蛋白質(zhì)降解機(jī)制本演示文稿深入探討蛋白質(zhì)降解的復(fù)雜機(jī)制，這是細(xì)胞生物學(xué)的基本過程，對(duì)細(xì)胞功能的各個(gè)方面至關(guān)重要。我們將探索泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)和自噬途徑，闡明它們?cè)诰S持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、應(yīng)對(duì)細(xì)胞應(yīng)激和預(yù)防疾病中的作用。此外，我們還將討論靶向蛋白質(zhì)降解的藥物開發(fā)的新興策略，包括PROTAC技術(shù)，為治療各種疾病開辟了新的途徑。目錄本次演講將涵蓋以下主題：蛋白質(zhì)降解的重要性、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的壽命、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊與聚集、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)概述、泛素化過程詳解、E1泛素激活酶、E2泛素結(jié)合酶、E3泛素連接酶、E3連接酶的種類、HECTE3連接酶、RINGE3連接酶、Cullin-RINGE3連接酶(CRLs)、SCF復(fù)合物、APC/C復(fù)合物、泛素鏈的形成、蛋白質(zhì)的多泛素化修飾、蛋白酶體結(jié)構(gòu)與功能、20S核心顆粒、19S調(diào)節(jié)顆粒、蛋白酶體的底物識(shí)別、蛋白酶體的激活與抑制、蛋白酶體的作用機(jī)制、自噬作用概述等內(nèi)容。我們將繼續(xù)討論自噬的類型、巨自噬、微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬、自噬的分子機(jī)制、ULK1復(fù)合物、Beclin1復(fù)合物、PI3P的合成、LC3的修飾、自噬體的形成、自噬體與溶酶體的融合、自噬的調(diào)控、mTOR通路、AMPK通路、細(xì)胞應(yīng)激與自噬、自噬在細(xì)胞中的作用、蛋白質(zhì)降解在細(xì)胞周期中的作用、蛋白質(zhì)降解與信號(hào)通路、蛋白質(zhì)降解與疾病，以及神經(jīng)退行性疾病、癌癥和感染，最后將介紹蛋白質(zhì)降解的調(diào)控異常與疾病以及靶向蛋白質(zhì)降解的藥物開發(fā)。最后，我們將討論蛋白酶體抑制劑、自噬激動(dòng)劑、自噬抑制劑、PROTAC技術(shù)介紹、PROTAC的作用機(jī)制、PROTAC的優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)、DUBs(去泛素化酶)、去泛素化酶的作用、如何研究蛋白質(zhì)降解、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性分析以及泛素化水平檢測(cè)。蛋白質(zhì)降解的重要性維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)蛋白質(zhì)降解在維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用，確保細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生、折疊和清除之間的平衡。這種平衡對(duì)于適當(dāng)?shù)募?xì)胞功能至關(guān)重要，并防止蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集，這可能對(duì)細(xì)胞有害。蛋白質(zhì)降解通過選擇性地去除受損、錯(cuò)誤折疊或過量的蛋白質(zhì)來促進(jìn)細(xì)胞健康。調(diào)節(jié)細(xì)胞過程蛋白質(zhì)降解參與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞過程，包括細(xì)胞周期進(jìn)程、信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄。通過控制特定蛋白質(zhì)的水平，細(xì)胞可以精確地控制這些過程的活動(dòng)。蛋白質(zhì)降解還可以快速改變蛋白質(zhì)水平以響應(yīng)環(huán)境刺激，使細(xì)胞能夠適應(yīng)不斷變化的情況。例如，細(xì)胞周期蛋白的降解對(duì)于細(xì)胞周期進(jìn)程的正確排序至關(guān)重要。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的壽命1蛋白質(zhì)壽命的差異細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的壽命差異很大，有些蛋白質(zhì)的壽命只有幾分鐘，而另一些蛋白質(zhì)的壽命則長達(dá)幾天或幾周。蛋白質(zhì)的壽命受多種因素的影響，包括其氨基酸序列、折疊、亞細(xì)胞定位和生理?xiàng)l件。短壽命蛋白質(zhì)通常參與細(xì)胞過程的調(diào)控，而長壽命蛋白質(zhì)往往具有結(jié)構(gòu)或代謝功能。2影響蛋白質(zhì)壽命的因素N末端規(guī)則是決定蛋白質(zhì)壽命的一種機(jī)制，其中蛋白質(zhì)N末端氨基酸的性質(zhì)會(huì)影響其對(duì)泛素化和隨后的降解的敏感性。Pest序列（富含脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的序列）也與蛋白質(zhì)壽命縮短有關(guān)。此外，蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊或聚集會(huì)引發(fā)其降解，作為一種質(zhì)量控制機(jī)制。3蛋白質(zhì)壽命的調(diào)控蛋白質(zhì)壽命受到多種因素的調(diào)控，包括細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑、環(huán)境應(yīng)激和疾病狀態(tài)。例如，mTOR途徑是一種重要的生長和代謝調(diào)節(jié)器，可以通過影響參與蛋白質(zhì)降解的蛋白質(zhì)的活性來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的壽命。細(xì)胞應(yīng)激，如氧化應(yīng)激或熱休克，會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集，從而增加蛋白質(zhì)降解。在疾病狀態(tài)下，蛋白質(zhì)降解的調(diào)控可能會(huì)受到損害，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)。蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊與聚集錯(cuò)誤折疊的原因蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊是細(xì)胞中的常見事件，可能是由多種因素引起的，包括基因突變、翻譯錯(cuò)誤、細(xì)胞應(yīng)激和分子伴侶活性受損。錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可能失去其正常的生物學(xué)功能，并形成聚集體，這可能對(duì)細(xì)胞有害。細(xì)胞具有復(fù)雜的質(zhì)量控制機(jī)制來檢測(cè)和去除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)和自噬。聚集的影響蛋白質(zhì)聚集是指錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集在一起形成大而不溶的聚集體。這些聚集體可能會(huì)干擾正常的細(xì)胞過程，并導(dǎo)致細(xì)胞毒性。蛋白質(zhì)聚集與各種疾病有關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病。在這些疾病中，特定蛋白質(zhì)的聚集會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和死亡。降解機(jī)制細(xì)胞利用多種機(jī)制來去除錯(cuò)誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)。UPS負(fù)責(zé)降解單獨(dú)的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)，而自噬則負(fù)責(zé)清除較大的蛋白質(zhì)聚集體。分子伴侶通過幫助蛋白質(zhì)正確折疊和防止聚集來協(xié)助這些過程。細(xì)胞中這些質(zhì)量控制機(jī)制的破壞會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集和疾病。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)概述泛素標(biāo)記UPS是一種主要的蛋白質(zhì)降解途徑，涉及用稱為泛素的小型蛋白質(zhì)標(biāo)記目標(biāo)蛋白質(zhì)。泛素化是一個(gè)分步過程，需要多種酶，包括E1泛素激活酶、E2泛素結(jié)合酶和E3泛素連接酶。E3連接酶負(fù)責(zé)識(shí)別底物蛋白質(zhì)并催化泛素的轉(zhuǎn)移。蛋白酶體降解一旦蛋白質(zhì)被泛素化，它就會(huì)被蛋白酶體識(shí)別，蛋白酶體是一種大型蛋白酶復(fù)合物，可以降解標(biāo)記的蛋白質(zhì)。蛋白酶體由一個(gè)20S核心顆粒和一個(gè)或兩個(gè)19S調(diào)節(jié)顆粒組成。20S核心顆粒具有蛋白酶活性，而19S調(diào)節(jié)顆粒負(fù)責(zé)識(shí)別泛素化蛋白質(zhì)并將其展開以進(jìn)行降解。泛素化過程詳解E1激活泛素化過程的第一步是E1泛素激活酶激活泛素。E1酶在ATP存在下與泛素結(jié)合，形成泛素-E1硫酯鍵。此步驟需要能量輸入并為隨后的泛素轉(zhuǎn)移做準(zhǔn)備。E2結(jié)合接下來，泛素從E1轉(zhuǎn)移到E2泛素結(jié)合酶。E2酶與泛素結(jié)合，形成泛素-E2硫酯鍵。細(xì)胞中有多種E2酶，每種酶對(duì)不同的E3連接酶具有特異性。E3連接E3泛素連接酶負(fù)責(zé)識(shí)別底物蛋白質(zhì)并催化泛素從E2轉(zhuǎn)移到底物。E3連接酶提供泛素化過程的特異性，確保只標(biāo)記正確的蛋白質(zhì)進(jìn)行降解。E1泛素激活酶1激活泛素E1泛素激活酶是啟動(dòng)泛素化過程的第一種酶。它催化ATP依賴性反應(yīng)，形成泛素和E1酶之間的硫酯鍵。人類基因組編碼兩種E1酶：UBE1和UBA6。UBE1是主要的E1酶，負(fù)責(zé)激活用于大多數(shù)泛素化過程的泛素。2轉(zhuǎn)移泛素E1酶在將泛素轉(zhuǎn)移到E2泛素結(jié)合酶中起著至關(guān)重要的作用。E1酶與E2酶結(jié)合，并將激活的泛素轉(zhuǎn)移到E2酶的活性位點(diǎn)。此轉(zhuǎn)移對(duì)于泛素化過程的繼續(xù)至關(guān)重要。E2泛素結(jié)合酶接受泛素E2泛素結(jié)合酶從E1酶接收泛素，并形成泛素和E2酶之間的硫酯鍵。人類基因組編碼多種E2酶，每種酶對(duì)不同的E3連接酶具有特異性。E2酶在確定將哪些蛋白質(zhì)泛素化中起著至關(guān)重要的作用。1與E3結(jié)合E2酶與E3泛素連接酶結(jié)合，促進(jìn)泛素轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)。E2酶與E3酶的相互作用對(duì)于泛素化過程的特異性和效率至關(guān)重要。2E3泛素連接酶1底物識(shí)別E3泛素連接酶負(fù)責(zé)識(shí)別底物蛋白質(zhì)并催化泛素從E2轉(zhuǎn)移到底物。E3連接酶提供泛素化過程的特異性，確保只標(biāo)記正確的蛋白質(zhì)進(jìn)行降解。人類基因組編碼數(shù)百種不同的E3連接酶，每種酶對(duì)不同的底物蛋白質(zhì)具有特異性。2泛素轉(zhuǎn)移E3連接酶通過兩種主要機(jī)制催化泛素轉(zhuǎn)移：HECT機(jī)制和RING機(jī)制。在HECT機(jī)制中，泛素首先轉(zhuǎn)移到E3酶的活性位點(diǎn)，然后再轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)。在RING機(jī)制中，E3酶充當(dāng)支架，促進(jìn)E2酶和底物蛋白質(zhì)之間的直接泛素轉(zhuǎn)移。E3連接酶的種類1HECT2RING3CRLE3泛素連接酶是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中蛋白質(zhì)底物特異性的主要決定因素。這些酶促進(jìn)泛素從E2泛素結(jié)合酶轉(zhuǎn)移到靶蛋白。存在三種主要類型的E3連接酶：HECT連接酶、RING連接酶和Cullin-RING連接酶(CRL)。人類基因組編碼500多個(gè)E3連接酶。每個(gè)E3連接酶識(shí)別特定的蛋白質(zhì)底物或底物，以進(jìn)行泛素化和隨后的蛋白酶體降解。E3連接酶是各種細(xì)胞過程（包括細(xì)胞周期進(jìn)程、信號(hào)傳導(dǎo)和DNA修復(fù)）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。HECTE3連接酶HECT（同源于E6-APC末端）E3連接酶的特征是存在一個(gè)約350個(gè)氨基酸的C末端HECT域。HECT域催化泛素轉(zhuǎn)移到靶蛋白。HECT連接酶通過兩步機(jī)制發(fā)揮作用。首先，E2酶將泛素轉(zhuǎn)移到HECT域中的保守半胱氨酸殘基，形成硫酯中間體。然后，泛素從HECT域轉(zhuǎn)移到靶蛋白。人類基因組編碼約28個(gè)HECT連接酶。HECT連接酶參與各種細(xì)胞過程，包括發(fā)育、信號(hào)傳導(dǎo)和免疫。例如，HECT連接酶E6-AP參與腫瘤抑制蛋白p53的泛素化和降解。RINGE3連接酶RING結(jié)構(gòu)域RING（真正感興趣的新基因）E3連接酶的特征是存在一個(gè)RING結(jié)構(gòu)域，這是一個(gè)約40-60個(gè)氨基酸的鋅結(jié)合結(jié)構(gòu)域。RING結(jié)構(gòu)域不直接催化泛素轉(zhuǎn)移，而是充當(dāng)支架，將E2酶和底物蛋白招募在一起。這促進(jìn)了泛素從E2酶直接轉(zhuǎn)移到底物蛋白。多樣性RING連接酶是人類基因組中最豐富的E3連接酶類型，編碼600多個(gè)成員。RING連接酶參與各種細(xì)胞過程，包括細(xì)胞周期進(jìn)程、信號(hào)傳導(dǎo)和DNA修復(fù)。RING連接酶形成大型多蛋白復(fù)合物，這些復(fù)合物調(diào)節(jié)其活性和底物特異性。Cullin-RINGE3連接酶(CRLs)Cullin支架Cullin-RINGE3連接酶(CRLs)是最大的E3連接酶家族，在細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。CRL以Cullin支架蛋白為特征，它組裝成一個(gè)多亞基復(fù)合物，招募RING結(jié)構(gòu)域蛋白和底物識(shí)別亞基。這種模塊化設(shè)計(jì)允許CRL泛素化多種底物。底物識(shí)別CRLs通過各種底物識(shí)別亞基發(fā)揮作用，這些亞基與Cullin支架蛋白結(jié)合并募集特定底物進(jìn)行泛素化。不同的底物識(shí)別亞基賦予CRL底物特異性，使其能夠調(diào)節(jié)各種細(xì)胞過程，包括細(xì)胞周期進(jìn)程、DNA修復(fù)和信號(hào)傳導(dǎo)。CRL的活性受多種機(jī)制的調(diào)節(jié)，包括Cullin的泛素化和去泛素化。SCF復(fù)合物1多亞基復(fù)合物SCF（Skp1-Cullin-F-box蛋白）復(fù)合物是CRL的一個(gè)well-characterized例子，它在細(xì)胞周期進(jìn)程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。SCF復(fù)合物由四個(gè)亞基組成：Skp1、Cullin1、Rbx1和F-box蛋白。Cullin1充當(dāng)支架蛋白，而Rbx1招募RING結(jié)構(gòu)域蛋白。2底物特異性F-box蛋白決定SCF復(fù)合物的底物特異性。人類基因組編碼多個(gè)不同的F-box蛋白，每個(gè)蛋白對(duì)不同的底物具有特異性。SCF復(fù)合物泛素化各種底物，包括細(xì)胞周期蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)分子。SCF復(fù)合物的活性受多種機(jī)制的調(diào)節(jié)，包括F-box蛋白的磷酸化和泛素化。APC/C復(fù)合物有絲分裂APC/C（后期促進(jìn)復(fù)合物/細(xì)胞周期體）是另一個(gè)well-characterized的CRL，它在細(xì)胞周期進(jìn)程（尤其是有絲分裂期間）的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。APC/C是一種大型多亞基復(fù)合物，它泛素化各種底物，包括securin和細(xì)胞周期蛋白B。后期轉(zhuǎn)變APC/C介導(dǎo)securin的泛素化導(dǎo)致其降解，釋放分離酶，分離酶是一種蛋白酶，可切割使姊妹染色單體保持在一起的粘著蛋白。這允許姊妹染色單體分離并在有絲分裂后期遷移到對(duì)立的兩極。APC/C還泛素化細(xì)胞周期蛋白B，這導(dǎo)致其降解并導(dǎo)致有絲分裂退出。泛素鏈的形成多泛素化泛素化不是一個(gè)單事件，而是可以重復(fù)多次以形成泛素鏈的過程。泛素鏈由通過異肽鍵連接的多個(gè)泛素分子組成。泛素鏈的類型會(huì)影響泛素化蛋白質(zhì)的命運(yùn)。例如，連接到Lys48的泛素鏈會(huì)標(biāo)記蛋白質(zhì)進(jìn)行蛋白酶體降解，而連接到Lys63的泛素鏈則參與非降解過程，如信號(hào)傳導(dǎo)和DNA修復(fù)。鏈的影響泛素鏈的形成受多種因素的調(diào)節(jié)，包括E3連接酶的類型、底物蛋白質(zhì)和細(xì)胞環(huán)境。泛素鏈的長度和分支也會(huì)影響泛素化蛋白質(zhì)的命運(yùn)。例如，較長的和更分支的泛素鏈更有可能標(biāo)記蛋白質(zhì)進(jìn)行蛋白酶體降解。蛋白質(zhì)的多泛素化修飾1信號(hào)傳遞蛋白質(zhì)的多泛素化修飾是細(xì)胞信號(hào)傳遞、DNA修復(fù)和蛋白質(zhì)運(yùn)輸中的一種重要調(diào)控機(jī)制。它涉及將多個(gè)泛素分子附著到單個(gè)蛋白質(zhì)底物上，導(dǎo)致不同的信號(hào)傳遞和細(xì)胞后果。2連接類型可以發(fā)生不同類型的泛素化修飾，包括單泛素化（將單個(gè)泛素分子附著到底物上）、多泛素化（將多個(gè)泛素分子附著到不同位置的底物上）和鏈泛素化（泛素分子相互連接形成鏈）蛋白酶體結(jié)構(gòu)與功能降解酶蛋白酶體是一種大型蛋白酶復(fù)合物，負(fù)責(zé)降解細(xì)胞中泛素化的蛋白質(zhì)。它由一個(gè)20S核心顆粒(CP)和一個(gè)或兩個(gè)19S調(diào)節(jié)顆粒(RP)組成。20SCP具有蛋白酶活性，而19SRP負(fù)責(zé)識(shí)別泛素化的蛋白質(zhì)、將它們展開并將它們轉(zhuǎn)移到20SCP以進(jìn)行降解。1降解步驟蛋白酶體是細(xì)胞中的一種必需復(fù)合物，因?yàn)樗谌コ軗p或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)以及調(diào)節(jié)各種細(xì)胞過程（包括細(xì)胞周期進(jìn)程、信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄）方面起著至關(guān)重要的作用。蛋白酶體的活性受多種機(jī)制的調(diào)節(jié)，包括蛋白酶體亞基的磷酸化和泛素化以及蛋白酶體抑制蛋白的結(jié)合。220S核心顆粒1結(jié)構(gòu)20S核心顆粒(CP)是蛋白酶體的蛋白酶活性核心。它由四個(gè)堆疊的環(huán)組成，每個(gè)環(huán)包含七個(gè)亞基。外環(huán)由α亞基組成，內(nèi)環(huán)由β亞基組成。β亞基具有蛋白酶活性。2活性位點(diǎn)20SCP具有三種不同的蛋白酶活性：胰蛋白酶樣、糜蛋白酶樣和羧肽酶樣。這些活性由β亞基中的三種不同的活性位點(diǎn)進(jìn)行催化。20SCP能夠以不受控制的方式降解蛋白質(zhì)。因此，它受到19SRP的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。19S調(diào)節(jié)顆粒1組件2解旋酶3底物19S調(diào)節(jié)顆粒(RP)是一種附著在20SCP上的大型多亞基復(fù)合物。它負(fù)責(zé)識(shí)別泛素化的蛋白質(zhì)、將它們展開并將它們轉(zhuǎn)移到20SCP以進(jìn)行降解。19SRP由兩個(gè)亞復(fù)合物組成：一個(gè)蓋和一個(gè)基座。蓋包含泛素受體，這些泛素受體識(shí)別泛素化的蛋白質(zhì)?；珹TP酶，這些ATP酶展開蛋白質(zhì)并允許它們進(jìn)入20SCP。19SRP在調(diào)節(jié)蛋白酶體活性中起著至關(guān)重要的作用。它確保只有泛素化的蛋白質(zhì)被降解，并且蛋白質(zhì)在受控的方式下降解。19SRP還參與調(diào)節(jié)20SCP的活性。蛋白酶體的底物識(shí)別Rpn13Rpn10Rpn1蛋白酶體是一種高度調(diào)節(jié)的蛋白酶復(fù)合物，可以降解細(xì)胞中的泛素化蛋白質(zhì)。蛋白酶體可以識(shí)別各種底物，包括錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、受損的蛋白質(zhì)和短壽命的調(diào)節(jié)蛋白。蛋白酶體底物識(shí)別是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及多個(gè)因子，包括泛素鏈、泛素受體和蛋白酶體亞基。蛋白酶體底物識(shí)別受多種機(jī)制的調(diào)節(jié)，包括泛素鏈的磷酸化和泛素化以及蛋白酶體抑制蛋白的結(jié)合。泛素鏈?zhǔn)堑鞍酌阁w底物識(shí)別的重要決定因素。蛋白酶體包含多個(gè)泛素受體，這些受體識(shí)別不同類型的泛素鏈。例如，泛素受體Rpn13特異性識(shí)別連接到Lys48的泛素鏈，而泛素受體Rpn10則識(shí)別連接到Lys63的泛素鏈。泛素受體通過將泛素化的蛋白質(zhì)募集到蛋白酶體來促進(jìn)底物識(shí)別。蛋白酶體的激活與抑制激活劑蛋白酶體是一種高度調(diào)節(jié)的蛋白酶復(fù)合物，可以降解細(xì)胞中的泛素化蛋白質(zhì)。蛋白酶體的活性受多種因素的調(diào)節(jié)，包括蛋白酶體亞基的磷酸化和泛素化以及蛋白酶體激活蛋白和抑制蛋白的結(jié)合。蛋白酶體的活性可以通過激活蛋白酶體亞基或抑制蛋白酶體抑制蛋白來激活。蛋白酶體的活性可以通過抑制蛋白酶體亞基或激活蛋白酶體抑制蛋白來抑制。抑制劑蛋白酶體激活劑是增加蛋白酶體活性的分子。蛋白酶體激活劑可以通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括結(jié)合到蛋白酶體上，促進(jìn)蛋白酶體構(gòu)象的變化，從而增強(qiáng)其蛋白酶活性，與蛋白酶體抑制蛋白結(jié)合，防止它們抑制蛋白酶體，并增加蛋白酶體亞基的表達(dá)，從而導(dǎo)致更多的蛋白酶體復(fù)合物。蛋白酶體的作用機(jī)制識(shí)別底物蛋白酶體利用多步機(jī)制來降解蛋白質(zhì)。首先，蛋白酶體通過其蓋結(jié)構(gòu)域上的泛素受體識(shí)別泛素化的底物。識(shí)別后，底物將被解折疊，如果夠大，將被切割成更小的肽，然后通過蓋結(jié)構(gòu)域傳遞到20S核心中。肽鍵切割20S核心由4個(gè)環(huán)組成，包括負(fù)責(zé)切割肽鍵的蛋白酶活性位點(diǎn)。切割后，釋放肽片段。然后以氨基酸的形式從細(xì)胞中回收這些片段。自噬作用概述1細(xì)胞自噬自噬是一種細(xì)胞過程，涉及將細(xì)胞成分輸送到溶酶體進(jìn)行降解和回收。它是一種保守的進(jìn)化過程，在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、發(fā)育和疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。自噬可以通過降解受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和聚集體來幫助細(xì)胞適應(yīng)壓力，從而促進(jìn)細(xì)胞的存活。自噬還可以通過消除入侵的病原體和激活免疫反應(yīng)來參與免疫。2不同類型存在三種主要的自噬類型：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)。巨自噬涉及形成雙膜囊泡（稱為自噬體），該囊泡包裹貨物并將其輸送到溶酶體。微自噬涉及溶酶體膜的直接內(nèi)陷以包裹貨物。CMA涉及通過分子伴侶的幫助將蛋白質(zhì)選擇性地輸送到溶酶體。所有三種自噬類型都受到多種機(jī)制的調(diào)節(jié)，包括mTOR途徑和AMPK途徑。自噬的類型巨自噬巨自噬是最well-characterized的自噬類型。它涉及形成雙膜囊泡（稱為自噬體），該囊泡包裹細(xì)胞器和蛋白質(zhì)并將其輸送到溶酶體進(jìn)行降解。巨自噬受Atg基因的調(diào)節(jié)。這些基因編碼參與自噬體形成的蛋白質(zhì)。微自噬微自噬涉及溶酶體膜直接內(nèi)陷以包裹細(xì)胞器和蛋白質(zhì)。微自噬受多種蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)，包括Lamp2a。Lamp2a是一種溶酶體膜蛋白，可識(shí)別和結(jié)合將被微自噬降解的蛋白質(zhì)。微自噬不像巨自噬那樣well-characterized。CMA分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)是一種選擇性自噬，它涉及通過分子伴侶的幫助將蛋白質(zhì)輸送到溶酶體。分子伴侶（如熱休克蛋白hsc70）結(jié)合將被CMA降解的蛋白質(zhì)，并將它們輸送到溶酶體膜上的Lamp2a。然后將蛋白質(zhì)解折疊并通過Lamp2a進(jìn)入溶酶體腔。CMA在蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。巨自噬囊泡形成巨自噬是一種細(xì)胞過程，涉及形成稱為自噬體的雙膜囊泡。這些自噬體包裹細(xì)胞質(zhì)成分，例如受損的細(xì)胞器或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，并將它們輸送到溶酶體進(jìn)行降解和回收。巨自噬受一組稱為Atg基因的蛋白質(zhì)的嚴(yán)格調(diào)控，這些基因協(xié)調(diào)自噬體的形成和融合。貨物輸送巨自噬在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對(duì)壓力方面起著至關(guān)重要的作用。它通過去除受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)聚集體來幫助細(xì)胞適應(yīng)營養(yǎng)饑餓、氧化應(yīng)激和病原體感染等壓力。此外，巨自噬參與各種生理過程，包括發(fā)育、免疫和衰老。微自噬1吞噬微自噬是一種細(xì)胞過程，涉及溶酶體膜的直接內(nèi)陷，以包裹細(xì)胞質(zhì)成分。與形成自噬體并將貨物輸送到溶酶體的巨自噬不同，微自噬直接在溶酶體邊界發(fā)生。這種貨物輸送方式允許選擇性和有針對(duì)性地降解細(xì)胞質(zhì)成分。2溶酶體微自噬參與各種細(xì)胞過程，包括蛋白質(zhì)質(zhì)量控制、細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)和營養(yǎng)回收。它有助于去除受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，防止聚集和細(xì)胞功能障礙。此外，微自噬可以通過降解細(xì)胞質(zhì)成分來為營養(yǎng)饑餓期間提供能量，從而為細(xì)胞提供能量。盡管它很重要，但與巨自噬相比，微自噬的分子機(jī)制的研究較少。分子伴侶介導(dǎo)的自噬Hsc70分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)是一種選擇性自噬途徑，涉及通過熱休克蛋白hsc70的幫助將特定蛋白質(zhì)輸送到溶酶體。CMA在蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樗试S選擇性地去除受損或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。CMA受多種因素的調(diào)節(jié)，包括應(yīng)激、營養(yǎng)狀況和蛋白質(zhì)修飾。1LAMP2ACMA的第一個(gè)步驟是結(jié)合將被降解的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)包含CMA靶向基序，該基序被細(xì)胞質(zhì)分子伴侶（如hsc70）識(shí)別。然后將分子伴侶-蛋白質(zhì)復(fù)合物輸送到溶酶體膜，在該膜上它與溶酶體膜蛋白LAMP2A結(jié)合。LAMP2A充當(dāng)受體，促進(jìn)蛋白質(zhì)解折疊并轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔中進(jìn)行降解。2自噬的分子機(jī)制1Atg基因自噬是一種復(fù)雜的過程，涉及多個(gè)基因和蛋白質(zhì)的協(xié)調(diào)作用。自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器是一組稱為Atg（自噬相關(guān)）基因的基因。Atg基因編碼參與自噬體形成的蛋白質(zhì)。至少有40個(gè)Atg基因被鑒定出來，它們分為幾個(gè)功能組。2復(fù)合體Atg基因的一個(gè)功能組參與ULK1復(fù)合物的形成。ULK1復(fù)合物對(duì)于啟動(dòng)自噬至關(guān)重要。它由ULK1、Atg13、FIP200和Atg101組成。另一個(gè)Atg基因功能組參與Beclin1復(fù)合物的形成。Beclin1復(fù)合物對(duì)于自噬體的成核至關(guān)重要。它由Beclin1、Vps34、Vps15和Ambra1組成。ULK1復(fù)合物1啟動(dòng)自噬2復(fù)合物3磷酸化ULK1復(fù)合物是啟動(dòng)自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。它由ULK1（一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）、Atg13、FIP200和Atg101組成。ULK1復(fù)合物在ER上易位并磷酸化多種底物，包括Beclin1，以啟動(dòng)自噬過程。ULK1的活性受mTOR的調(diào)節(jié)，mTOR是一種蛋白質(zhì)激酶，在富含營養(yǎng)的情況下抑制ULK1。在營養(yǎng)饑餓時(shí)，mTOR失活，這導(dǎo)致ULK1復(fù)合物的激活和自噬的誘導(dǎo)。ULK1復(fù)合物還在自噬的負(fù)調(diào)控中發(fā)揮著作用。ULK1可以磷酸化mBeclin1復(fù)合物Beclin1復(fù)合物是一種參與自噬體成核的多蛋白復(fù)合物。它由Beclin1、Vps34、Vps15和Atg14L組成。Beclin1充當(dāng)支架蛋白，招募Vps34、Vps15和Atg14L。Vps34是一種磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，它磷酸化磷脂酰肌醇以產(chǎn)生磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)。PI3P對(duì)于自噬體的募集和組裝至關(guān)重要。Beclin1復(fù)合物受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括營養(yǎng)狀況、應(yīng)激和疾病。在營養(yǎng)饑餓時(shí)，Beclin1復(fù)合物被激活，這導(dǎo)致自噬體的成核增加。在應(yīng)激時(shí)，Beclin1復(fù)合物也可以被激活，這有助于保護(hù)細(xì)胞免受損害。在疾病中，Beclin1復(fù)合物經(jīng)常受到損害，這導(dǎo)致自噬受損。PI3P的合成關(guān)鍵脂質(zhì)磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)是一種關(guān)鍵的脂質(zhì)信號(hào)分子，在自噬、膜轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞生長等多種細(xì)胞過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。PI3P由III類磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，Vps34產(chǎn)生。Vps34與Beclin1、Vps15和Atg14L形成復(fù)合物。該復(fù)合物靶向到內(nèi)膜，在那里它磷酸化磷脂酰肌醇以產(chǎn)生PI3P。過程PI3P在自噬中的重要性通過以下事實(shí)得到證實(shí)：Vps34或Beclin1的突變會(huì)導(dǎo)致自噬缺陷。PI3P募集含有PI3P結(jié)合域的蛋白質(zhì)，例如Atg18。Atg18對(duì)于自噬體的募集和組裝至關(guān)重要。LC3的修飾LC3微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3(LC3)是一種廣泛用于監(jiān)測(cè)自噬的蛋白質(zhì)。LC3是哺乳動(dòng)物Atg8的蛋白質(zhì)。LC3在翻譯后被加工成兩種形式：LC3-I和LC3-II。LC3-I是胞漿形式的LC3。LC3-II是一種與自噬體膜結(jié)合的脂化形式的LC3。標(biāo)記物L(fēng)C3-II的形成對(duì)于自噬體的形成至關(guān)重要。LC3-II還用于監(jiān)測(cè)自噬。LC3-II的水平與自噬體的數(shù)量相關(guān)。因此，通過測(cè)量LC3-II的水平可以確定自噬的速率。LC3-II可以通過多種方法測(cè)量，包括免疫印跡、免疫熒光和流式細(xì)胞術(shù)。自噬體的形成1過程自噬體的形成是一個(gè)多步過程，涉及多個(gè)Atg蛋白的協(xié)調(diào)作用。該過程從自噬體的成核開始，自噬體是一種雙膜結(jié)構(gòu)，最終將包裹細(xì)胞質(zhì)成分。成核受ULK1復(fù)合物和Beclin1復(fù)合物的調(diào)節(jié)。ULK1復(fù)合物激活Beclin1復(fù)合物，Beclin1復(fù)合物募集其他Atg蛋白到位點(diǎn)，并導(dǎo)致PI3P的合成。PI3P對(duì)于自噬體的募集和組裝至關(guān)重要。2擴(kuò)張自噬體的擴(kuò)張受到兩個(gè)泛素樣結(jié)合系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：Atg12結(jié)合系統(tǒng)和LC3結(jié)合系統(tǒng)。Atg12結(jié)合系統(tǒng)涉及將Atg12結(jié)合到Atg5。然后，Atg12-Atg5結(jié)合物與Atg16L1結(jié)合形成Atg12-Atg5-Atg16L1復(fù)合物。該復(fù)合物靶向到自噬體，它促進(jìn)自噬體的擴(kuò)張。LC3結(jié)合系統(tǒng)涉及將LC3結(jié)合到磷脂酰乙醇胺(PE)。LC3-PE靶向到自噬體，它促進(jìn)自噬體的擴(kuò)張。自噬體與溶酶體的融合融合自噬體的最后一步是與溶酶體融合。溶酶體是一種含有降解酶的細(xì)胞器。當(dāng)自噬體與溶酶體融合時(shí)，自噬體的內(nèi)容物被釋放到溶酶體中，并在那里被降解。自噬體與溶酶體的融合受到多種蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)，包括SNARE蛋白質(zhì)。SNARE蛋白質(zhì)是一種膜結(jié)合蛋白質(zhì)，介導(dǎo)囊泡與靶細(xì)胞器的融合。SNARE蛋白質(zhì)參與自噬體與溶酶體的融合包括syntaxin17、VAMP8和SNAP29。調(diào)控自噬體與溶酶體的融合受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括營養(yǎng)狀況、應(yīng)激和疾病。在營養(yǎng)饑餓時(shí)，自噬體與溶酶體的融合增加，這有助于提供細(xì)胞能量。在應(yīng)激時(shí)，自噬體與溶酶體的融合也可以增加，這有助于保護(hù)細(xì)胞免受損害。在疾病中，自噬體與溶酶體的融合經(jīng)常受到損害，這導(dǎo)致自噬受損。自噬的調(diào)控mTOR自噬是一種細(xì)胞過程，用于降解和回收細(xì)胞成分。它在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、發(fā)育和疾病中起著至關(guān)重要的作用。自噬受到多種信號(hào)通路的嚴(yán)格調(diào)控，包括mTOR途徑和AMPK途徑。AMPKmTOR途徑是一種主要的生長和代謝調(diào)節(jié)器。它響應(yīng)營養(yǎng)狀況、生長因子和應(yīng)激而激活。當(dāng)mTOR激活時(shí)，它會(huì)抑制自噬。AMPK途徑是一種細(xì)胞能量傳感器。它響應(yīng)低能量水平而激活。當(dāng)AMPK激活時(shí)，它會(huì)激活自噬。mTOR通路1絲氨酸激酶雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶(PIKK)家族。它是兩種不同的復(fù)合物mTORC1和mTORC2的催化亞基。mTORC1由mTOR、mLST8、PRAS40和raptor組成。mTORC2由mTOR、mLST8、rictor、mSin1和protor組成。2調(diào)控器mTORC1是一種主要的生長和代謝調(diào)節(jié)器。它響應(yīng)營養(yǎng)狀況、生長因子和應(yīng)激而激活。mTORC1激活會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成增加、自噬減少和糖酵解增加。mTORC2是一種較少地well-characterized的復(fù)合物。已知它參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架組織和葡萄糖代謝。mTORC2激活會(huì)導(dǎo)致Akt磷酸化和細(xì)胞存活增加。AMPK通路能量傳感器AMP激活蛋白激酶(AMPK)是一種細(xì)胞能量傳感器。它響應(yīng)低能量水平而激活。AMPK的激活會(huì)導(dǎo)致能量產(chǎn)生增加、能量消耗減少和自噬增加。AMPK是一種異三聚體復(fù)合物，由一個(gè)催化亞基(α)和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基(β和γ)組成。γ亞基結(jié)合AMP、ADP和ATP。AMP和ADP的結(jié)合激活A(yù)MPK，而ATP的結(jié)合抑制AMPK。1通路AMPK通過多種機(jī)制激活自噬。AMPK可以磷酸化ULK1，這導(dǎo)致ULK1復(fù)合物的激活和自噬體的成核增加。AMPK還可以磷酸化Beclin1，這導(dǎo)致Beclin1復(fù)合物的激活和自噬體的成核增加。AMPK還可以抑制mTOR，這導(dǎo)致自噬的誘導(dǎo)。2細(xì)胞應(yīng)激與自噬1內(nèi)穩(wěn)態(tài)自噬是一種保守的細(xì)胞過程，在響應(yīng)各種細(xì)胞應(yīng)激時(shí)誘導(dǎo)，從而恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。壓力源，如營養(yǎng)缺乏、缺氧、熱休克和氧化應(yīng)激，會(huì)觸發(fā)自噬途徑的激活，從而清除受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和聚集體。2信號(hào)響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激的自噬調(diào)控涉及復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。mTOR途徑是自噬調(diào)控中的一個(gè)關(guān)鍵傳感器，在富含營養(yǎng)的條件下抑制自噬。然而，在營養(yǎng)剝奪時(shí)，mTOR失活，從而激活自噬。其他應(yīng)激信號(hào)，如氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，也可以通過不同的途徑激活自噬。自噬在細(xì)胞中的作用1蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)2細(xì)胞器3免疫自噬是一種在細(xì)胞功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用的多用途過程。自噬的主要作用之一是維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。通過選擇性地去除和降解受損或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，自噬可以幫助防止蛋白質(zhì)聚集和毒性應(yīng)激的積聚。這種蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制對(duì)于細(xì)胞功能的健康至關(guān)重要，并可以預(yù)防與蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊相關(guān)的疾病。自噬還參與細(xì)胞器的清除。受損或功能失調(diào)的細(xì)胞器可以通過自噬過程有選擇地靶向和降解，包括線粒體（線粒體自噬）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER自噬）和核糖體（核糖體自噬）。這種選擇性清除有助于維持健康的細(xì)胞器庫，并防止功能失調(diào)的細(xì)胞器引起的細(xì)胞損傷。蛋白質(zhì)降解在細(xì)胞周期中的作用蛋白質(zhì)降解在細(xì)胞周期的精確調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用，細(xì)胞周期是一個(gè)復(fù)雜的過程，細(xì)胞通過復(fù)制其遺傳物質(zhì)并分成兩個(gè)子細(xì)胞。蛋白酶體，是一種降解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的大型蛋白酶復(fù)合物，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，以降解關(guān)鍵細(xì)胞周期調(diào)節(jié)器，從而確保細(xì)胞周期的按順序推進(jìn)和適當(dāng)?shù)恼{(diào)控。在細(xì)胞周期的各個(gè)階段，需要降解特定的蛋白質(zhì)來觸發(fā)轉(zhuǎn)變和推進(jìn)過程。例如，細(xì)胞周期蛋白是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，它們?cè)谔囟〞r(shí)間點(diǎn)被合成和激活，然后在特定階段完成其功能后通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解。蛋白質(zhì)降解與信號(hào)通路穩(wěn)態(tài)蛋白質(zhì)降解是信號(hào)通路中的一個(gè)基本過程，對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)至關(guān)重要。信號(hào)通路是一種復(fù)雜的相互連接的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，協(xié)調(diào)各種細(xì)胞過程，如生長、分化、代謝和凋亡。蛋白酶蛋白質(zhì)降解，特別是通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)實(shí)現(xiàn)的蛋白質(zhì)降解，在信號(hào)通路中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，通過精確地控制信號(hào)蛋白的水平和壽命來確保信號(hào)傳遞的適當(dāng)時(shí)間和幅度。UPS涉及對(duì)靶蛋白進(jìn)行泛素化，即附著一種小的調(diào)節(jié)蛋白泛素，將其標(biāo)記進(jìn)行蛋白酶體降解。蛋白酶體是一種大型蛋白酶復(fù)合物，可以降解泛素化蛋白質(zhì)，從而有效地消除信號(hào)通路中的信號(hào)蛋白。蛋白質(zhì)降解與疾病神經(jīng)退行性蛋白質(zhì)降解是細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一個(gè)基本過程，在維持細(xì)胞健康和預(yù)防疾病方面起著至關(guān)重要的作用。蛋白質(zhì)降解途徑的破壞，如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)和自噬，與各種人類疾病有關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病、癌癥和感染。腫瘤在神經(jīng)退行性疾病中，蛋白質(zhì)降解受損會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)的積聚，這會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和死亡。例如，在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結(jié)的積聚會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元變性和認(rèn)知能力下降。同樣，在帕金森病中，α-突觸核蛋白的聚集會(huì)導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的損失。神經(jīng)退行性疾病1聚集神經(jīng)退行性疾病是其特征在于神經(jīng)元進(jìn)行性損失的一組使人衰弱的疾病，會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和行為障礙。這些疾病通常與大腦中錯(cuò)誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)的積聚有關(guān)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞死亡。蛋白質(zhì)降解途徑，特別是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)和自噬，在清除這些聚集蛋白質(zhì)并維持神經(jīng)元健康方面起著至關(guān)重要的作用。2破壞破壞UPS和自噬的遺傳突變或環(huán)境因素會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)的積聚，從而促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。例如，與帕金森病相關(guān)的特定基因的突變會(huì)損害UPS的功能，導(dǎo)致α-突觸核蛋白（帕金森病中發(fā)現(xiàn)的一種主要蛋白質(zhì)）積聚，并最終導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的損失。同樣，自噬受損與阿爾茨海默病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。癌癥不受控制癌癥是一組其特征在于細(xì)胞不受控制地生長和擴(kuò)散的疾病。細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和DNA修復(fù)的破壞是癌癥發(fā)展的標(biāo)志。蛋白質(zhì)降解途徑，特別是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)，在調(diào)節(jié)這些過程以及癌癥的發(fā)展和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。靶向UPS通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和促凋亡蛋白等各種調(diào)節(jié)蛋白的水平，在細(xì)胞周期控制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在許多癌癥中，UPS的失調(diào)會(huì)促進(jìn)不受控制的細(xì)胞增殖、抵抗細(xì)胞凋亡和轉(zhuǎn)移。因此，蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米，已經(jīng)開發(fā)出來并被用于治療多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤。這些藥物通過阻斷蛋白酶體的活性來發(fā)揮作用，導(dǎo)致泛素化蛋白的積聚，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。感染宿主細(xì)胞感染是指微生物（如病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲）入侵宿主細(xì)胞或組織，導(dǎo)致疾病。宿主細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解途徑在應(yīng)對(duì)感染和免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。自噬，即一種細(xì)胞“自我吞噬”過程，通過吞噬和降解細(xì)胞內(nèi)病原體來發(fā)揮作用，這一過程被稱為異噬。自噬可以將微生物輸送到溶酶體進(jìn)行降解，從而有效地消除感染并啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。防御此外，自噬還參與抗原呈遞，即將病原體衍生肽呈遞給免疫細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別和消除。蛋白質(zhì)降解途徑還參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，這是對(duì)感染的關(guān)鍵防御機(jī)制。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的水平，從而確保適當(dāng)?shù)拿庖呒せ畈⒎乐惯^度炎癥損傷，從而發(fā)揮作用。蛋白質(zhì)降解的調(diào)控異常與疾病1錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)降解途徑的調(diào)控異常，如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)和自噬，與各種人類疾病的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)。這些調(diào)控異常可能導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)的積聚、細(xì)胞器功能障礙和受損的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和疾病發(fā)展。2受損在許多疾病中，蛋白質(zhì)降解途徑的調(diào)控受損會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊和聚集的蛋白質(zhì)的積聚，這會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性。例如，在神經(jīng)退行性疾病中，如阿爾茨海默病和帕金森病，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)（如β-淀粉樣蛋白和α-突觸核蛋白）的積聚會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和死亡。蛋白質(zhì)聚集體的形成會(huì)壓倒蛋白質(zhì)降解途徑，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激、炎癥和最終的神經(jīng)退行性變。靶向蛋白質(zhì)降解的藥物開發(fā)治療蛋白質(zhì)降解在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、信號(hào)傳導(dǎo)和疾病中起著至關(guān)重要的作用，它已成為藥物開發(fā)的一個(gè)有吸引力的靶標(biāo)。靶向蛋白質(zhì)降解途徑的策略具有治療各種疾病的潛力，包括癌癥、神經(jīng)退行性疾病和感染。1途徑一種策略是開發(fā)針對(duì)參與蛋白質(zhì)降解的特定蛋白質(zhì)的抑制劑。例如，蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米，已被用于治療多發(fā)性骨髓瘤。這些藥物通過阻斷蛋白酶體的活性來發(fā)揮作用，導(dǎo)致泛素化蛋白的積聚，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。另一種策略是開發(fā)增強(qiáng)蛋白質(zhì)降解途徑的活性的激活劑。例如，雷帕霉素是mTOR的抑制劑，可以激活自噬。雷帕霉素已被證明在各種疾病模型中具有保護(hù)作用，包括癌癥、神經(jīng)退行性疾病和心血管疾病。2蛋白酶體抑制劑癌癥蛋白酶體抑制劑是一種阻斷蛋白酶體活性的藥物。蛋白酶體是一種在細(xì)胞中降解不需要的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)復(fù)合物。通過阻斷蛋白酶體的活性，蛋白酶體抑制劑會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中蛋白質(zhì)的積聚，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。蛋白酶體抑制劑已被用于治療多種癌癥，包括多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。副作用蛋白酶體抑制劑通常耐受性良好，但它們會(huì)導(dǎo)致一些副作用，包括疲勞、惡心、嘔吐、腹瀉和周圍神經(jīng)病變。周圍神經(jīng)病變是一種損害神經(jīng)的疾病，會(huì)導(dǎo)致疼痛、麻木和手腳無力。蛋白酶體抑制劑是一類很有希望的癌癥治療藥物。它們?cè)谥委煻喾N癌癥方面有效，并且通常耐受性良好。然而，重要的是要注意，它們會(huì)導(dǎo)致一些副作用。自噬激動(dòng)劑1誘導(dǎo)自噬激動(dòng)劑是一類增加自噬速率的化合物。自噬是一種細(xì)胞過程，通過這種過程，細(xì)胞降解和回收其自身的成分。自噬在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、發(fā)育和疾病中起著至關(guān)重要的作用。自噬激動(dòng)劑可以用于治療各種疾病，包括癌癥、神經(jīng)退行性疾病和感染。2雷帕霉素有多種不同類型的自噬激動(dòng)劑。一種類型的自噬激動(dòng)劑是通過抑制mTOR來發(fā)揮作用的。mTOR是一種抑制自噬的蛋白質(zhì)激酶。抑制mTOR會(huì)導(dǎo)致自噬增加。一些mTOR抑制劑包括雷帕霉素、依維莫司和替西羅莫司。另一種類型的自噬激動(dòng)劑是通過激活A(yù)MPK來發(fā)揮作用的。AMPK是一種激活自噬的蛋白質(zhì)激酶。激活A(yù)MPK會(huì)導(dǎo)致自噬增加。一些AMPK激動(dòng)劑包括二甲雙胍、奧貝膽酸和別嘌醇。自噬抑制劑減少自噬抑制劑是一類減少自噬速率的化合物。自噬是一種細(xì)胞過程，通過這種過程，細(xì)胞降解和回收其自身的成分。自噬在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、發(fā)育和疾病中起著至關(guān)重要的作用。自噬抑制劑可以用于治療各種疾病，包括癌癥、神經(jīng)退行性疾病和感染。氯喹有多種不同類型的自噬抑制劑。一種類型的自噬抑制劑是通過抑制PI3K來發(fā)揮作用的。PI3K是一種參與自噬體成核的蛋白質(zhì)激酶。抑制PI3K會(huì)導(dǎo)致自噬減少。一些PI3K抑制劑包括3-甲基腺嘌呤(3-MA)和沃特曼寧。另一種類型的自噬抑制劑是通過抑制溶酶體來發(fā)揮作用的。溶酶體是一種細(xì)胞器，負(fù)責(zé)降解自噬體的內(nèi)容物。抑制溶酶體會(huì)導(dǎo)致自噬減少。一些溶酶體抑制劑包括氯喹和巴佛洛霉素A1。PROTAC技術(shù)介紹雙功能PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）技術(shù)是一種很有希望的治療策略，它利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)有選擇性地降解目標(biāo)蛋白質(zhì)。PROTAC是一種雙功能分子，包含兩個(gè)連接子：一個(gè)與目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)合，另一個(gè)與E3泛素連接酶結(jié)合。通過將目標(biāo)蛋白質(zhì)與E3連接酶結(jié)合，PROTAC促進(jìn)目標(biāo)蛋白質(zhì)的泛素化和隨后的蛋白酶體降解。選擇性PROTAC技術(shù)為藥物開發(fā)提供了幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，PROTAC是催化作用的，這意味著單個(gè)PROTAC分子可以降解多個(gè)目標(biāo)蛋白質(zhì)分子。其次，PROTAC對(duì)目標(biāo)蛋白質(zhì)具有高度選擇性，這減少了脫靶效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。第三，PROTAC可以降解傳統(tǒng)小分子抑制劑無法靶向的蛋白質(zhì)。PROTAC的作用機(jī)制1結(jié)合PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）是一種雙功能分子，包含兩個(gè)連接子：一個(gè)與目標(biāo)蛋白質(zhì)(POI)結(jié)合，另一個(gè)與E3泛素連接酶結(jié)合。PROTAC介導(dǎo)POI和E3連接酶之間的鄰近效應(yīng)，促進(jìn)POI的