固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)的研究進(jìn)展最初增加藥物溶解度，提高溶出度及藥物生物利用度。目前使用聯(lián)合載體緩釋控釋固體分散體的定義固體分散體,(亦稱固體分散物)是利用一定方法(如熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法)使藥物在載體中(或基質(zhì)中)成為高度分散狀態(tài)的一種固體分散物。固體分散體的特點(diǎn)提高藥物的生物利用度延緩或控制藥物釋放控制藥物於小腸釋放延緩藥物的水解和氧化掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば允挂后w藥物固化等。久貯往往產(chǎn)生老化現(xiàn)象。固體分散體的分類按藥劑學(xué)釋藥性能速釋型固體分散體緩、控釋型固體分散體定位釋藥型固體分散體。按分散狀態(tài)低共熔混合物固體溶液玻璃溶液或玻璃混懸液共沉澱物

水溶性載體PEG4000和PEG6000是最常用的水溶性載體熔點(diǎn)低（55-60℃）、毒性小。在胃腸道內(nèi)易於吸收，不干擾藥物的含量分析，能夠顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。藥物為油類時(shí)，宜用Mr更高PEG的類作載體。單用PEG6000作載體則固體分散體變軟，特別當(dāng)溫度較高時(shí)，能使載體發(fā)粘。水溶性載體PVP

PVP對(duì)熱的化學(xué)穩(wěn)定性好。能溶於多種有機(jī)溶劑。同時(shí)蒸發(fā)凝固時(shí)，藥物不易結(jié)晶析出。宜用於溶劑法制備固體分散體，不宜用熔融法。藥物和PVP形成共沉澱物時(shí)，PVP和藥物之間的相互作用是抑制藥物結(jié)晶的主要因素。PVP的Mr愈小愈易形成氫鍵，形成的共沉澱物溶出速率愈高。水溶性載體poloxamer188（pluronceF68）

本品為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚）Mr為8350。採用熔融法或溶劑法制備固體分散體，增加藥物溶出的效果明顯大於PEG載體。是較理想的速效固體分散體的載體。

水溶性載體尿素本品極易溶解於水，穩(wěn)定性高主要應(yīng)用於利尿藥類或增加排尿量的難溶性藥物作固體分散體的載體。有機(jī)類酸枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸等作載體，多形成低共熔物。水溶性載體糖類及其與PEG的聯(lián)合載體常見用作載體的糖類有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEG類高分子物作聯(lián)合載體。因其Mr小，溶解迅速，可克服PEG溶解時(shí)形成富含藥物的表面層妨礙對(duì)基質(zhì)進(jìn)一步溶蝕的缺點(diǎn)。目前複合載體的應(yīng)用正在深入研究，推廣應(yīng)用。水不溶性載體乙基纖維素ethylcellulose,EC）常採用溶劑蒸發(fā)法制備。多採用乙醇為溶劑。EC為載體的固體分散中釋藥速率受擴(kuò)散控制EC粘度和用量均影響釋藥速度加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率。加入表面活性劑如月桂醇流酸鈉等，可增加載體濕潤性，調(diào)節(jié)釋藥速率水不溶性載體含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類可用溶劑蒸發(fā)共沉澱法制備。由於它們含季銨基團(tuán)的百分率不同而有不同的穿透性能。配合使用可獲得理想的釋藥速度。加入一些水溶性物質(zhì)如PVP、PEG等可增加其穿透性，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。水不溶性載體脂質(zhì)類

採用熔融法制備。藥物溶出速率隨脂質(zhì)含量增加而降低加入氧膽酸鈉、膽酸鈉、單硬脂酸甘油酯等表面活性劑及乳糖、PVP等水溶性物質(zhì)改善載體濕潤性，增加載體中藥物釋放孔道，提高藥物釋放速率。腸溶性載體

聚丙烯酸樹脂類

EudraigtL：相當(dāng)於國內(nèi)II號(hào)聚丙烯酸樹脂，在pH6以上的微鹼性介質(zhì)中溶解。EudragitS：相當(dāng)於國內(nèi)III號(hào)聚丙烯酸樹脂，在pH7以上鹼性介質(zhì)中溶解。一般用乙醇等有機(jī)溶劑將藥物和載體溶解後，蒸去溶劑而得固體分散體。聯(lián)合應(yīng)用達(dá)到較理想的緩釋速率載體的選用選用原則：根據(jù)相似相溶的機(jī)制選擇藥物的載體載體對(duì)形成固體分散體的影響：混合載體形成多元體系固體分散體載體的用量對(duì)溶出的影響固體分散體的制法熔融法：PEG類、尿素、糖類、有機(jī)酸或某些藥物溶劑法適宜於對(duì)熱不穩(wěn)定且易揮發(fā)的藥物溶劑－熔融法研磨法噴霧乾燥法藥物分散狀態(tài)與速效關(guān)係Nernst-Noyes-Whitney方程：藥物的分散狀態(tài)分子狀態(tài)分散插入載體分子中，形成插入型固態(tài)溶液，即以分子狀態(tài)分散。

亞穩(wěn)定態(tài)和無定形分散亞穩(wěn)定態(tài)是多種晶型中的一種不穩(wěn)定狀態(tài)，藥物處於該狀態(tài)時(shí)其溶解度、溶出速度均較多晶型的其他狀態(tài)大。藥物的分散狀態(tài)膠體晶態(tài)當(dāng)藥物用量在PEG類載體中超過溶解度的20－40％時(shí)，超過部分由於熔融部分驟冷，分散的藥物難於形成結(jié)晶而以膠體晶態(tài)分散。過飽和狀態(tài)分散處於過飽和狀態(tài)的藥物極易析出成為藥物微粒，該類分散狀態(tài)較原料藥的溶出速度快但不及前幾種分散狀態(tài)。載體對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用載體可使藥物具有可濕性，藥物微粒被載體潤濕後其溶出速度加快載體保證了藥物的高度分散性載體對(duì)藥物結(jié)晶的抑制作用。

固體分散體的緩釋作用緩控釋固體分散體的特點(diǎn)緩控釋固體分散體的釋藥機(jī)理及影響因素分類應(yīng)用緩控釋固體分散體的特點(diǎn)與常規(guī)劑型比較血藥濃度維持時(shí)間長且平穩(wěn)，克服峰穀現(xiàn)象減少藥物對(duì)胃腸道的副作用提高生物利用度，減少毒性、抗藥性可以製成多種類型的劑型緩控釋固體分散體的釋

藥機(jī)理及影響因素?cái)U(kuò)散作用影響因素主要是高分子材料的分子量定位釋放載體的用量及種類對(duì)溶出影響較大。氫鍵作用

載體的用量及種類對(duì)溶出影響較大。分類應(yīng)用難溶性藥物的緩控釋固體分散體水溶性藥物的緩控釋固體分散體pH值依賴性固體分散體聚乙二醇（PEG）固體分散體乙基纖維素（EC）固體分散體聚丙烯酸樹脂（Eudragit）固體分散體脂質(zhì)固體分散體其他SD技術(shù)製備的緩控釋製劑混懸劑緩控釋顆粒壓制片劑製成多層骨架片劑胃內(nèi)漂浮劑膠囊劑長效滴丸劑植入劑和栓劑混懸劑順鉑、EC、硬脂酸(1∶10∶5)溶於乙醇,以溶劑法制備SD。體外釋藥符合零級(jí)過程,可維持7h釋藥,且釋藥完全?；鞈覄┛诜?順鉑絕對(duì)生物利用度為31%,平均滯留時(shí)間為6.13±0.43h-1靜脈注射平均滯留時(shí)間為3.89±0.05h。病理學(xué):順鉑緩釋混懸劑對(duì)大鼠胃腸道無任何副作用。製成多層骨架片劑熔融法制備了硝苯地平-PEG6000(1:6,w/w)SD外層HPMC(MethocelK15m)與藥物之比是1∶2內(nèi)層HPMC(MethocelK100)與藥物之比也是1∶2內(nèi)外層重量之比為7∶3,混合壓制成平面素片。動(dòng)物(beagledogs)試驗(yàn)表明:該片與對(duì)照片(AdalatGITS30)比較生物利用度提高了2.76倍維持治療血藥濃度可達(dá)24h。

緩控釋顆粒壓制片劑以EudragitRL作載體,製備米索前列醇緩釋顆粒型SD,片劑處方米索前列醇-EudragitRL(1∶50)SD顆粒20.4mg,微晶纖維素167.6mg澱粉甘醇酸鈉10mg氫化蓖麻油2mg胃內(nèi)漂浮劑其中SD由PVP載體材料用溶劑蒸發(fā)法制備。胃內(nèi)漂浮劑由呋塞米SD、海藻酸鈣、吐溫-20、PVA按不同比例製成4～7mm微小顆粒裝入膠囊,可達(dá)到胃內(nèi)漂浮和緩釋的目的,大大提高了呋塞米的生物利用度。

膠囊劑以EC和殼多糖(chitosan)為混合載體,用冷凍乾燥法制得雙氯芬酸鈉SD。以SD、乳糖和澱粉甘醇酸鈉製備了緩釋膠囊劑。體外釋放度試驗(yàn)表明,該膠囊劑釋藥過程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。長效滴丸劑用滴丸工藝地研製出氯黴素眼丸(眼泰）其組成為氯黴素、無味氯黴素(1∶3)。實(shí)驗(yàn)表明,本品可在眼內(nèi)恒速釋藥,維持療效

10d以上其治療沙眼與預(yù)防紅眼病的效果均優(yōu)於對(duì)照品利福平眼藥水。植入劑用納曲酮與單硬脂酸甘油酯混勻製成圓筒狀小丸(1×3.0mm)或顆粒(125～250μm),SD小丸或顆?；鞈异都谆w維素水溶液中製成注射植入劑,植入劑注入小鼠體內(nèi)後鎮(zhèn)痛作用可維持一個(gè)月以上。栓劑將PEG2000作為載體和HPMCP(作為阻滯劑)製成吲哚美辛緩釋栓劑。此緩釋栓劑在家兔體內(nèi)具有良好的生物利用度。固體分散體的品質(zhì)

檢查與評(píng)定熱分析法差示熱分析法差示掃描量熱法X-射線衍射法紅外光譜測定法溶出速率測定法固體分散體的穩(wěn)定性針對(duì)環(huán)境情況進(jìn)行改善。加入穩(wěn)定劑除去鹼金屬離子以延緩化學(xué)反應(yīng)。採用聯(lián)合載體，調(diào)節(jié)載體的物化性質(zhì)。根據(jù)藥物性質(zhì)選擇載體。固體分散物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

（以青蒿素為例）理化分析參數(shù)性質(zhì)實(shí)驗(yàn)思路確定分散物類型選擇載體和製備方法處方篩選品質(zhì)評(píng)定青蒿素緩釋固體

分散物的製備Ⅲ號(hào)丙烯酸樹脂作為載體載體、藥物1:15(W/V)分別溶於無水乙醇，將藥物溶液與載體溶液混合均勻蒸去溶劑