Epigénétique

I.Ensembledesmarquesépigénétiquesdelachromatineconstituentl’épigénome(I)Modificationschimiquesdel’ADNsansmodificationdelaséquencedesnucléotides(II)Modificationschimiquesdeshistones(III)Interférencedel’ARNnoncodantII.Fonctiondecontr?ledesgènes?L’épigénétiquecorrespondàl’ensembledeschangementsd’activitédesgènesquisonttransmisaufildesdivisionscellulairesetaufildesgénérationssansfaireappelàdesmutationsdel’ADN?(RobinHolliday,1995)Définition

Cette?mémoire?del’activitédesgènessefondesurdesétatschromatiniensou?marquesépigénétiques?quijalonnentlegénomeendessitesprécisetparticipentaucontr?ledel’activitédesgèneslocaliséssurcessites.I.Ensembledesmarquesépigénétiquesdelachromatineconstituentl’épigénome(I)Modificationschimiquesdel’ADNsansmodificationdelaséquencedesnucléotides(II)Modificationschimiquesdeshistones(III)Interférencedel’ARNnoncodant(I)Modificationschimiquesdel’ADNsansmodificationdelaséquencedesnucléotidesLaméthylationdel'ADN

Chezlesmammifères,laméthylationdel’ADNestlimitéeauxcytosinesappartenantàundimèreCpG.CH3CH3...CTACTACGAATCACATCGTACGAC...I.Ensembledesmarquesépigénétiquesdelachromatineconstituentl’épigénome

L’étatdeméthylationd’unpromoteurmodulel’activitétranscriptionnelledugèneassociéen3’DimersCpGhyperméthylés?Absenced’expression-DimersCpGhypométhylés?ExpressionRécemmentd’autresmodificationsépigénétiquesdescytosinesontétédécrites(II)Modificationschimiquesdeshistones

Lesextrémitésdeshistonessubissentdesmodificationposttraductionnelles

Ilexisteaumoins60aamodifiésparacétylation;méthylation;phosphorylation;ubiquitination;sumoylation;ADP-ribosylation；déiminationetisomérizationdeproline.AcideAminéModificationposttraductionnelleLysineMéthylation,Acétylation,Ubiquitination,Sumoylation,ADP-RibosylationArginineMéthylationSerinePhosphorylationThréoninePhosphorylation

Laméthylation，l’acétylationetlaphosphorylationontétéparticulièrementétudiées.Coded’histoneLegroupementetl’interactiondesmodificationsdeshistonesformentlemodèledesexpressionsdesgènes.RemodelagedechromatineLamodificationdeshistoneschangelastructuredechromatine.

Selonlegroupementajouté/enlevéetlerésiduaffecté,lesmodificationschimiquesdeshistonespeuventavoirdeseffetsopposéssurlatranscription:L’acétylationdeslysinesestengénéralassociéeàunechromatineactiveLaméthylationadesconséquencesvariablesParexemple,auniveaudespromoteurs:MarqueH3K4me3(triméthylationdelalysine4del’histoneH3)→Gèneactif,TranscriptionMarqueH3K27me3(triméthylationdelalysine27del’histoneH3)→Gèneinactif,absencedetranscriptionEpigeneticmodificationsastherapeutictargets.NatureBiotechnology2010;28;1069-1078(III)Interférencedel’ARNnoncodant

L’ARNnoncodant(ARNnc)quiesttranscritdel’ADN,maisn’estpastraduitsauprotéine,contr?lelaproductionetlafonctiondesARNm,ARNtetARNr.ARNncNomLongeurFonctionmiRNA MicroRNA21~23nts'êtreliéauxcomplexesRISC,ilréglementelatraductiondesgènesendogènes.siRNA Shortinterfering20~25nts'êtreliéauxcomplexesRISC,ilorsilencingRNA dégradedesgènesexogènes.piRNA Piwi-interactingRNA27~30ntréglementelarégulationdechromatineetl’absenced’expressiondetransposon.LncRNALongnocodingRNA>200ntréglementel’inactivationduchromosomeXetl’expressiondesgènesd’empreinte.RNA-inducedsilencingcomplex,RISCII.Fonctiondecontr?ledesgènesL’étatépigénétiquevarieselonlesconditionsphysiologiques(ex:empreintegénomique,inactivationduchromosomeX)etlesconditionsenvironnementales.(I)

Empreintegénomique

Lesallèlesdesdeuxparentsontétémodifiésdifféremment,doncunestinactifetl’autreestactif.Cesgènesquicontr?lentparl’empreintegénomiquesontlesgènesempreintés.Lescentresempreintés（imprintingcenters,ICs）sontresponsablesdelaproductiondel’empreintegénomique.

syndromedePrader-Willisyndromed’AngelmanMicrodélétionde15q11-12(originepaternelle)Microdélétionde15q11-12(originematernelle)Ex：PWS&ASPWSASICsMaternelPaternel(II)InactivationduchromosomeXHYPOTHESEDELYON(LYONISATION,X-INACTIVATION)MarryLYON(1961):i.Danslescellulessomatiquesdesmammifèresfemelles,undesdeuxchromosomesXestinactivéii.L'inactivationsepasset?tdanslavieembryonnaireiii.L'inactivationestAuHASARDmaisFIXEECentredel’X-inactivation(XCI)Troisprocessusmajeurs:initiation,extension,maintenanceXist:régulateurprincipaldel’inintiationetl’extensiondeXCI;Tsix:inhibiteurdel’expressiondeXistetXCI;Xite:enhancerdeTsix;Rnf12:activateurdeXist;Xce:décisionaléatoiredel’inactivationduchromosomeXXq13.3III.Marquesépigénétiquesetmaladies

Lesépimutationscorrespondentàdesvariationsdel’étatépigénétiquenormal,quisontassociéesàdiversesmaladieshumainesdontlesyndromedel’Xfragile,lecancer,etc.(I)Syndromedel’Xfragile

-Macroorchidisme-MacrognathieMacrotieRetardmentalLocationset