藥物分析藥分教研室陳詠請樹立“藥品質量第一”的觀點第十三章

制劑分析制劑的質量分析是保障用藥安全性、有效性的重要環(huán)節(jié)制劑由原料藥物和適宜的輔料通過一定的生產工藝制備而成，制劑質量是否合格，不僅僅取決于原料藥物、輔料的質量，還與制劑工藝對藥品的影響密切相關。制劑的質量控制標準制訂影響因素藥物的各種理化性質制劑中共存成分對分析方法的影響制劑中藥物的含量對分析方法的影響制劑產品質量對藥品藥效發(fā)揮的影響制劑生產過程對藥品穩(wěn)定性的影響鑒別含量測定性狀檢查…制劑分析基本步驟目錄CONTENTS片劑的分析注射劑的分析復方制劑的分析132…片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。《中國藥典》（2020年版）收載的片劑類型以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等

片劑檢查的基本步驟首先應觀察片劑的性狀然后按照正文項下的要求進行檢查最后進行片劑含量測定。性狀片劑在生產與貯存期間，其性狀要求為：外觀應完整光潔、色澤均勻，有適宜的硬度和耐磨性非包衣片應符合片劑脆碎度檢查法的要求檢查檢查方法及要求收載在藥典四部中保證制劑使用的有效性和安全性片劑常規(guī)檢查項目【重量差異】

、【崩解時限】片劑項下的特別規(guī)定項目【溶出度】、【含量均勻度】片劑類型定義檢查項目含片系指含于口腔中，緩慢溶化產生局部或全身作用的片劑重量差異、崩解時限檢查舌下片系指置于舌下能迅速溶化，藥物經舌下黏膜吸收發(fā)揮全身作用的片劑。重量差異、崩解時限檢查口腔貼片系指黏貼于口腔，經黏膜吸收后起局部或全身作用的片劑重量差異、溶出度或釋放度檢查咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片劑重量差異、硬度分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑重量差異、溶出度、分散均勻性檢查可溶片系指臨用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片劑重量差異、崩解時限檢查泡騰片系指含有碳酸氫鈉和有機酸，遇水可產生氣體而呈泡騰狀的片劑重量差異、崩解時限檢查、發(fā)泡量陰道片系指置于陰道內應用的片劑重量差異、融變時限檢查陰道泡騰片系指置于陰道內應用的泡騰片劑重量差異、融變時限檢查、發(fā)泡量緩釋片系指在規(guī)定的釋放介質中緩慢地非恒速釋放藥物的片劑重量差異、緩釋制劑要求、釋放度檢查控釋片系指在規(guī)定的釋放介質中緩慢地恒速釋放藥物的片劑重量差異、控釋制劑要求、釋放度檢查腸溶片系指用腸溶性包衣材料進行包衣的片劑重量差異、崩解時限檢查、釋放度檢查不同類型片劑的質量要求重量差異檢查——通過控制各片間重量的一致性以保證藥品劑量準確性的檢查方法重量差異（1）儀器裝置萬分之一分析天平X.xxxxg（2）檢查方法取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定每片的重量重量差異（3）結果判斷每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑，每片重量應與標示片重比較），超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

平均片重重量差異限度0.30g以下

7.5％0.30g或0.30g以上

5％重量差異注意事項（1）平均片重0.30g以下的片劑用精度0.1mg的電子天平；平均片重0.30g或0.30g以上的片劑用精度1mg的電子天平。（2）平均片重保留三位有效數字。修約至兩位有效數字，選擇重量差異限度。重量差異【例1】阿司匹林片的重量差異檢查，20片總重為6.7810g，每片重量（g）分別為：0.3228、0.3268、0.3289、0.3265、0.3280、0.3310、0.3321、0.3324、0.3389、0.3397、0.3411、0.3425、0.3436、0.3445、0.3453、0.3501、0.3502、0.3512、0.3520、0.3534請問該藥物的重量差異檢查是否合格？重量差異【例1解答】阿司匹林片的重量差異檢查（1）平均片重：0.339g（2）確定重量差異限度：5%（3）不超過限度1倍的重量范圍：0.322~0.360g（4）20片均在以上范圍內，重量差異檢查符合規(guī)定重量差異（4）特別說明①糖衣片應在包衣前對片芯做重量差異檢查并符合規(guī)定，包糖衣后不再檢查重量差異。②薄膜衣片應在包薄膜衣后檢查重量差異并符合規(guī)定。③凡規(guī)定檢查【含量均勻度】的片劑，一般不再進行重量差異檢查。重量差異定義：系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應全部通過篩網所需要的的時間。檢查意義：片劑口服后，需經崩散、溶解，才能為機體吸收而達到治療目的。崩解時限（1）儀器裝置專用的升降式崩解儀主要結構為一能升降的金屬支架下端鑲有篩網的吊籃，并附有擋板

崩解時限（2）檢查方法將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調節(jié)吊籃位置使其下降時篩網距燒杯底部25mm，燒杯內盛有溫度為37℃±1℃的水，調節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網在水面下15mm處。除另有規(guī)定外，取供試品6片，分別置上述吊籃的玻璃管中，啟動崩解儀進行檢查，各片均應在規(guī)定時間內全部崩解。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。

崩解時限片劑類型崩解介質崩解溫度（℃）時間限度（min）素片水37℃±115薄膜衣片水或鹽酸溶液（9→1000）30糖衣片水60腸溶衣片鹽酸溶液（9→1000）120

（無裂縫、崩解或軟化現象）磷酸緩沖液（pH6.8）60含片水10舌下片水5結腸定位腸溶片鹽酸溶液（9→1000）不釋放或不崩解磷酸緩沖液（pH6.8以下）不釋放或不崩解磷酸緩沖液（pH7.5～8.0）60可溶片水15～253泡騰片水（體積200ml）15～255咀嚼片需做崩解時限檢查嗎？為什么？崩解時限（3）特別說明①《中國藥典》對不同片劑類型崩解時限檢查的規(guī)定不同②陰道片需做融變時限檢查，陰道泡騰片需做發(fā)泡量檢查，分散片需做分散均勻性檢查③凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時限的片劑，不再進行崩解時限檢查崩解時限定義：系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度。檢查意義：固體制劑中的藥物只有溶解之后，才能被機體吸收。溶出度（1）儀器裝置溶出度測定儀儀器配有專門的溶出杯，配套的轉籃、籃軸、攪拌槳和電動機。一般配有6套以上的測定裝置，同時測定6份供試品。溶出度（2）檢查方法藥典共收載五種方法第一法（籃法）、第二法（槳法）、第三法（小杯法）、第四法（槳碟法）、第五法（轉筒法）第一法，安裝轉籃，使轉籃底部距溶出杯的內底部25mm±2mm。第二法，安裝攪拌槳，槳葉底部距溶出杯的內底部25mm±2mm。第一法和第二法使用體積為1000ml的溶出杯。第三法，安裝攪拌槳，方法同第二法，但使用體積僅為250ml的溶出杯。溶出度（3）測定法量取規(guī)定體積的經脫氣處理的溶出介質，分別置各溶出杯內，加溫，待溶出液溫度恒定在37℃±0.5℃后，取供試品6片（粒、袋），第一法分別投入6個干燥的轉籃內，將轉籃降入溶出杯；第二法和第三法投入溶出杯內即可，按照品種項下規(guī)定的轉速啟動儀器計時；至規(guī)定的取樣時間，吸取溶出液適量，立即用不大于0.8μm的微孔濾膜濾過。照品種正文項下規(guī)定的方法測定，計算出每片（粒、袋）的溶出量。

溶出度【知識鏈接】

鹽酸小檗堿片溶出度的測定取本品（規(guī)格為0.1g），照溶出度測定法（附錄ⅩC第一法），以水1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘120轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液約10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用水稀釋制成每1ml中約含5μg/ml的濾液，搖勻，照紫外-可見分光光度法（附錄ⅣA），在263nm的波長處測定吸光度，按C20H18ClNO4·H2O的吸收系數為724計算出每片的溶出量。限度為標示量的70％。應符合規(guī)定。溶出度（4）結果判斷符合下述條件之一者，可判為符合規(guī)定①6片中，每片的溶出量按標示量計算，均不低于規(guī)定限度（Q）。②6片中，有1～2片低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q。③6片中，有1～2片低于Q，其中僅有1片低于Q-10%，且不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q時，應另取6片復試；初、復試的12片中有1～3片低于Q，其中僅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。溶出度（5）特別說明①藥典規(guī)定了溶出液的取樣位置，第一法應在在轉籃頂端至液面的中點，距溶出杯內壁10mm處取樣；第二法，應在槳葉頂端至液面的中點、距溶出杯內壁10mm處。第三法應在槳葉頂端至液面的中點、距溶出杯內壁6mm處。②自取樣至濾過應在30秒鐘內完成。③難溶性的藥物一般都應檢查溶出度。第三法適用于含量較低的片劑溶出度測定。④凡在藥物正文中要求檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。溶出度定義：系指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片（個）含量符合標示量的程度

檢查對象：除另有規(guī)定外，片劑、硬膠囊劑、顆粒劑或散劑等，每一個單劑標示量小于25mg或主藥含量小于每一個單劑重量25%者；藥物間或藥物與輔料間采用混粉工藝制成的注射用無菌粉末；內充非均相溶液的軟膠囊；單劑量包裝的口服混懸液、透皮貼劑和栓劑等品種項下規(guī)定含量均勻度應符合要求的制劑，均應檢查含量均勻度。含量均勻度（1）檢查方法除另有規(guī)定外，取供試品10片（個），照各品種項下規(guī)定的方法，分別測定每片（個）以標示量為100的相對含量，求其均值和標準差以及標示量與均值之差的絕對值。含量均勻度【知識鏈接】奮乃靜片含量均勻度的測定避光操作。取本品1片（規(guī)格為2mg），除去包衣后，置乳缽中，加水5滴，潤濕后，加溶劑（取乙醇500ml，加鹽酸10ml，加水至1000ml，搖勻）適量，研磨均勻，用溶劑定量轉移至50ml量瓶中，充分振搖使奮乃靜溶解，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置10ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取奮乃靜對照品，精密稱定，用上述溶劑溶解并定量稀釋制成每1ml中約含4μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外

可見分光光度法，在255nm的波長處分別測定吸光度，計算含量，應符合規(guī)定。含量均勻度（2）結果的判定求相對含量均值和標準差S以及標示量與均值之差的絕對值A（A＝│100—│）；如A+2.2S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+S＞15.0，則不符合規(guī)定；若A+2.2S＞15.0，且A+S≤15.0，則應另取20片（個）復試。含量均勻度《中國藥典》規(guī)定含量均勻度（3）特別說明①復方制劑僅檢查符合上述條件的組分。②凡在藥物正文中要求檢查含量均勻度的制劑，一般不再檢查重（裝）量差異。③如該藥品項下規(guī)定含量均勻度的限度為±20％或其他百分數時，應將上述各判斷式中的15.0改為20.0或其他相應的數值，但各判斷式中的系數不變。④除另有規(guī)定外，片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，每片(個)標示量不大于25mg或主藥含量小于每片（個）重量25％者，內容物非均一溶液的軟膠囊、單劑量包裝的口服混懸液、透皮貼劑、吸入劑和栓劑，均應檢查含量均勻度。含量均勻