侵襲性肺真菌病診斷和治療中南大學湘雅三醫(yī)院呼吸內科劉純真菌定義

單細胞或多細胞構成的一種真核細胞型微生物；組成：細胞壁、細胞膜、細胞核、核膜、核仁、

染色體。靠寄生或腐生生存；

有性或無性繁殖；

真菌分類真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌隱球菌毛孢子菌念珠菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌鐮刀菌結合菌曲霉發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉黑曲霉構槽曲霉土曲霉真菌病指伴宿主因素和免疫功能受損的深部真菌感染，在臨床上較為常見。淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發(fā)皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發(fā)性：免疫功能正常，有或無臨床癥狀的深部真菌感染繼發(fā)性：易混淆的概念肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管真菌性炎癥或其他相關病變〔寄生、過敏或毒素中毒〕，也可累及胸膜或縱隔。真菌性肺炎〔或支氣管炎〕：指真菌感染而引起肺〔或支氣管〕以炎癥為主的疾病。易混淆的概念侵襲性肺真菌感染〔IPFI〕IPFI是不包括真菌寄生和過敏性所致的支氣管肺部真菌感染引起IPFI常見真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌〔主要是毛霉〕和肺孢子菌等。中華醫(yī)學雜志2003；83〔5〕病例來源：北京協(xié)和醫(yī)院感染科病房真菌感染總例數149人，其中134例SFI我國真菌感染發(fā)病情況變化趨勢各種念珠菌感染所占的比例念珠菌感染為主白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升同一個體內可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染產生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢。真菌致病菌種的變遷特點IPFI診斷臨床表現(xiàn)不典型，為根底疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標本獲取不易繼發(fā)性感染常呈雙重或復合菌感染，難以定主次實驗室檢查手段有限結果的評判困難，難以確定病原性診斷困難侵襲性肺部真菌感染的診斷宿主因素臨床特征微生物學組織病理診斷IPFI要充分結合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染和類似臨床表現(xiàn)的肺部疾病；分為確診、臨床診斷及擬診三個級別++宿主因素臨床特征主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結節(jié)實變影，數天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的病癥和體征；(2)影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經積極的抗菌治療無效。胸部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9侵入性肺曲霉病〔IPA〕的特征暈輪征實變新月征D10-20D5-10D0-5侵襲型肺曲菌病演變早期胸膜下結節(jié)，伴有暈征，數天后壞死出現(xiàn)空氣半月征侵襲型肺曲菌病M，40歲，AIDS病史，細支氣管受累：樹芽征，治療前后比照PCP典型病例三個月前八月3日八月6日女性，31歲，因面部紅斑6年，反復雙下肢水腫10月，咳嗽、氣促5天，發(fā)熱1天入院

密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底肺念珠菌病Candidaalbicansinfectionina28-year-oldmanwithacutemyeloidleukemiaandhematopoieticstemcelltransplant.FranquetTetal.Radiology2005;236:332-337肺隱球菌感染M，18歲，體檢發(fā)現(xiàn)肺部病變，既往體健。WBC、ESR、CRP、HIV、血管炎三項、G試驗陰性。肺穿活檢證實。肺毛霉?。簩嵶儼橹行膲乃阑蚩斩葱纬蒖evIberoamMicol2002;19:52-56EuropeanJournalofRadiology51(2004)130–138毛霉菌肺膿腫治療后復查F，40歲，咳嗽、發(fā)熱1月，有多種自免疾病，服用激素，WBC、ESR、CRP升高，兩性霉素B治療后好轉。

符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據氣管吸引物或合格痰鏡檢見菌絲，且培養(yǎng)≥2次同樣真菌BALF鏡檢見菌絲，培養(yǎng)出同樣真菌。BALF或合格痰鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌。血、胸水等無菌體液鏡檢、細胞學和培養(yǎng)檢出真菌微生物學檢查〔1〕符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據乳膠凝集法隱球菌莢膜多糖抗原陽性血清1,3--D葡聚糖抗原檢測〔G試驗〕陽性血清半乳甘露聚糖抗原檢測〔GM試驗〕連續(xù)2次陽性。微生物學檢查〔2〕霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性。酵母菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出酵母菌和〔或〕假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺組織標本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內小體。組織病理學〔確診〕診斷IPFI的三個級別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI確診宿主因素臨床特征+組織侵入證據+真菌學+至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征和以下1項組織病理學或微生物學依據1.霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性。2.酵母菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出酵母菌和〔或〕假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。3.肺組織標本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內小體。宿主因素臨床診斷臨床特征+真菌學+至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征和1項微生物學檢查依據〔無組織學依據〕擬診宿主因素臨床特征+真菌學或至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＊＋＋△＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性〔除外肺孢子菌〕診斷IPFI的三個級別侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物抗真菌藥作用機制米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細胞膜上的麥角醇結合、破壞細胞膜通透性

伏立、伊曲、酮、

氟康唑阻斷細胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質合成細胞壁細胞膜兩性霉素B抗菌譜廣：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、酵母菌、皮炎芽生菌、球孢子菌屬等有效；局部土曲霉天然耐藥；皮膚和毛發(fā)癬菌通常耐藥。

作用強，耐藥相對較低，是侵襲性真菌感染的標準治療藥物藥代動力學特點幾乎不被腸道吸收，肌內注射吸收不規(guī)那么，靜脈給藥較為理想。藥物分布：藥物組織濃度最高者為腎，其余依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨在胸水、腹水和滑膜液中藥物濃度為同期血藥濃度的1/2。38兩性霉素B-不良反響腎臟低鉀血癥惡性高熱、寒戰(zhàn)頭痛等胃腸道肝臟血液系統(tǒng)心血管系統(tǒng)神經系統(tǒng)過敏性休克、皮疹等變態(tài)反響偶有發(fā)生注射部位可發(fā)生血栓性靜脈炎，外用可有局部刺激39兩性霉素B－用藥須知當血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時，要考慮停藥或減少劑量。當一個療程的總劑量大于5g時可引起永久性的腎功能損害。肝腎功能不全患者肝功能不全患者慎用，嚴重肝病患者禁用腎功能不全時的劑量調整：肌酐清除率（mL/min）給藥間隔＞5024h10-5024h＜1024-36h兩性霉素B—用藥須知5%GS溶解，避光輸注，輸注時間6-8h防止與其他腎毒性藥物合用與洋地黃類藥物合用時警惕洋地黃毒性反響,用藥前給予小劑量〔2至5mg〕腎上腺皮質激素以減輕反響靜脈滴注時可在液體參加肝素或間隔1至2日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發(fā)生；同時應防止藥液外漏導致局部刺激。

兩性霉素B劑型改進兩性霉素B脂質體—L-AmB兩性霉素B脂質復合物—ABLC兩性霉素B膠體分散體—ABCD適應癥：〔1〕IFI的經驗及確診治療。〔2〕無法耐受兩性霉素的患者。〔3〕腎功能嚴重損害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。三唑類藥物三唑類藥物抗菌活性比較菌種氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑白色念珠菌SSSS熱帶念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoR克柔念珠菌RS-DDtoRSS葡萄牙念珠菌SSSS煙曲霉RSSS黃曲霉RSSS土曲霉RSSS隱球菌SSSS毛霉RRRS三唑類藥物藥代動力學比較藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%膠囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白結合率11-12%99.8%58%血腦屏障54-85%不可透過透過良好半衰期（h）27-3720-306-9代謝少量于肝臟絕大部分絕大部分排泄腎臟（原型80%）糞便（54%）腎臟（35%）多途徑排泄腎臟（＜2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分級C級C級C級棘白菌素類棘白菌素類—指南推薦棘白菌素類抗菌譜對念珠菌、曲霉菌表現(xiàn)出良好抗菌活性，對新型隱球菌無效，對接合菌無效。棘白菌素類藥物—不良反響相對平安，不良反響較輕微1、靜脈炎最常見不良反響〔＞10%〕2、中樞神經系統(tǒng)可見頭暈、頭痛〔＞10%〕3、代謝/內分泌可見低鉀、低鈣、低鎂4、呼吸系統(tǒng)有罕見肺水腫、肺栓塞的報道5、胃腸道6、肝臟7、皮疹等棘白菌素類—用藥須知腦脊液和尿液中沒有藥物卡泊芬凈與環(huán)孢素合用時，卡泊芬凈藥物濃度升高，曲線下面積增加約35%卡泊芬凈與他克莫司合用時，卡泊芬凈血藥濃度下降26%與卡馬西平、地塞米松、奈非那韋、苯妥英、利福平合用時，增加卡泊芬凈維持劑量至70mg/d5-氟胞嘧啶抗菌譜對念珠菌、球擬酵母菌、隱球菌及地絲菌具有較高的抗菌活性，對局部曲菌、著色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。對其它真菌和細菌作用較差。阻斷核酸合成，低濃度抑菌，高濃度殺菌。單用易耐藥，通常與其他藥物聯(lián)合使用。與兩性霉素B具有協(xié)同作用。5-氟胞嘧啶—不良反響骨髓抑制白細胞或血小板減少肝損害AST、ALT升高腎損害胃腸道反響惡心、嘔吐等中樞神經系統(tǒng)可見一過性神經、精神異常聯(lián)合用藥優(yōu)點：1、機制和靶位不同藥物，可能有協(xié)同相加效應。2、抗真菌譜不同藥物聯(lián)合，產生更廣的抗菌譜。3、減少產生繼發(fā)耐藥的機制。4、減少毒性較大藥物劑量，降低藥物不良反響發(fā)生率。

臨床處理程序與策略IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI:多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療〔確診治療〕。繼發(fā)性IPFI:多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療〔經驗治療〕或臨床診斷治療。根據危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。 IPFI的臨床處理程序臨床診斷治療擬診治療靶向預防一般預防確診治療IPFI防治策略

常見的IPFI支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎支氣管-肺念珠菌病非白念增多，在免疫低下者中尤明顯。非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反響而定，要求肺部病灶根本吸收方能停藥。重癥聯(lián)合用藥：氟康唑+兩性霉素B，卡泊芬凈+氟康唑，兩性霉素B+5-氟胞嘧啶。

常見念珠菌體外敏感性評估S=敏感S-DD=劑量依賴敏感I=中介R=耐藥

菌株氟康唑伊曲康唑兩性霉素伏立康唑Posa卡泊芬凈白念珠菌SSSSSS熱帶念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS/I?都伯林念珠菌S/

S-DDSS/

IS/

S-DDS/

S-DDS光滑念珠菌S-DD/

RS-DD/

RS/

IS/

S-DDS/

S-DDS克柔念珠菌RS-DD/

RSSSS葡萄牙念珠菌SSS/

RSSS念珠菌高危因素相應臨床表現(xiàn)痰培養(yǎng)白念血培養(yǎng)白念可以確診念珠菌肺炎并念珠菌血癥

使用廣譜抗生素使用中心靜脈導管疑診血流感染表現(xiàn)不典型的臨床表現(xiàn)往往是念珠菌感染的典型表現(xiàn)2021美國感染性疾病學會：

侵襲性肺曲霉病的治療建議治療情況一線藥物二線藥物評論侵襲性肺曲霉病伏立康唑（靜點第一天6mg/kg12小時1次，隨后4mg/kg12小時1次；口服200mg12小時1次）脂質體兩性霉素B（3~5mg/kg/d靜點）安浮特克（5mg/kg/d靜點）卡泊芬凈（第一天70mg靜點，此后50mg/d靜