C(jī)的清潔驗(yàn)證?2

、根據(jù)清潔驗(yàn)證過程中潛在的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，

應(yīng)考慮：?

——

待清潔時(shí)間的確認(rèn)（設(shè)備使用后至清潔前）?

——

設(shè)備清潔后的保存時(shí)限（清潔有效期）的確認(rèn)?3

、共線清潔驗(yàn)證評(píng)估，

應(yīng)考慮：?

——

不同物質(zhì)（最難清潔成分）

的殘留檢查（最差條件）?——

如沒有單一的最差條件時(shí)，

應(yīng)考慮：?

1

）產(chǎn)品毒性?2

）允許日接觸劑量?3

）活性物質(zhì)溶解度?

4

）不同品種生產(chǎn)周期（生產(chǎn)時(shí)間）及最大批次數(shù)量（生產(chǎn)頻率）46顆?？偦鞕C(jī)的清潔驗(yàn)證?

4

、保持持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)策略——研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，應(yīng)該對(duì)每批生產(chǎn)后清潔效果進(jìn)行確認(rèn)（清

潔過程確認(rèn)（是否正確執(zhí)行SOP

、正確的清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)）、清潔結(jié)果確認(rèn)（是否清潔）

）

（可代替清