10章腎上腺素能藥物第十章腎上腺素能藥物腎上腺素能激動(dòng)劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)均為胺類，故又稱為擬交感胺（Sympathomimeticamines）或兒茶酚胺（Catecholamines）。腎上腺素能拮抗劑是一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，但無(wú)或極少內(nèi)在活性，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生腎上腺素樣作用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素能激動(dòng)劑與受體結(jié)合，從而拮抗其作用的藥物。10章腎上腺素能藥物腎上腺素能受體在體內(nèi)各組織分布廣泛，在心血管，呼吸及內(nèi)分泌等系統(tǒng)中具備廣泛的生理功能。根據(jù)生理效應(yīng)的不同，腎上腺素能受體分為

-受體和β-受體。a-受體可分為

1和

2亞型，其中

1和

2受體分別各有三個(gè)亞型。β-受體亦分為β1、β2和β3亞型?，F(xiàn)已知腎上腺素能受體屬于一種與胞內(nèi)G-蛋白偶聯(lián)的跨膜蛋白受體

10章腎上腺素能藥物

-受體興奮時(shí)，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓上升。β-受體興奮時(shí)，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，從而增加心排血量；同時(shí)舒張骨骼肌血管和冠狀血管，松弛支氣管平滑肌。凡是能興奮

-受體及β-受體的藥物，臨床上用于升高血壓、抗休克、止血和平喘；具有興奮β-受體，特別是興奮β2-受體的藥物，臨床上主要用于平喘和改善微循環(huán)。

-受體拮抗劑主要用于改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎；β-受體拮抗劑主要用于治療心率失常，緩解心絞痛及降低血壓。10章腎上腺素能藥物第一節(jié)去甲腎上腺素的生物合成、代謝和作用機(jī)理（Biosynthesis,Metabolism,andActionMechanismofNorepinephrine）一、生物合成與代謝去甲腎上腺素（Norepinephrine）是腎上腺素能神經(jīng)末梢所釋放的主要遞質(zhì)，也可由腎上腺髓質(zhì)少量分泌。Norepinephrine的生物合成在腎上腺素能神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)和軸突中即開(kāi)始進(jìn)行，不過(guò)，在此含量極少，愈到神經(jīng)末梢，含量愈高，末梢內(nèi)的含量約為細(xì)胞體內(nèi)的3～30010章腎上腺素能藥物倍。酪氨酸（L-Tyrosine）從血液經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腎上腺能神經(jīng)細(xì)胞后，在酪氨酸羥化酶催化下生成多巴（L-Dopa）；再經(jīng)芳基L-氨基酸脫羧酶的催化脫羧生成多巴胺（Dopamine），后者進(jìn)入腎上腺能神經(jīng)末梢的囊泡或顆粒中，經(jīng)多巴胺b-羥化酶的催化，轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素；部分去甲腎上腺素進(jìn)而在苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶及甲基供給體—S-腺苷甲硫氨酸的存在下形成腎上腺素（Epinephrine，Adrenaline）。10章腎上腺素能藥物10章腎上腺素能藥物10章腎上腺素能藥物二、作用機(jī)理一般認(rèn)為，與傳出神經(jīng)系統(tǒng)的G蛋白偶聯(lián)的腎上腺素能受體是通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶（Adenylylcyclase，AC）或磷脂酶C（PhospholipaseC，PLC）的激活而產(chǎn)生效應(yīng)的。各種腎上腺素能受體的主要結(jié)構(gòu)之間存在著差異性。

1-受體，當(dāng)腎上腺素能激動(dòng)劑與受體結(jié)合后，可激活磷脂酶C。被激活的磷脂酶C催化水解磷酰肌醇-4,5-二磷酸酯（Phosphatidylinositol-4,5-biphosphate，P-IP2），產(chǎn)生1,2-二酰甘油（l,2-Diarylglycerol，DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（Inositol-1,4,5-trip-hosphate，IP3），二者均為

1受體的第二信使而具生理活性。IP3可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+從貯存部位釋放，胞內(nèi)Ca2+濃度的提高進(jìn)而促使平滑肌收縮。DAG可活化胞質(zhì)蛋白激酶C（CytosolicproteinkinaseC），導(dǎo)致血管平滑肌緩慢地收縮。10章腎上腺素能藥物各種β-腎上腺素受體與特異的G蛋白偶聯(lián)（SpecificGproteins,Gs）,激動(dòng)劑與Gs蛋白偶聯(lián)的b受體結(jié)合后，激活腺苷酸環(huán)化酶，在此酶作用下，促使ATP轉(zhuǎn)化成cAMP。后者作為β-受體的第二信使調(diào)節(jié)效應(yīng)細(xì)胞的生物化學(xué)過(guò)程。cAMP經(jīng)磷酸二酯酶作用，迅速水解失活。

2-受體的作用類似于β-受體，其不同點(diǎn)是

2-受體與Gi蛋白偶聯(lián)，并導(dǎo)致抑制腺苷酸環(huán)化酶而不是使腺苷酸環(huán)化酶激活，因此產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。10章腎上腺素能藥物第二節(jié) 腎上腺素能激動(dòng)劑（AdrenergicAgonists）一、發(fā)展概述10章腎上腺素能藥物二、

-腎上腺素能激動(dòng)劑

-腎上腺素能激動(dòng)劑根據(jù)其對(duì)

-受體的選擇性可分為

1-激動(dòng)劑和

2-激動(dòng)劑。

1-興奮時(shí)主要引起血管收縮，肝糖原分解，鉀離子釋放、心臟正性變力、胃腸道平滑肌松弛及減少唾液分泌。

2-受體興奮時(shí)，可負(fù)反饋調(diào)節(jié)Norepinephrine的釋放、血小板聚集及血管收縮。Norepinephrine可激動(dòng)血管的

1-受體，使血管收縮，亦具較弱的心臟

1-受體激動(dòng)作用，使心肌收縮性加強(qiáng)，心律加快，傳導(dǎo)加速，心排出量增加，臨床常用于休克、藥物中毒性低血壓及上消化道出血的治療。

10章腎上腺素能藥物

1-受體激動(dòng)劑

1-受體激動(dòng)劑的代表藥物為間羥胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)和麻黃素（Ephedrine），對(duì)心臟的刺激性較小，它們不具兒茶酚胺結(jié)構(gòu)，不是COMT的底物，所以它們的作用時(shí)間比去甲腎上素長(zhǎng)；同時(shí)，高濃度的甲氧明具有

-受體阻斷作用。甲氧明在體內(nèi)經(jīng)代謝脫O-甲基生成保留生物活性的間酚代謝物。他們主要用于手術(shù)或休克過(guò)程中低血壓癥狀的治療。10章腎上腺素能藥物Methoxamine

10章腎上腺素能藥物

Metaraminol

10章腎上腺素能藥物Ephedrine

10章腎上腺素能藥物

1-受體激動(dòng)劑噻洛唑啉（Xylometazoline）、羥甲唑啉（Oxymetazoline）、四氫唑啉（Tetrahydrozoline）、萘甲唑啉（Naphazoline

）。該類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在咪唑啉環(huán)的2位與取代芳環(huán)間有一碳橋，因此它們的結(jié)構(gòu)中都具有苯乙胺的基本骨架。構(gòu)效關(guān)系研究表明，苯環(huán)鄰位親脂性取代基對(duì)

1、

2-受體的親和力是必須的，苯環(huán)對(duì)位、鄰位較大親脂性取代基的存在可提高藥物對(duì)a1-受體的選擇性，該類藥物常用作治療鼻充血和眼充血。10章腎上腺素能藥物XylometazolineOxymetazolineTetrahydrozolineNaphazoline10章腎上腺素能藥物

2-受體激動(dòng)劑

2-受體激動(dòng)劑主要有2-氨基咪唑啉類的可樂(lè)定（Clonidine）、阿可樂(lè)定（Apraclonidine）和溴莫尼定（Brimonidine）；胍類衍生物胍法辛（Guanfacine）和胍那芐（Guanabenz）及甲基多巴（Methyldopa）10章腎上腺素能藥物Clonidine可激動(dòng)外周

2-受體而使血壓短暫升高。同時(shí)，Clonidine又是中樞

2-受體和與檢測(cè)血壓相關(guān)的咪唑啉-I1受體激動(dòng)劑，從而可導(dǎo)致血壓持久下降，臨床上用于治療中度高血壓。Clonidine的pKa為8.3，在生理PH條件下80%的Clonidine被離子化，胍基上的三個(gè)氮原子共享其正電核，同時(shí)由于鄰位氯原子的位阻效應(yīng)，苯環(huán)與咪唑環(huán)不在同一平面。Clonidine10章腎上腺素能藥物阿可樂(lè)定和溴莫尼定均用于治療青光眼。它們可激動(dòng)眼內(nèi)的

2-受體而減少房水的產(chǎn)生，加強(qiáng)房水的外流，從而降低眼壓。ApraclonidineBrimonidine10章腎上腺素能藥物

2-受體激動(dòng)劑胍法辛

(Guanabenz)和胍那芐

(Guanfacine)為Clonidine的咪唑啉開(kāi)環(huán)類似物，屬中樞性

2-受體激動(dòng)劑，作用于Clonidine相似。GuanabenzGuanfacine10章腎上腺素能藥物甲基多巴（Methyldopa）經(jīng)代謝活化而產(chǎn)生降壓作用。當(dāng)甲基多巴被轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞后，在芳基L-氨基酸脫羧酶的作用下，經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)化成

-甲基多巴胺，再經(jīng)多巴胺b-羥化酶的立體選擇性的氧化羥基化生成1R,2S-

-甲基去甲腎上腺素，后者是一

2-受體激動(dòng)劑，抑制交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳出，導(dǎo)致血壓下降。同時(shí)代謝中間體

-甲基多巴和活性代謝物

-甲基去甲腎上腺素具較強(qiáng)的親水性，不易透過(guò)血腦屏障而濃集于中樞，故降壓作用溫和、持久。10章腎上腺素能藥物重酒石酸去甲腎上腺素（NorepinephrineBitartrate）(R)-(

)-4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1,2-苯二酚(R,R)-二羥基丁二酸鹽一水合物(R)-()-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol(R,R)-2,3-dihydroxybutanedionate(1:1)saltmonohydrate

10章腎上腺素能藥物重酒石酸去甲腎上腺素的合成10章腎上腺素能藥物左旋體的藥效比右旋體大27倍。在120℃加熱3min或在80～90℃與濃硫酸共熱2h，均發(fā)生消旋化。遇光或空氣易被氧化變質(zhì)，在pH6.5的緩沖液中加碘液，氧化生成去甲腎上腺素紅，用硫代硫酸鈉使碘色消退，溶液顯紅色。10章腎上腺素能藥物三、β-腎上腺素能激動(dòng)劑異丙腎上腺素是典型的非選擇性β受體激動(dòng)劑，對(duì)β1-、β2-受體選擇性低，當(dāng)作治療支氣管哮喘，其β1-受體激動(dòng)活性可刺激心臟。選擇性β1-受體激動(dòng)劑多巴酚丁胺(Dobutamine)普瑞特羅(Prenalterol)扎莫特羅(Xamoterol)10章腎上腺素能藥物多巴酚丁胺Dobutamine

分子中具一手性中心。外消旋體可直接激動(dòng)

1、β1-受體，但由于二個(gè)對(duì)映體對(duì)受體選擇性的差異，因此外消旋體的藥理作用是選擇性β1-受體激動(dòng)劑。研究表明S(-)異構(gòu)體是1、β1-

受體激動(dòng)劑；R(+)異構(gòu)體是1-受體阻斷劑，對(duì)β1-受體激動(dòng)活性僅是S(+)異構(gòu)體的1/10。因此，當(dāng)其外消旋體作用于臨床時(shí)，其對(duì)映體間的a效應(yīng)，相互抵消，主要呈現(xiàn)β1--效應(yīng)多巴酚丁胺主要用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭，作為兒茶酚類藥物。多巴酚丁胺易被COMT代謝失活，作用時(shí)間短，不能口服。10章腎上腺素能藥物10章腎上腺素能藥物選擇性β2-受體激動(dòng)劑硫酸沙丁胺醇（SalbutamolSulfate）1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽（1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylaminol)ethanolhemisulfate）

10章腎上腺素能藥物硫酸沙丁胺醇合成

10章腎上腺素能藥物硫酸沙丁胺醇的代謝

10章腎上腺素能藥物四、腎上腺素能激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

1、必須具苯乙胺基本結(jié)構(gòu)，如碳鏈增長(zhǎng)為三個(gè)碳原子，其作用強(qiáng)度下降；碳鏈較短的芐胺同類物僅稍有升高血壓作用。由于氨基的存在，該類藥物在生理pH條件下高度電離。氨基及苯環(huán)上取代基的不同對(duì)受體的選擇性及作用時(shí)間的長(zhǎng)短有一定影響。2、多數(shù)腎上腺素能激動(dòng)劑在氨基的β位具有羥基，此β-羥基的存在，對(duì)活性有顯著影響。其中R-構(gòu)型者具較大活性，如R-腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用比S-構(gòu)型異構(gòu)體強(qiáng)45倍；R-異丙腎上腺素比其S-構(gòu)型異構(gòu)體強(qiáng)約800倍。一般認(rèn)為，該類藥物有三部分和受體形成三點(diǎn)結(jié)合即：氨基、苯環(huán)和兩個(gè)酚羥基，以及β-醇羥基。10章腎上腺素能藥物3、苯環(huán)3,4-二羥基的存在可顯著增強(qiáng)

、β活性，但此類具兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的藥物常常不能口服。如去甲腎上腺素和腎上腺素，口服后其間位羥基迅速被COMT甲基化而失活。而當(dāng)兒茶酚型的二個(gè)羥基的位置被改變?yōu)?,5位二羥基或保留4位羥基，將3位羥基改變?yōu)?位羥甲基或用氯原子取代等，均能保留β活性，且由于不易被COMT酶催化代謝而可口服、長(zhǎng)效，如果苯環(huán)上僅保留3位羥基，則

活性有所下降，而β活性幾乎被消除。當(dāng)苯環(huán)上無(wú)取代基時(shí)，作用減弱。麻黃堿的作用強(qiáng)度僅為麻黃堿的1/1000，但作用時(shí)間比后者長(zhǎng)7倍。10章腎上腺素能藥物4、側(cè)鏈氨基氫被非極性烷基取代時(shí)，基團(tuán)的大小對(duì)受體的選擇性有密切的關(guān)系。在一定范圍內(nèi)，N-取代基越大，對(duì)β-受體的親和力愈強(qiáng)。去甲腎上腺素主要表現(xiàn)為

-受體激動(dòng)活性，腎上腺素是

、β-受體激動(dòng)劑，而N-異丙基取代的異丙腎上腺素是β-受體激動(dòng)劑，其可能的原因是β-受體在靠近氨基結(jié)合的天冬氨酸殘基處有一個(gè)較大的親脂性口袋，而

受體不存在此口袋。當(dāng)N-叔丁基取代，可提高藥物對(duì)β2-受體的選擇性，如Colterol是選擇性的β2-受體激動(dòng)劑，當(dāng)氨基H被比叔丁基更大的親脂性基團(tuán)取代時(shí)，則表現(xiàn)出

1-受體拮抗活性，而N-雙烷基取代，可使活性大大下降，毒性較大。10章腎上腺素能藥物5、側(cè)鏈氨基

--碳原子上引入甲基，亦稱為苯異丙胺類，由于甲基的位阻效應(yīng)，可阻礙MAO酶對(duì)氨基的氧化、代謝脫氨，使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)。同時(shí)，此甲基的引入，使藥物分子產(chǎn)生了一個(gè)新的手性中心，該手性中心的存在，明顯影響藥物的生物化學(xué)性質(zhì)和受體選擇性。例如：

-甲基去甲腎上腺素（

-Methylnorepinephrine）具有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，其中絕對(duì)構(gòu)型為1R2S的異構(gòu)體活性最強(qiáng)，且選擇性地作用于

2-受體。10章腎上腺素能藥物五、腎上腺素類藥物穩(wěn)定性（一）自動(dòng)氧化性10章腎上腺素能藥物10章腎上腺素能藥物加熱時(shí)間、pH、溫度對(duì)腎上腺素氧化速度的影響加熱時(shí)間h溫度℃加熱后腎上腺素含量％pH3.9pH4.2pH4.5腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素Na2SO3Na2SO3Na2SO3310091959195919511589908784878712069818385678061008790919487911157481808978861205467697450680.5115－－9595－－（二）β-碳原子的消旋化10章腎上腺素能藥物第三節(jié) 腎上腺素能拮抗劑（AdrenergicAntagonists）一、

-腎上腺素能拮抗劑1.非選擇性

-受體拮抗劑2.選擇性

1-受體拮抗劑10章腎上腺素能藥物1.非選擇性

-受體拮抗劑該類藥物主要有妥拉唑啉(Tolazoline)、酚芐明(Phenoxybenzamine)和酚妥拉明(Phentolamine)等。其中酚妥拉明和妥拉唑啉均為咪唑啉衍生物，都是非選擇性

-受體拮抗劑，它們以氫鍵、離子鍵或范德華力與

-受體結(jié)合，此種結(jié)合或解離按質(zhì)量作用定律進(jìn)行。因此，這類

-受體拮抗藥為競(jìng)爭(zhēng)性的，作用時(shí)間短暫。由于分子中含組胺的部分結(jié)構(gòu)，故有較強(qiáng)的組胺樣作用。常見(jiàn)皮膚潮紅，胃酸分泌增加，易誘發(fā)潰瘍等不良反應(yīng)。10章腎上腺素能藥物PhentolamineTolazoline10章腎上腺素能藥物酚芐明是一種β-氯乙胺類衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗腫瘤藥氮芥類似，不過(guò)僅含有一個(gè)鹵代烷基，故是一種具高度反應(yīng)活性的烷化劑。在生理pH條件下，易發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化而成為具有高度反應(yīng)性的三元環(huán)狀乙撐亞銨離子，進(jìn)而與

-受體中的親核基團(tuán)如巰基、羥基、氨基等發(fā)生烷基化反應(yīng)，生成穩(wěn)定的共價(jià)鍵化合物，不能被Epinephrine逆轉(zhuǎn)，所以，作用較持久，是一種非競(jìng)爭(zhēng)性

-受體阻斷藥。10章腎上腺素能藥物由于乙撐亞銨離子的活性較大，缺少選擇性，在體內(nèi)易與其他酶類發(fā)生烷基化反應(yīng)，因而毒性和副作用較多，使用有限。臨床上主要用于緩解嗜鉻細(xì)胞瘤的交感樣效應(yīng)。因?yàn)槟I上腺素骨髓的嗜鉻細(xì)胞瘤可產(chǎn)生大量Epinephrine和Norepinephrine而引起血壓升高和交感神經(jīng)興奮。10章腎上腺素能藥物2.選擇性

1-受體拮抗劑

1-受體拮抗劑是20世紀(jì)60年代后期發(fā)展起來(lái)的一類降壓藥。它能選擇性地阻斷

1-受體而不影響

2-受體，能松弛血管平滑肌，不引起反射性心動(dòng)過(guò)速，因此，副作用較輕，且口服有效。哌唑嗪（Prazosin）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的

1-受體拮抗劑，后來(lái)，又發(fā)現(xiàn)了不少同類物，如特拉唑嗪（Terazosin）、多沙唑嗪（Doxazosin）等。該類藥物主要用于良性前列腺增生及高血壓病的治療。選擇性

1-受體拮抗劑的其他結(jié)構(gòu)類型還有坦洛新（Tamsulosin）和萘哌地爾（Naftopidil）

10章腎上腺素能藥物這類藥物多為2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的衍生物。其作用及作用機(jī)制相似，其區(qū)別僅在于哌嗪環(huán)氮原子上取代基的不同，由此引起各個(gè)藥物在某些藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)上的明顯不同。PrazosinTerazosinDoxazosin10章腎上腺素能藥物Tamsulosin是一種苯丙胺的衍生物,對(duì)

1-受體的選擇性更強(qiáng)，在治療良性前列腺增生時(shí)對(duì)心血管的不良反應(yīng)較Terazosin和Doxazosin小

10章腎上腺素能藥物Naftopidil能夠抑制

1-受體引起的血壓升高，對(duì)突觸前膜

2-受體無(wú)影響。在臨床前實(shí)驗(yàn)研究中，該藥可降低麻醉犬外周阻力、擴(kuò)張外周血管，但對(duì)心輸出量無(wú)明顯影響。Naftopidil對(duì)多種高血壓模型動(dòng)物有降壓作用，降壓作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過(guò)速。此藥還能降低前列腺及尿道的交感張力，降低尿道內(nèi)壓，改善前列腺肥大引起的排尿困難10章腎上腺素能藥物二、β-腎上腺素能拮抗劑β-腎上腺素能拮抗劑可競(jìng)爭(zhēng)性的與β-腎上腺素能受體結(jié)合從而阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或β-激動(dòng)劑的效應(yīng)，主要包括對(duì)心臟興奮的抑制作用和對(duì)支氣管及血管平滑肌的舒張作用等?？墒剐穆蕼p弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，還能延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)。臨床上主要用于治療心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等，是一類應(yīng)用較廣的心血管疾病治療藥。10章腎上腺素能藥物β-受體拮抗劑的發(fā)展概述β-受體拮抗劑，最初是從Isoprenalin的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)Isoprenalin兒茶酚結(jié)構(gòu)中的二個(gè)酚羥基被二個(gè)氯原子取代時(shí)，得到了第一個(gè)β-受體阻斷藥二氯異丙腎上腺素（Dichloroisoproterenal，DCI），在高濃度時(shí)能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)引起的支氣管擴(kuò)張、子宮松弛和心臟興奮的效應(yīng)，但由于DCI仍有較強(qiáng)的內(nèi)源性腎上腺素樣活性而未曾應(yīng)用于臨床。當(dāng)進(jìn)一步用碳橋替代兩個(gè)氯原子后，得丙萘洛爾（Pronethalol），后者幾乎沒(méi)有內(nèi)源性腎上腺素樣作用，但有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用及致癌作用，亦未被臨床應(yīng)用。

10章腎上腺素能藥物Dichloroisoproterenal，DCI10章腎上腺素能藥物Pronethalol10章腎上腺素能藥物當(dāng)Pronethalol的萘基乙醇胺結(jié)構(gòu)中引入一個(gè)氧亞甲基（OCH2），并將側(cè)鏈從萘環(huán)的C-2位移到C-1位后，產(chǎn)生了第一個(gè)臨床成功應(yīng)用的β-受體拮抗劑普萘洛爾（Propranolol），同時(shí)芳氧基丙醇胺作為β-受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)得到了肯定。10章腎上腺素能藥物自Propranolol問(wèn)世以來(lái)，經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)了數(shù)以千計(jì)的β-受體阻斷劑，它們絕大多數(shù)有β-受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素分子的基本骨架，按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為苯乙醇胺類（Phenylethanolamines）和芳氧基丙醇胺類（Aryloxypropanolamines）。PhenylethanolaminesAryloxypropanolamines10章腎上腺素能藥物隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)β-受體可分為β1、β2和β3三種亞型，β1-受體主要分布在心臟，β2-受體主要分布在支氣管和血管平滑肌，β3-受體主要分布在脂肪組織。各種不同的β-受體拮抗劑對(duì)β1、β2-受體亞型的親和力有差異。可將β-受體拮抗劑區(qū)分為三種類型：①非選擇性β-受體拮抗劑：該類藥物對(duì)β1、β2-受體無(wú)選擇性，在同一劑量時(shí)，對(duì)β1和β2-受體產(chǎn)生類似幅度的拮抗作用，故又稱β-受體拮抗劑。在治療心血管疾病時(shí)，因同時(shí)阻斷β2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。②β1-受體拮抗劑：該類藥物對(duì)心臟的β1-受體具高選擇性，對(duì)外周受體拮抗作用較弱。③混合型

/β-受體拮抗劑：該類藥物對(duì)

、β-受體的拮抗作用選擇性不強(qiáng)，但對(duì)b-受體的拮抗作用強(qiáng)于對(duì)

-受體的拮抗作用，臨床主要用于高血壓的治療。10章腎上腺素能藥物鹽酸普萘洛爾（PropranololHydrochloride）1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽（1-[(1-Methyethyl)amino]-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolhydrochloride）

10章腎上腺素能藥物鹽酸普萘洛爾的合成10章腎上腺素能藥物b-受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、b