排泄：體內藥物以原形或代謝物的形式排出體外的過程。代謝排泄消除人體排泄途徑女性可經(jīng)乳汁排出皮膚汗液排出腎排泄膽汁排泄肺呼氣排出排泄維持時間毒副作用藥效案例：患者，女，73歲。因“反復心悸、胸悶1年，活動后氣促1個月”入院。既往有高血壓病史。入院查體：神清，心率110次/分，心率不齊。輔助檢查：肝功能正常，血肌酐（creatinine）220umol·L-1（正常值：70~106umol·L-1）；心電圖顯示心房纖顫。入院診斷為：（1）心房纖顫；（2）慢性腎功能不全。入院后給予口服地高辛（digoxin）0.25mg·d-1、呋塞米（furosemide）60mg·d-1、螺內酯（apironolactone）120mg·d-1，心悸氣促稍好轉。但3日后，患者出現(xiàn)心悸氣促加快，惡心嘔吐，頻發(fā)室性早搏。查血肌酐264umol·L-1，地高辛血藥濃度大于3ug·L-1（有效治療濃度范圍：0.8~2.0ug·L-1），疑為洋地黃中毒，即停用地高辛，加用苯妥英鈉，維持其他治療不變。2日后復查地高辛血藥濃度為2.08ug·L-1，血肌酐亦下降為118ug·L-1，心悸氣促好轉。7日后地高辛血藥濃度為0.98ug·L-1，患者心力不全癥狀好轉，室性早搏消失，血肌酐下降為117umol·L-1。2周后，給予口服地高辛0.0625mg·d-1，螺內酯40mg·d-1，心悸氣促消失，治愈出院。問題：1.導致患者洋地黃中毒的主要原因是什么？2.腎功能不全患者在應用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物時應如何制定給藥方案？分析：1.導致患者洋地黃中毒的主要原因是地高辛與利尿劑的相互作用，呋塞米產(chǎn)生低血鉀作用，增加了心肌對地高辛的敏感性，同時使地高辛的腎排泄減少，螺內酯也抑制地高辛的腎排泄，地高辛排泄減少后，血藥濃度增大，而患者還是慢性腎功能不全，地高辛排泄越少，血藥濃度高達3ug·L-1，導致中毒。

分析：

2.腎功能不全患者在應用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物時應根據(jù)腎清除減少，半衰期延長，減小給藥劑量，延長給藥間隔，調整給藥方案?；颊?，男，56歲，1年來經(jīng)常腰腿酸痛，關節(jié)紅腫，時有頭暈、耳鳴。3天前頭痛、頭暈、耳鳴加重，伴眩暈及行走不能，感覺呼吸急促，視物模糊，休息3天未見緩解來院就醫(yī)。既往患風濕性關節(jié)炎，常服復方乙酰水楊酸片。近1個月來，日用量在20片以上。體格檢查：體溫36.1℃，心率78次/分，呼吸22次/分，血壓115/70mmHg。心電圖示：肺型P波。診斷為水楊酸中毒，風濕性關節(jié)炎。停用復方乙酰水楊酸片，靜脈滴注碳酸氫鈉治療12.5g·d-1，g，口服布洛芬（ibuprofen）及吲哚美辛（indomethacin），治療3日后癥狀明顯減輕。神態(tài)清、頭暈減輕、耳鳴消失、視物清。7日后治愈出院，無頭暈。問題：1.患者3天來頭痛、耳鳴，伴眩暈及行走不能，視物模糊屬于什么反應？產(chǎn)生這種反應的原因是什么？2.停用復方乙酰水楊酸片，靜脈滴注碳酸輕鈉的意義是什么？產(chǎn)生救治作用的機制是什么？分析：1.患者3天來頭痛、耳鳴，伴眩暈及行走不能，視物模糊屬于什么反應？產(chǎn)生這種反應的原因是什么？

屬于水楊酸中毒反應。乙酰水楊酸會經(jīng)過腸肝循環(huán)，

即在肝臟分泌入膽汁后，排入腸道，后又被腸道吸收進入肝臟，使其血藥濃度升高，致使發(fā)生不良反應。2.停用復方乙酰水楊酸片，靜脈滴注碳酸輕鈉的意義是什么？產(chǎn)生救治作用的機制是什么？

靜脈滴注碳酸輕鈉的意義是：堿化尿液。產(chǎn)生救治作用的機制是：使酸性的乙酰水楊酸轉化為離子型不被重吸收，從而加速藥物的腎臟排泄?；颊撸校?1歲，因惡心、嘔吐、緊張性頭痛、神經(jīng)行為障礙2d來院就醫(yī)。既往患“風濕性關節(jié)炎”服用吲哚美辛25mg，每日3次，近1周來關節(jié)疼痛加劇，于當?shù)蒯t(yī)院檢查，血尿酸增高，診斷為“痛風”。在原吲哚美辛基礎上，加服丙磺舒0.5g，每日2次。用藥5d后，逐漸出現(xiàn)惡心、嘔吐、緊張性頭痛伴精神行為異常，近2日加重。查體：痛苦面容，精神行為異常；肝臟可觸及，約肋下3cm，質地較硬；雙側足弓、踝關節(jié)、膝關節(jié)腫脹，有明顯觸痛；谷丙轉氨酶120U、谷草轉氨酶152U，血清尿酸鹽（urate）含量0.61mmol·L-1。臨床診斷：吲哚美辛過量中毒，痛風，肝硬化。停用丙磺舒和吲哚美辛，給予口服秋水仙堿（colchicine）1mg·2h-1。1日后，緊張性頭痛和精神癥狀緩解，3日后關節(jié)疼痛緩解，1周后出院。問題：1.患者近2日來惡心、嘔吐、緊張性頭痛伴精神行為異常等癥狀的原因是什么？2.為什么在服用丙磺舒之后逐漸產(chǎn)生這些癥狀？產(chǎn)生的機制是什么？

1.分析患者出現(xiàn)這些癥狀的原因是吲哚美辛在體內的含量過高，導致產(chǎn)生的毒副作用。2.分析產(chǎn)生的機制是因為吲哚美辛是有機酸類藥物，主要經(jīng)腎小管主動分泌排泄。有機酸的分泌主要通過陰離子分泌機制進行，需要載體，有飽和性。而丙磺舒與載體的親和力較大，競爭抑制有機酸的腎小管分泌。因此同時服用后會使吲哚美辛的腎排泄降低，導致其在體內蓄積中毒。藥物腎排泄：藥物經(jīng)腎排出體外的過程許多藥物的主要消除途徑水溶性藥物分子量小的藥物（＜300）肝代謝慢藥物腎的結構和生理基本單位腎單位腎小管腎小體腎小球腎小囊生理作用：尿的形成腎小球的濾過腎小管的重吸收和分泌藥物腎排泄包含：游離藥物與血漿經(jīng)腎小球過濾有機酸腎小管主動分泌有機堿腎小管主動分泌脂溶性藥物腎小管重吸收藥物腎排泄=藥物濾過+藥物分泌-藥物重吸收藥物腎小球濾過腎小球毛細血管內血壓高，管壁上微孔較大(6~10nm)，除紅白細胞血小板蛋白質外，一般物質均可無選擇性地濾過。游離型藥物以膜孔擴散方式濾過，濾過率較高。藥物與血漿蛋白結合，則不能濾過。藥物腎小管分泌近曲小管中分別具備陰離子和陽離子輸送系統(tǒng)。有機弱酸性藥物陰離子分泌機制有機弱堿性藥物陽離子分泌機制藥物腎小管分泌主動轉運過程，具有逆濃度梯度，需載體能量，有飽和與競爭抑制現(xiàn)象等主動轉運特征。陰離子轉運系統(tǒng)：有機弱酸共同的腎分泌排泄機制，如馬尿酸、酰基氨基酸等，會發(fā)生競爭性抑制。丙磺舒競爭性抑制青霉素的腎小管分泌。陽離子轉運系統(tǒng)：有機胺類化合物共同的腎分泌排泄機制，如嗎啡、煙酰胺等。藥物腎小管重吸收指腎小管上皮細胞將小管液中的水分和某些溶質，部分地或全部地轉運到血液的過程。過程藥物腎小管重吸收腎小管重吸收方式主動重吸收被動重吸收對象為身體必需的維生素、電解質、糖、氨基酸。具有飽和性對象主要為水、大部分Cl-、尿素。物質順電位梯度、濃度梯度、電化學梯度，從腎小管腔轉運到小管外組織間隙液的過程，無需消耗能量。藥物的重吸收主要是被動過程。影響藥物被動重吸收的因素藥物的脂溶性尿液pH尿量藥物的脂溶性脂溶性大有利于重吸收大多藥物代謝后，水溶性大，重吸收減少，有利于機體將其清除。尿液pH尿液pH影響藥物的解離度，從而影響藥物的重吸收。主要影響弱酸、弱堿藥物的排泄通常尿液pH接近6.3，可在一定范圍內變化依據(jù)Henderson-Hasselbalch方程

弱酸性藥物:pKa–pH=lg(Cu/Ci)

弱堿性藥物:pKa–pH=lg(Ci/Cu)Cu,Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度尿液pHpKa≤2的弱酸，完全解離，不被重吸收，腎清除率較高且對尿pH變化不敏感；pKa＞8的弱酸，基本不解離，腎清除率較低且對尿液pH變化不敏感；3＜pKa＜7.5的非極性酸，腎清除率隨pH升高而增加。弱酸性藥物堿化尿液加速排泄尿液pHpKa≥12的強堿性藥物，完全解離，不被重吸收，腎清除率較高且對尿pH變換不敏感；pKa≤6.0的弱堿性非極性藥物，非解離部分通透能力強，尿液任何pH均可重吸收；6＜pKa＜12的非極性堿，重吸收pH升高而增加，腎清除率隨pH升高而減少。弱堿性藥物酸化尿液加速排泄例：pH對磺胺類清除的影響很顯著尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人體中生物半衰期由11.4減少到4.2小時。服用碳酸氫鈉后，磺胺乙噻二唑消除速率是原來的2倍。尿量尿量增加時，藥物濃度下降，重吸收量減少。尿量減少時，藥物濃度增加，重吸收量增加。生物因素血流量腎血流量增加，腎小球濾過和腎小管主動分泌的藥物排泄量增大腎血流量增加，腎小管被動重吸收的藥物增加，排泄減少劑型因素其他年齡幼兒和老年人腎功能低于成年人，腎清除少性別男性腎清除能力高于女性生理病理腎臟疾病，排泄降低；肝臟疾病，腎代償性排泄血漿蛋白結合結合型不能從腎小球濾過劑型因素理化性質分子量＜300，腎排泄300-500，腎，膽汁都排泄脂溶性脂溶性大重吸收多，排泄少解離度解離度增加，重吸收減少，排泄增加劑型因素劑型和制劑劑型劑型不同，排泄不同制劑輔料利尿或減尿，排泄不同劑型因素藥物相互作用競爭血漿蛋白結合影響藥物的腎小球濾過影響藥物在腎小管的主動分泌藥物競爭性結合重吸收位點尿液的pH或尿量變化導致解離型藥物排泄量的變化案例：患者，女，42歲，因尿毒癥引起左心衰，服用洋地黃毒苷（digitoxin）0.1mg·d-1,1周后患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，全身乏力，失眠。入院診斷為洋地黃中毒。立即停藥，進行血液透析，于第二天測得洋地黃毒苷血清濃度為3.2mg·ml-1，第三天仍為3.11mg·ml-1，患者中毒癥狀明顯減輕。問題：1.該患者洋地黃毒苷中毒原因是什么？為何經(jīng)透析治療后，血清洋地黃毒苷濃度仍保持較高水平？2.應用考來烯胺后，血清洋地黃毒苷濃度迅速降低的原因是什么？分析：1.該患者洋地黃毒苷中毒原因是什么？為何經(jīng)透析治療后，血清洋地黃毒苷濃度仍保持較高水平？洋地黃毒苷與心肌細胞有特殊親和力，代謝慢，連續(xù)應用產(chǎn)生蓄積中毒。洋地黃毒苷的血漿蛋白結合率高達91%，藥物-蛋白結合物不能透過半透膜，所以經(jīng)過透析治療后，血清洋地黃毒苷濃度仍保持較高水平。洋地黃存在肝腸循環(huán)，即洋地黃在肝臟分泌入膽汁后，排入腸道，后又被腸道吸收進入肝臟，使其血藥濃度升高，導致中毒。洋地黃毒苷主要是在經(jīng)膽汁排泄，少部分經(jīng)腎排泄，因此經(jīng)透析治療后，血清洋地黃毒苷濃度仍保持較高水平。分析：2.應用考來烯胺后，血清洋地黃毒苷濃度迅速降低的原因是什么？

考來烯胺可與腸道內洋地黃毒苷的活性代謝物結合，阻斷其肝腸循環(huán)，阻止其重吸收并促進消除，使血清洋地黃毒苷濃度迅速降低。藥物膽汁排泄：藥物通過門靜脈或肝動脈進入肝臟血液循環(huán)，經(jīng)肝細胞的血管側膜攝取進入肝細胞內，在肝細胞內藥物經(jīng)過氧化、還原、水解和結合等代謝反應后，其最終產(chǎn)物經(jīng)肝細胞的膽管側膜排泄入膽汁，最后經(jīng)膽汁排入腸道。腎外排泄的最主要途徑能主動分泌分子量＞300極性藥物高膽汁清除藥物特點膽汁排泄被動轉運?？诪V過：小分子藥物單純擴散主動轉運肝細胞轉運系統(tǒng)：①有機酸②有機堿③中性物④膽酸及鹽⑤重金屬主動轉運特征多數(shù)藥物膽汁排泄機制腸肝循環(huán)：在小腸上皮細胞吸收的藥物，在肝代謝為與葡萄糖醛酸結合后的代謝產(chǎn)物，從膽汁排出，先儲存在膽囊中，然后釋放進入十二指腸，在腸道中被菌叢或酶水解成原形藥物，又重新被吸收，經(jīng)門靜脈返回肝臟的現(xiàn)象。

腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)影響腸肝循環(huán)的因素肝內生物轉化作用膽小管內的重吸收腸道內吸收腸壁P-糖蛋白數(shù)量腸壁代謝作用藥物性質影響腸肝循環(huán)的因素腸肝循環(huán)某些藥物經(jīng)腸肝循環(huán)可出現(xiàn)第二個血藥濃度高峰，被稱為雙峰現(xiàn)象。雙峰現(xiàn)象具有延長作用時間，延長藥效學的作用。雙峰現(xiàn)象腸肝循環(huán)的意義腸肝循環(huán)延緩排泄，藥效延長，可能造成藥物蓄積，引起中毒反應。應適當延長給藥間隔，防止藥物過量合并用藥時，注意減弱藥效或藥效過強可將膽酸和藥物連接制備前體藥物生