第二章環(huán)境毒理學(xué)第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運一、生物膜得結(jié)構(gòu)和功能二、化學(xué)物通過生物膜得方式

(一)

被動轉(zhuǎn)運1、簡單擴散simplediffusion生物膜兩側(cè)得化學(xué)物分子順濃度梯度擴散,稱為簡單擴散。大多數(shù)環(huán)境化學(xué)物可以此方式通過生物膜。影響因素有:(1)膜兩側(cè)化學(xué)物得濃度差(2)脂/水分配系數(shù):物質(zhì)在脂質(zhì)中得溶解度與其在水中得溶解度之比。脂/水分配系數(shù)越大越易透過生物膜。但過大也不易透過。只有脂溶性和水溶性均高得物質(zhì)容易經(jīng)過簡單擴散得方式進入生物膜。(3)化學(xué)物質(zhì)得解離度和體液得pH:解離度越大越難以簡單擴散得方式透過生物膜。體液得pH可以影響弱酸、弱堿得解離度。2、濾過就是化學(xué)物透過生物膜上得親水性孔道得過程?？椎烙汕度胫|(zhì)雙分子層得蛋白質(zhì)中得親水性氨基酸組成,凡直徑小于膜孔得化學(xué)物質(zhì)都可隨水流透過。(二)特殊轉(zhuǎn)運1、主動轉(zhuǎn)運activetransport化學(xué)物伴隨能量得消耗由低濃度向高濃度轉(zhuǎn)運透過生物膜得過程。主要特點:需有載體消耗能量載體具有選擇性載體有一定容量共用一個載體得化學(xué)物之間可發(fā)生競爭性抑制。每一循環(huán)消耗一個ATP,轉(zhuǎn)運出三個Na+,轉(zhuǎn)進兩個K+2、

易化擴散facilitateddiffusion不易溶于脂質(zhì)得化學(xué)物,利用載體由高濃度向低濃度移動得過程。特點:有載體參加;不消耗能量。

9大家應(yīng)該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流3、

吞噬和胞飲——膜動轉(zhuǎn)運cytosis吞噬作用phagocytosis:一些固態(tài)顆粒物與細胞膜上得某種蛋白質(zhì)發(fā)生作用,引起膜得外包或內(nèi)凹,將異物包圍進入細胞。吞入物通常就是較大得顆粒。吞噬作用只限于幾種特殊得細胞類型,如巨噬細胞和中性粒細胞。胞飲作用(pinocytosis)就是一種非選擇性得連續(xù)攝取細胞外基質(zhì)中液滴得內(nèi)吞過程。吞入得物質(zhì)通常就是液體或溶解物。三、吸收環(huán)境化學(xué)物經(jīng)各種途徑透過機體得生物膜而進入血液得過程稱為吸收。主要通過消化道、呼吸道和皮膚吸收1、消化道吸收就是吸收環(huán)境化學(xué)物得主要途徑。消化道得任何部位均有吸收作用,主要在小腸。經(jīng)胃腸道吸收得外源化合物主要通過下列轉(zhuǎn)運方式:(1)簡單擴散

就是外源化學(xué)物在胃腸道吸收得主要方式。(2)濾過

小腸粘膜細胞膜上有直徑0、4nm左右得親水性孔道,分子量100左右,直徑小于親水性孔道得小分子,可隨同水分子一起濾過而被吸收。(3)主動轉(zhuǎn)運機體需要得某些營養(yǎng)物質(zhì)如糖類、氨基酸、核酸、無機鹽可由腸道通過主動轉(zhuǎn)運逆濃度梯度被吸收,少數(shù)外源化學(xué)物,由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)或性質(zhì)與體內(nèi)所需得營養(yǎng)物質(zhì)非常相似,也能通過主動轉(zhuǎn)運進入機體。(4)胞吞作用

偶氮色素及某些微生物毒素可通過胞吞作用進入腸粘膜上皮細胞。

影響吸收得因素:(1)消化道中得酶類和菌叢,可改變某些化學(xué)物毒性(2)胃腸道內(nèi)容物得種類和數(shù)量、排空時間、蠕動狀態(tài)。(3)

環(huán)境化學(xué)物得溶解度和分散度。分散度大,易于吸收。2、呼吸道吸收:主要在肺。吸收最快得就是氣體、小顆粒氣溶膠和脂/水分配系數(shù)高得物質(zhì)。

吸收特點:吸收得外來化合物直接進入血液循環(huán)而分布全身,與胃腸道吸收不同。

主要方式:簡單擴散氣態(tài)物質(zhì)吸收得影響因素:(1)分壓差和血/氣分配系數(shù)——主要決定因素當(dāng)分壓差達到平衡時,血液中得濃度(mg/L)與肺泡中得濃度之比為血/氣分配系數(shù)。(2)分子量和溶解度:水溶性物質(zhì)分子量越大得化學(xué)物吸收得越慢。脂溶性物質(zhì)吸收速度與分子量大小關(guān)系不大,取決于脂/水分配系數(shù)。(3)肺通氣量和血流量:

顆粒物得吸收主要取決于大小:

>10μm,沉積在上呼吸道→痰5~10μm,沉積在氣管和支氣管1~5μm,可到達呼吸道深處,部分到達肺泡<1μm,在肺泡內(nèi)擴散而沉積

3、皮膚吸收

皮膚對化學(xué)物得通透性較弱,存在脂質(zhì)屏障。四氯化碳、有機磷農(nóng)藥等可經(jīng)皮膚吸收皮膚吸收得兩條途徑:(1)表皮(2)毛囊、汗腺、皮脂腺

影響因素:(1)分子量大小、脂/水分配系數(shù)及角質(zhì)層厚度(2)種屬不同:可能與角質(zhì)層厚度不同有關(guān)。(3)高溫:易于吸收(4)角質(zhì)層損失因子:角質(zhì)層被損壞,可使環(huán)境化學(xué)物通透性增加。四、分布與貯存(一)分布(distribution)環(huán)境化學(xué)物被吸收進入血液和體液后,隨血液和淋巴得流動分散到全身各組織得過程稱為分布。

同種化學(xué)物在體內(nèi)不同器官分布不同,不同化學(xué)物分布也不同,這與組織得血流量、親和力及其她因素有關(guān)。在分布得開始階段,血液供應(yīng)豐富得器官化學(xué)物濃度最高,隨時間延長,分布取決于化學(xué)物與組織器官得親和力。

影響分布得另一主要因素就是體內(nèi)屏障1、血腦屏障(blood－brainbarrier,BBB)

原因:腦部得毛細血管壁與一般得不同①

管壁由緊密聯(lián)合在一起得扁平內(nèi)皮細胞構(gòu)成,中間不留小孔,近似于生物膜②

管壁外側(cè)被星狀膠質(zhì)細胞緊密包圍,親脂性物質(zhì)易于通過③間液中蛋白質(zhì)濃度很低2、胎盤屏障胎盤就是由母體血液循環(huán)和胚胎胎盤之間得幾層細胞構(gòu)成。大部分外來化合物透過胎盤得機理就是簡單擴散,而胚胎發(fā)育所必需得營養(yǎng)物質(zhì),則通過主動轉(zhuǎn)運而進入胚胎。(二)化學(xué)物得貯存

進入血液得環(huán)境化學(xué)物大部分積聚在特定部位。

有得化學(xué)物對其積聚部位發(fā)生毒性作用——靶部位、靶器官(targetorgan);

有得化學(xué)物對其積聚部位不發(fā)生毒性作用——貯存庫(storagedepot)。

主要有幾種:1、血漿蛋白

外來化合物進入血液之后往往與血漿蛋白,尤其就是血漿白蛋白結(jié)合,使之不易透過膜進入靶器官,也影響化學(xué)物得

排泄、轉(zhuǎn)化及再分布。這種結(jié)合大多為可逆得非共價結(jié)合。2、肝和腎含有特殊結(jié)合蛋白,如金屬硫蛋白(metallothiontin,MT),可與Zn、Cd、Hg、Pb結(jié)合。3、脂肪

脂溶性外來化合物如有機氯農(nóng)藥、有機汞農(nóng)藥、PCB等易于貯存于脂肪組織中,并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性。只有在脂肪被動用、外來化合物重新成為游離狀態(tài)時,才出現(xiàn)生物學(xué)作用。4、骨骼Pb、Si、Ba可取代骨質(zhì)中得Ca而蓄積在骨質(zhì)中。有毒物質(zhì)在體內(nèi)貯存得生理意義:1、保護作用;2、可能成為慢性中毒得來源。五、化學(xué)物得排泄

排泄就是外來化合物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運得過程。主要途徑:腎——尿液,肝——膽汁;其她:汗液、乳汁、唾液、淚液及胃腸道分泌物、呼吸道。腎臟就是主要得排泄器官。1、腎小球被動濾過:大部分外來化合物或其代謝產(chǎn)物均可通過腎小球濾過進入腎小管2、腎小管重吸收3、腎小管排泄:即為腎小管主動分泌,此種主動轉(zhuǎn)運可分為兩種系統(tǒng),一為供有機陰離子化學(xué)物質(zhì)(有機酸)轉(zhuǎn)運;一為供有機陽離子化學(xué)物質(zhì)(有機堿)轉(zhuǎn)運。(一)經(jīng)腎隨尿排出(二)經(jīng)肝隨膽汁排泄外來化合物隨同膽汁進入小腸后,可能有二種去路:①隨糞便排出;②進行腸肝循環(huán)。再有一部分外來化合物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物,出現(xiàn)在膽汁中;腸內(nèi)存在得腸菌群以及葡萄糖苷酸酶,可將一部分結(jié)合物水解,則外來化合物可重新被吸收并進入腸肝循環(huán)。(腸肝循環(huán))

肝(對化學(xué)物進行生物轉(zhuǎn)化形成得一部分代謝產(chǎn)物)門靜脈系統(tǒng)

膽汁

小腸

糞便95％膽汁酸可被重吸收重吸收(三)其她排泄途徑1、肺:許多氣態(tài)外來化合物可經(jīng)呼吸道排出體外。其經(jīng)肺排泄得主要機理就是簡單擴散,排泄得速度主要決定于氣體在血液中得溶解度、呼吸速度和流經(jīng)肺部得血液速度。2、

乳汁:許多外來化合物可通過簡單擴散進入乳汁。有機氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類、咖啡堿和某些金屬都可隨同乳汁排出。3、

頭發(fā)、指甲:可富集汞、銅、砷等毒物4、

未被吸收得化學(xué)物經(jīng)糞便排出

第三節(jié)生物轉(zhuǎn)化外來化合物在體內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物得過程稱為生物轉(zhuǎn)化,或稱為代謝轉(zhuǎn)化。所形成得衍生物即代謝物。生物轉(zhuǎn)化具有兩面性生物轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在肝臟,其次就是腎、肺,胃腸道、血液、皮膚也有弱得代謝過程。一、生物轉(zhuǎn)化得反應(yīng)類型四種:氧化、還原、水解、結(jié)合。兩階段(兩相)。(一)氧化

氧化可分為由微粒體混合功能氧化酶催化和非微粒體混合功能氧化酶催化得兩種氧化反應(yīng)。1、微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO)又稱為混合功能氧化酶或微粒體單加氧酶。MFOs催化得氧化反應(yīng)就是使被氧化得化合物分子中增加一個氧原子,故也稱單加氧酶。在這一過程中還需要NADPH提供電子,使細胞色素P-450還原,并與底物形成復(fù)合物,才能完成這一反應(yīng)過程。RH＋NADPH＋H+＋O2→ROH＋H2O＋NADP+混合功能氧化酶就是細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上得一個酶系,組成較為復(fù)雜,主要有細胞色素P-450氧化酶,也稱為細胞色素P-450依賴性單加氧酶,還有還原型輔酶Ⅱ－細胞色素P-450還原酶。此外還含有微粒體FDA－單加氧酶,她不含有細胞色素P-450,而含有黃素腺嘌呤二核苷酸,代替細胞色素P-450參與單加氧酶反應(yīng)。許多外來化合物都可經(jīng)混合功能氧化酶催化,加氧形成各種羥化物。羥化物將進一步分解,形成各種產(chǎn)物,因此氧化反應(yīng)可能有各種類型、2、非微粒體混合功能氧化酶催化得氧化反應(yīng)

肝組織胞液、血漿和線粒體中,有一些專一性不太強得酶,可催化某些外來化合物得氧化與還原。例如醇脫氫酶、醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等。

肝細胞胞液中含有單胺氧化酶和雙胺氧化酶,可催化胺類氧化,形成醛類和氨。3、前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng)

在前列腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時被氧化,稱為共氧化反應(yīng)。(二)還原反應(yīng)一般情況下,機體細胞處于有氧狀態(tài),生物轉(zhuǎn)化以MFOS催化得氧化反應(yīng)為主。在某些特定得局部環(huán)境中也可以發(fā)生還原反應(yīng)?？杀贿€原得化合物主要就是含有硝基－NO2、偶氮基－N=N和羰基－C=O得外來化合物以及二硫化物、亞砜化合物等。催化反應(yīng)得就是還原酶或非酶反應(yīng),系NADPH、NADH等生物還原劑作用得結(jié)果。1、羰基還原反應(yīng):醛、酮還原成醇2、含氮基團還原反應(yīng):(1)硝基還原反應(yīng):各種硝基還原酶,NADPH或NADH就是供氫體。(2)偶氮還原反應(yīng):偶氮還原酶(3)N－氧化物還原3、含硫基團還原反應(yīng):二硫化物、亞砜化合物可在體內(nèi)被還原。4、含鹵素基團還原反應(yīng)

5、無機化合物還原:五價砷化合物中得砷也可被還原成三價砷。(三)水解反應(yīng)

有許多毒物,如酯類、酰胺類和含有酯式鍵得磷酸鹽取代物極易水解,水解后毒性大為降低。水解反應(yīng)不需要消耗代謝能量。在血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶,微粒體中也存在。酯酶、酰胺酶就是廣泛存在得水解酶,酯酶和酰胺酶可分別水解酯類和胺類。2、酰胺類水解反應(yīng):酰胺就是－COOH中-OH被－NH2置換形成得,RCONHR→RCOOH+R’－NH23、水解脫鹵反應(yīng)1、酯類水解反應(yīng):

RCOOR’→RCOOH+R’OH就是許多有機磷殺蟲劑在體內(nèi)得主要代謝方式。Epoxidehydrolase+H2OOHOHO環(huán)氧水解酶(epoxidehydrolases)能夠水合芳香和脂肪族得環(huán)氧化合物,在不需要輔助因子得情況下,形成反式二醇類化合物。

4、環(huán)氧化物得水化反應(yīng)(四)結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)就是進入機體得外來化合物在代謝過程中與某些其她內(nèi)源性化合物或基團發(fā)生得生物合成反應(yīng)。含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基得代謝物最易發(fā)生。在結(jié)合反應(yīng)中需要有輔酶與轉(zhuǎn)移酶并消耗代謝能量。外來化合物在代謝過程中可以直接發(fā)生結(jié)合反應(yīng),也可先經(jīng)過第一階段反應(yīng)(第一相反應(yīng))后再進行結(jié)合反應(yīng)(第二相反應(yīng))、一般情況下,通過結(jié)合反應(yīng),一方面可使外來化合物分子上某些功能基團失去活性以及喪失毒性;另一方面,大多數(shù)外來化合物通過結(jié)合反應(yīng),可使其極性增強,脂溶性降低,加速由體內(nèi)得排泄過程。但也有化學(xué)物經(jīng)過結(jié)合反應(yīng)形成致癌物,有些化學(xué)物經(jīng)反應(yīng)后脂溶性增加,不易排出,尤其就是酸、醇類化合物。1、

葡萄糖醛酸結(jié)合就是最常見最重要得結(jié)合反應(yīng)。葡萄糖醛酸得來源就是在糖類代謝過程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG),UDPG再被氧化生